本发明涉及药物的合成领域，具体涉及抗肿瘤药物索拉非尼化合物的制备方法。
背景技术：
索拉非尼(sorafenib)是由德国bayer和onxy公司共同研制开发的新型信号转导抑制剂和多靶点抗肿瘤药物。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由raf/mek/erk介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于vegfr，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。
索拉非尼的化学名称为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，具有式i所示的化学结构：
目前关于索拉非尼合成路线和制备方法报道情况如下：
1、专利wo0042012、wo2006034796、wo2006089150、wo2007059154、wo2007053574、us7235576等报道路线如下：
在最后一步反应中，现有技术将化合物2与异氰酸酯化合物5反应制得化合物1，但在制备化合物5中常用到光气等剧毒性气体，存在操作繁琐，反应时间长、分离纯化困难等问题，且异氰酸酯化合物5存在稳定性差，容易生成对称脲副产物。
同时，化合物2与化合物6反应制备化合物1，化合物6的制备使用n，n-羰基二咪唑(cdi)制备，而n，n’-羰基二咪唑不稳定(cdi)，十分容易水解，且价格昂贵，不适合用于工业化生产。
2、专利cn102875460a、us7351834报道的合成路线：
该路线以2-吡啶甲酸为起始原料，经氯取代、甲醇解、酰胺化得到中间体4-氯-2-(甲基氨甲酰基)吡啶7。然后7与对氨基苯酚发生亲核取代反应，形成具有醚类结构的产物8，这一步反应中，对氨基苯酚结构中的氨基和酚羟基与化合物7的亲核取代反应之间有一个竞争，导致产品收率降低。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供了一种新的索拉非尼化合物制备方法，该制备方法起始原料廉价易得，工艺路线简单，总收率高，副产物少，适合工业化生产。
本发明合成路线如下：
一种索拉非尼化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
a、2-氯-5-氨基三氟甲苯与氰酸钠反应制得化合物ⅲ；
b、4-溴苯酚(化合物ⅳ)与化合物ⅴ反应制得化合物ⅵ；
c、化合物ⅵ与化合物ⅲ在催化剂、配体、碱及有机溶剂中反应制得终产物索拉非尼(ⅰ)。
其中，步骤a中2-氯-5-氨基三氟甲苯与氰酸钠反应的摩尔比为1:1-2；反应温度为20-50℃，进一步优选的反应温度为40-50℃，反应时间为1-2h。
步骤c中使用的催化剂为pd(oac)2或pd2(dba)3，所使用的配体为4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；所使用的碱为cs2co3、k3po4或乙醇钠；反应溶剂为四氢呋喃、n,n-二甲基乙酰胺、1，4-二氯六环或甲苯；化合物ⅵ与化合物ⅲ摩尔比为1:1；催化剂与化合物ⅵ摩尔比为0.01-0.025:1，配体摩尔用量为催化剂的2-3倍，碱的摩尔用量为化合物ⅵ的1-2倍。
本发明关于索拉非尼化合物的制备方法，取得以下有益效果：
(1)步骤a采用2-氯-5-氨基三氟甲苯(ⅱ)与氰酸钠反应，反应温度低，简化后处理，产品收率显著提高。
(2)步骤b中4-溴苯酚(化合物ⅳ)与化合物ⅴ，解决了现有技术中采用4-氨基苯酚为原料中氨基与酚羟基参与成醚的竞争反应，产品收率及纯度大大提高。
(3)步骤c采用化合物ⅵ与化合物ⅲ在催化剂、配体、碱及有机溶剂中成脲，产品收率提高，同时解决了现有技术中异氰酸酯化合物或n，n’-羰基二咪唑参与成脲的弊端。
(4)该工艺起始原料廉价易得，合成路线简单，容易操作，产品总收率高，副产物少，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
化合物ⅲ的制备
将6.50g氰酸钠溶于80ml水中配成溶液；于反应瓶中加入60ml的冰醋酸和20ml水，在20℃条件下加入2-氯-5-氨基三氟甲苯(ⅱ)19.56g，加入预先配制好的氰酸钠溶液，控制温度为40-50℃，并不断搅拌，反应2h，停止反应。向反应瓶中加水，过滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得到化合物ⅲ23.2g，产品收率97.2％，纯度为99.96％。
实施例2
化合物ⅲ的制备
将6.51g氰酸钠溶于40ml水中配成溶液；于反应瓶中加入60ml的冰醋酸和20ml水，在20℃条件下加入2-氯-5-氨基三氟甲苯(ⅱ)19.56g，加入预先配制好的氰酸钠溶液，控制温度为20-30℃，并不断搅拌，反应3h，停止反应。向反应瓶中加水，过滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得到化合物ⅲ19.00g，产品收率79.5％，纯度为99.82％。
实施例3
化合物ⅲ的制备
将13.01g氰酸钠溶于80ml水中配成溶液；于反应瓶中加入30ml的冰醋酸和10ml水，在20℃条件下加入2-氯-5-氨基三氟甲苯(ⅱ)19.56g，加入预先配制好的氰酸钠溶液，控制温度为40-50℃，并不断搅拌，反应1h，停止反应。向反应瓶中加水，过滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得到化合物ⅲ22.80g，产品收率95.5％，纯度为99.92％。
实施例4
化合物ⅵ的制备
于反应瓶中加入4-溴苯酚(化合物ⅳ)16.82g、叔丁醇钾0.1944mol，800mln，n-二甲基甲酰胺中，搅拌2小时，再加入化合物ⅴ16.58g，加入0.1944mol氢氧化钾，控制温度在80℃反应8小时，停止反应，冷却至温室，加入200ml和600ml乙酸乙酯进行萃取，分液后得到的有机层进行旋蒸除去溶剂得到化合物ⅵ28.73g，产品收率96.2％，纯度99.96％。
实施例5
化合物ⅵ的制备
于反应瓶中加入4-溴苯酚(化合物ⅳ)13.75g、氢氧化钾0.159mol，800mln，n-二甲基甲酰胺中，搅拌2小时，再加入化合物ⅴ13.56g，加入0.159mol氢氧化钾，控制温度在80℃反应8小时，停止反应，冷却至温室，加入200ml和600ml乙酸乙酯进行萃取，分液后得到的有机层进行旋蒸除去溶剂得到化合物ⅵ22.88g，产品收率93.6％，纯度99.89％。
实施例6
化合物ⅵ的制备
于反应瓶中加入4-溴苯酚(化合物ⅳ)16.52g、叔丁醇钾0.0955mol，800mln，n-二甲基甲酰胺中，搅拌2小时，再加入化合物ⅴ16.29g，加入0.0955mol氢氧化钾，控制温度在80℃反应8小时，停止反应，冷却至温室，加入200ml和600ml乙酸乙酯进行萃取，分液后得到的有机层进行旋蒸除去溶剂得到化合物ⅵ27.83g，产品收率94.8％，纯度99.93％。
实施例7
索拉非尼(ⅰ)的制备
于反应瓶中加入化合物ⅵ28.72g、pd2(dba)3(0.0023mol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.0046mol)、19.85gk3po4、1，4-二氯六环900ml，室温搅拌30min，再加入化合物ⅲ22.31g，控制温度为80-100℃反应1h，用tlc监测反应，待反应结束后将温度降至室温，混合物用乙酸乙酯萃取，纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空干燥得索拉非尼(ⅰ)42.60g，收率97.9％，纯度99.88％。
以下实验操作与实施例7相同，改变反应原料摩尔比、催化剂种类、催化剂用量、配体用量、碱种类、碱用量、有机溶剂等条件，实验结果见下表：
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。