本发明涉及一种2-氨基-5-卤代吡啶的简便制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术：
2-氨基-5-卤代吡啶包括2-氨基-5-氯吡啶、2-氨基-5-氟吡啶和2-氨基-5-溴吡啶；2-氨基-5-氯吡啶可用于制备贝曲沙班、依托西布、佐匹克隆等药物，另外，由2-氨基-5-氟吡啶、2-氨基-5-溴吡啶可制备其它药物，由此可见，2-氨基-5-卤代吡啶是一类重要的吡啶衍生物。
目前报道的2-氨基-5-卤代吡啶的制备方法多以价格较高的2-氨基吡啶为起始原料：
如，中国专利文献cn106432069a以2-氨基吡啶为原料，经过盐酸、次氯酸钠氯代制备2-氨基-5-氯吡啶，单步收率77％。尽管该方法利用盐酸和次氯酸钠产生的低浓度氯气进行氯代反应，5-位选择性有所提高，但是仍生成较多2-氨基-3,5-二氯吡啶，选择性欠佳，副产物较多。
又如，文献报道将2-氨基吡啶经硝酸-硫酸硝化反应得到2-氨基-5-硝基吡啶，然后乙酰化反应得到2-乙酰氨基-5-硝基吡啶，铁粉还原得到2-乙酰氨基-5-氨基吡啶，经亚硝酸异戊酯重氮化制备2-乙酰氨基吡啶-5-四氟化硼重氮盐，热解后得到2-氨基-5-氟吡啶，总收率仅14.9％；参见“高等化学学报2008，22卷4期，624-629”，描述为如下合成路线1：
以上合成路线1方法中，硝酸-硫酸硝化产生大量酸性废水，不利于环保，同时反应选择性差，需要进行2-氨基-5-硝基吡啶和2-氨基-3-硝基吡啶的分离，2-氨基-5-硝基吡啶的收率仅41％；重氮盐稳定性差，温度控制要求高，操作不当容易冲料甚至爆炸，操作安全性差，总收率低，不利于工业化生产应用。
技术实现要素：
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种安全环保的2-氨基-5-卤代吡啶的简便制备方法，可用于制备2-氨基-5-氯吡啶、2-氨基-5-氟吡啶或2-氨基-5-溴吡啶，本发明方法制备条件温和，安全环保，成本低，选择性高，副产物少，产物收率高，适于工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种2-氨基-5-卤代吡啶的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂中，在酸性催化剂的催化下，4-氰基-1-丁炔和卤素单质x2经加成反应得到4,4,5,5-四卤代正戊腈；
(2)4,4,5,5-四卤代正戊腈和氨经吡啶环化得到2-氨基-5-卤代吡啶。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳或乙腈氯苯中的一种或两种以上的组合；步骤(1)中所述溶剂和4-氰基-1-丁炔的质量比为(1.0-10.0)：1；优选的，步骤(1)中所述溶剂和4-氰基-1-丁炔的质量比为(5.0-9.0)：1。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述酸性催化剂为氢溴酸、盐酸、氢碘酸、三氯化铁、二氯化铁、氯化锌、氯化铜或氯化亚铜中的一种；步骤(1)中所述酸性催化剂与4-氰基-1-丁炔的摩尔比为0.005-0.03:1。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述卤素单质x2为cl2、br2或f2中的一种；步骤(1)中所述卤素单质x2和4-氰基-1-丁炔的摩尔比为(1.0-4.0):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述加成反应温度为0～80℃；优选的，步骤(1)中所述加成反应温度为30-65℃。加成反应时间为1～8小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述氨是使用质量分数为10～30％的氨水，氨甲醇溶液，氨乙醇溶液或氨乙腈溶液中的一种；优选的，步骤(2)中所述氨是使用质量分数为10-30％的氨水；步骤(2)中所述氨和4-氰基-1-丁炔的摩尔比为(4.0-8.0):1；优选的，步骤(2)中所述氨和4-氰基-1-丁炔的摩尔比为(5.0-7.0):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述吡啶环化反应温度为20～100℃；优选的，步骤(2)中所述吡啶环化反应温度为50-80℃。吡啶环化反应时间为2～10小时。
根据本发明优选的，步骤(1)和步骤(2)可“一锅法”进行，中间产物无需进行分离提纯。
根据本发明优选的，所述2-氨基-5-卤代吡啶为2-氨基-5-氯吡啶、2-氨基-5-氟吡啶或2-氨基-5-溴吡啶中的一种。
以上操作过程可“一锅法”进行，4-氰基-1-丁炔和卤素单质(氯气、溴素或氟气)于溶剂和酸性催化剂下，经加成反应得到4,4,5,5-四卤代正戊腈，利用氮气吹赶残余酸性气体后，反应液中的4,4,5,5-四卤代正戊腈直接和氨经吡啶环化反应得到2-氨基-5-卤代吡啶；通过使用不同的卤素单质(氯气、溴素或氟气)，可以制备2-氨基-5-氯吡啶、2-氨基-5-氟吡啶或2-氨基-5-溴吡啶。
本发明的方法描述为以下合成路线2：
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明方法不需要进行硝化反应和重氮化反应，条件温和，废水产生量少，绿色安全环保；本发明制备方法简单，卤素加成反应和吡啶环化反应可经“一锅法”进行，路线原子经济性高，操作简便，工艺流程短；所需原料价廉易得，成本较低，是一种制备2-氨基-5-卤代吡啶的通用方法，有利于2-氨基-5-卤代吡啶的绿色工业化生产。
2、本发明制备方法选择性高，副产物少(气相检测无明显副产物，选择性大于98％)，最终产物纯度和收率高，收率高达90.3％。本发明首先于催化剂存在下，进行卤素单质和碳碳三键的加成，选择性高达100％，加成产物不经分离，较为活泼的末端二卤基团和氨反应得到亚胺，进一步进行环化反应和卤化氢脱除，得到目标产品，上述每步反应的选择性都较高，使得本发明的方法选择性好。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：2-氨基-5-氯吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和20wt％氢氧化钠水溶液尾气吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入90克1,2-二氯乙烷，15.8克(0.2摩尔)4-氰基-1-丁炔，0.2克三氯化铁(0.0012摩尔)，搅拌下，于40-45℃间歇通入氯气，2小时共通入氯气30克，通气完毕，40-45℃搅拌反应2小时，然后氮气鼓泡2小时置换残余氯气和氯化氢。加入100克17wt％的氨水，60-65℃搅拌反应5小时，冷却至20℃，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取三次，每次20克，合并有机相，并用20克饱和食盐水洗涤，然后用5克无水硫酸钠干燥，旋蒸回收1,2-二氯乙烷得到22.9克黄色粉末结晶2-氨基-5-氯吡啶，收率89.1％，气相纯度99.2％。
产物的核磁数据如下：
1hnmr(cdcl3,δ,ppm):8.3(s,1h),7.6(d,1h),6.8(d,1h),3.5(b,2h,nh2)
实施例2：2-氨基-5-溴吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和20wt％氢氧化钠水溶液尾气吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入90克二氯甲烷，15.8克(0.2摩尔)4-氰基-1-丁炔，0.3克40wt％氢溴酸水溶液(0.0015摩尔)，搅拌下，于30-35℃间滴加65.0克溴素和50克二氯甲烷混合物，约1小时滴加完毕，40-45℃搅拌反应4小时，然后氮气鼓泡2小时置换残余溴素和溴化氢。加入140克17wt％的氨水，50-55℃搅拌反应4小时，冷却至20℃，分层，水层用二氯甲烷萃取三次，每次20克，合并有机相，并用20克饱和食盐水洗涤，然后用5克无水硫酸钠干燥，旋蒸回收二氯甲烷得到31.1克浅棕色粉末结晶2-氨基-5-溴吡啶，收率89.9％，气相纯度99.2％。
产物的核磁数据如下：
1hnmr(cdcl3,δ,ppm):8.2(s,1h),7.7(d,1h),6.9(d,1h),3.2(b,2h,nh2)
实施例3：2-氨基-5-氟吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和20wt％氢氧化钠水溶液尾气吸收装置的500毫升衬四氟塑料的三口烧瓶中，加入120克1,2-二氯乙烷，15.8克(0.2摩尔)4-氰基-1-丁炔，0.5克氯化亚铜(0.005摩尔)，搅拌下，于30-35℃间歇通入氮气稀释的氟气(氟气的质量浓度为2-5wt％)，5小时内折合氟气共通入8克氟气，此后35-40℃搅拌反应3小时，同时取样检测加成反应完成，然后氮气鼓泡2小时置换残余氟气和氟化氢。加入120克17wt％的氨水，60-65℃搅拌反应5小时，冷却至20℃，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取三次，每次20克，合并有机相，并用20克饱和食盐水洗涤，然后用5克无水硫酸钠干燥，旋蒸回收1,2-二氯乙烷得到16.9克黄色粉末结晶2-氨基-5-氟吡啶，收率75.5％，气相纯度99.4％。
产物的核磁数据如下：
1hnmr(cdcl3,δ,ppm):7.7(s,1h),7.1(d,1h),6.5(d,1h),3.6(b,2h,nh2)
实施例4：2-氨基-5-氯吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和20wt％氢氧化钠水溶液尾气吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入100克氯仿，15.8克(0.2摩尔)4-氰基-1-丁炔，0.5克三氯化铁(0.003摩尔)，搅拌下，于40-45℃间歇通入氯气，2小时共通入氯气30克，40-45℃搅拌反应1小时，然后氮气鼓泡2小时置换残余氯气和氯化氢。加入120克17wt％的氨水，60-65℃搅拌反应5小时，冷却至20℃，分层，水层用氯仿萃取三次，每次20克，合并有机相，并用20克饱和食盐水洗涤，然后用5克无水硫酸钠干燥，旋蒸回收氯仿得到23.2克黄色粉末结晶2-氨基-5-氯吡啶，收率90.3％，气相纯度99.3％。
对比例1：2-氨基-5-氯吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和20wt％氢氧化钠水溶液尾气吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入90克1,2-二氯乙烷，15.8克(0.2摩尔)4-氰基-1-丁炔，搅拌下，于40-45℃间歇通入氯气，2小时共通入氯气30克，通气完毕，40-45℃搅拌反应3小时，然后氮气鼓泡2小时置换残余氯气和氯化氢。加入100克17wt％的氨水，60-65℃搅拌反应5小时，冷却至20℃，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取三次，每次20克，合并有机相，并用20克饱和食盐水洗涤，然后用5克无水硫酸钠干燥，旋蒸回收1,2-二氯乙烷得到17.3克粘稠液体，气相定量分析含5.34克2-氨基-5-氯吡啶，收率21.8％，继续高真空减压蒸馏得到11.7克4-氰基-1-丁炔。
由本对比例对比可知，酸性催化剂对4-氰基-1-丁炔和卤素单质x2的加成反应具有重要的作用，能使反应充分进行并提高收率。