本发明涉及一种格列美脲中间体化合物ⅰ的制备方法，属于原料药制备技术领域。
背景技术：
格列美脲为第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药，是由德国hoechst公司于上世纪80年代研制开发，1995年9月首次在瑞典以商品名amaryl上市。由于格列美脲对心血管katp通道的作用较弱，故心血管的不良反应少。格列美脲具有高效、长效、用药量少(2~4mg/d)、副作用小等优点。
目前所有合成格列美脲的路线都需要用到中间体4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰胺（即化合物ⅰ）。
目前有关这个中间体的合成文献报道主要有以下两条路线：
路线一
采用该路线的文献报道比较多。us4379785a最早报道这个中间体的合成方法，以后绝大多数合成报道都在此路线的基础上进行优化改进。如文献《中国化学杂志》,10(2),134-137;2000；p2013014548；cn103420891；cn103288703；wo2006103690；tetrahedronletters,44(26),4853-4855;2003等都是同一路线。这条路线最大缺点在化合物ⅲ进行氯磺化时，其选择性不高，往往有比较多的邻位和间位氯磺化产物，通过控制温度控制其选择性并不特别明显，并参与氨解形成两个明显的杂质结构如下式（结构式ⅴ和结构式ⅵ）。
这两个杂质化合物ⅴ和ⅵ两者各占6%左右，与化合物ⅰ是同分异构体，存在的官能团一样，且会参与下一步反应并带入终产品格列美脲中。因此化合物ⅰ必需提纯，但其在常用有机溶剂中的溶解度不好，且三者性质相近，因此需要经过两次及以上重结晶才能将这两个杂质控制在0.1%的限度范围内，导致得到合格产品的收率较低。
路线二
采用这条路线的有以下3篇文献，其差别在于报道的所用的活化基团y不一样，分别为咪唑基、苯氧基、4-硝基苯氧基。
（1）wo2003057131采用化合物ⅱ与氯甲酸对硝基苯酯反应生成化合物ⅶ。由于氯甲酸对硝基苯酯的价格比较高，且不稳定，存储与运输都是不方便。对生产不利，也不利于成本控制。
（2）jlabelcompdradiopharm.2007;50:273–276采用化合物ⅱ与n,n’-羰基二咪唑（cdi)反应生成化合物ⅶ。再与4-（2-氨乙基）苯磺酰胺反应得到ⅰ。由于n,n’-羰基二咪唑性质很活泼，且易吸潮，遇水后马上分解出二氧化碳和咪唑而失效，导致投料比不准，因此其存储与使用过程都要严格防潮，且反应溶剂要求除水以及反应过程严禁水分的引入，增加了生产控制难度。
（3）synlett,28(18),2495-2498;2017采用化合物ⅱ与碳酸二苯酯反应生成化合物ⅶ。由于碳酸二苯酯成本低，且非常稳定，存储与运输非常方便，不吸潮，遇水相对稳定。因此作为工业上应用的活化基团有非常大的优势。化合物ⅶ与4-（2-氨乙基）苯磺酰胺反应得到化合物ⅰ。文献除了溶剂之外并未加其它辅助试剂。
然而，我们采用路线二文献（3）时发现，杂质化合物ⅴ和ⅵ已得到很好的控制，但却会产生一个含量约0.6-1.0%的杂质（化合物ⅷ）随化合物ⅰ析晶出来，采用精制方法未能去除。用这种杂质含量高的化合物ⅰ往后一步投反应，与反式-4-甲基异氰酸酯反应后得到格列美脲产品仍无法去除这个杂质，该杂质经分离提纯，结构确证为：
技术实现要素：
发明目的：针对现有技术所制备的化合物ⅰ杂质含量高、难以去除的问题，提供一种低杂质含量的化合物ⅰ制备方法。
由于4-（2-氨乙基）苯磺酰胺的提纯相对容易，因此很容易获得高纯度的商业化原料，按路线二文献（3）的方法，从而解决了杂质ⅴ和ⅵ超标超限的问题。但按路线二文献（3）的方法，会生成含量比较高的杂质化合物ⅷ，在中间体ⅰ中无法去除，并带入终产品格列美脲中也无法去除，严重影响了格列美脲原料药的质量。申请人意外的发现，在第二步反应中加入一定量的弱酸，能抑制杂质viii的产生，能够获得杂质viii含量在小于0.1%的限度范围内的格列美脲原料药。
本发明的技术方案是：
本发明采用采用碳酸二苯酯为活化剂进行反应，路线如下：
scheme3
具体的是：
一种化合物i的制备方法，包括以下步骤：
第一步将化合物ⅱ与碳酸二苯酯在碱的催化下反应（参照synlett,28(18),2495-2498;2017）制备得到化合物ⅸ；
第二步将化合物ⅸ与4-（2-氨乙基)苯磺酰胺按1：1投料，加入弱酸，加入异丙醇，加热回流反应。
申请人发现，本步骤中，加入一定量的弱酸，能够很好的抑制杂质的生成，得到高质量的化合物i；而加入强酸，4-（2-氨乙基）苯磺酰胺与强酸成盐，不会与化合物ⅸ发生反应，未能得到化合物ⅰ。
所述弱酸为有机弱酸，优选甲酸、乙酸或丙酸。更优选乙酸。
本步骤中，弱酸与底物化合物ix的摩尔比大于0.4-1:1，优选1:1。
试验证明，所得化合物i产品中，杂质ⅷ的含量随着酸的用量增加而逐渐减少；当弱酸与底物（化合物ⅸ）的摩尔比小于0.4:1时，所得化合物ⅰ产品中的杂质ⅷ含量大于0.1%。当弱酸与底物（化合物ⅸ）的摩尔比为1:1时，所得化合物ⅰ产品中的杂质ⅷ含量能够控制在小于0.1%的范围内。当弱酸与底物（化合物ⅸ）的摩尔比大于1:1时，所得化合物ⅰ产品中的杂质ⅷ含量与1:1没有明显差别。从优选结果来看，弱酸与底物（化合物ⅸ）的摩尔比为1:1时，比较合适。
有益效果：
本发明技术方案，通过选择合理的工艺路线和工艺条件选择，很好的控制了反应向需要的方向发展，所得产品杂质ⅴ、ⅵ和ⅷ的含量完全控制在0.1%的范围内。
以下为实施例：
对照实施例1（路线一）
将氯磺酸120g加入三口瓶中，将化合物ⅲ分批加入，加完后80℃保温反应0.5小时，tlc监测反应完全，降温至25℃，将反应液滴入冰水中，过滤得固体，将固体加入到200ml氨水和100ml水的溶液中，升温到80℃氨解1.5小时，降温到30℃，向反应液加入盐酸，析出固体，过滤，水洗涤，50℃度干燥，得类白色固体25.2g，hplc法检测纯度为78.08%，杂质ⅴ7.24%，杂质ⅵ6.35%，收率97.8%。
对照实施例2（参照路线二文献（3），未加冰乙酸）
将化合物ⅸ5.0g，4-（2-氨乙基)苯磺酰胺4.08g和异丙醇50g加热回流6h（4-（2-氨乙基)苯磺酰胺剩余量为0.79%），冷却至25℃、过滤、50℃干燥得化合物ⅰ6.12g，hplc法检测纯度98.66%，杂质ⅷ0.60%，杂质ⅴ和ⅵ未检出，收率85.5%。
对照实施例3（0.5摩尔当量的硫酸）
将化合物ⅸ10.0g，4-（2-氨乙基)苯磺酰胺8.16g、硫酸2.0g和异丙醇100.0g加热回流8h，冷却25℃、过滤、50℃干燥得产品8.57g，hplc法检测纯度0.37%，起始物料4-（2-氨乙基)苯磺酰胺99.3%，反应基本上没有进行。
对照实施例4（0.4摩尔当量的乙酸）
将化合物ⅸ5.0g，4-（2-氨乙基)苯磺酰胺4.08g、冰乙酸0.49g和异丙醇50g加热回流8h（4-（2-氨乙基)苯磺酰胺剩余量为0.77%），冷却25℃、过滤、50℃干燥得化合物ⅰ6.53g，hplc法检测纯度99.56%，杂质ⅷ0.13%，杂质ⅴ和ⅵ未检出，收率91.2%。
该对照例说明乙酸摩尔当量为0.4:1时，杂质ⅷ含量大于0.1%限度。
以下为加入弱酸的后的反应效果，弱酸不局限于以下实施例中所列举。
实施例1（1.0摩尔当量的乙酸）
将化合物ⅸ5.0g，4-（2-氨乙基)苯磺酰胺4.08g、乙酸1.22g和异丙醇50g加热回流8h（4-（2-氨乙基)苯磺酰胺剩余量为0.74%），冷却25℃、过滤、50℃干燥得化合物ⅰ6.67g，hplc法检测纯度99.86%，杂质ⅷ0.05%，杂质ⅴ和ⅵ未检出，收率93.2%
实施例2（1.0摩尔当量的乙酸放大效果）
将化合物ⅷ40.0g，4-（2-氨乙基)苯磺酰胺32.64g、乙酸9.8g和异丙醇160g加热回流8h，冷却25℃、过滤、50℃干燥得化合物ⅰ53.65g，收率93.6%，hplc法检测纯度99.78%，杂质ⅷ0.06%，杂质ⅴ和ⅵ未检出。
实施例3（2.0摩尔当量的乙酸）
将化合物ⅷ10.0g，4-（2-氨乙基)苯磺酰胺8.16g、冰乙酸4.9g和异丙醇50g加热回流7h，冷却25℃、过滤、50℃干燥得化合物ⅰ13.18g，收率92.0%，hplc法检测纯度99.71%，杂质ⅷ0.04%，杂质ⅴ和ⅵ未检出。
实施例4（1.0摩尔当量的甲酸）
将化合物ⅷ10.0g，4-（2-氨乙基)苯磺酰胺8.16g、无水甲酸1.88g和异丙醇50g加热回流7.5h，冷却25℃、过滤、50℃干燥得化合物ⅰ10.84g，收率75.7%，hplc法检测纯度99.67%，杂质ⅷ0.09%，杂质ⅴ和ⅵ未检出。
实施例5（1.0摩尔当量的丙酸）
将化合物ⅷ10.0g，4-（2-氨乙基)苯磺酰胺8.16g、丙酸3.02g和异丙醇50g加热回流7.5h，冷却25℃、过滤、50℃干燥得化合物ⅰ13.52g，收率94.4%，hplc法检测纯度99.63%，杂质ⅷ0.06%，杂质ⅴ和ⅵ未检出。