本发明属于药物化学领域。
背景技术：
氨曲南(又称氨噻酸单胺菌素，噻肟单酰胺菌素，菌克单)为全合成的单环β内酰胺抗生素。其抗菌谱主要包括革兰氏阴性菌，如大肠杆菌、克雷白杆菌、沙雷杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜血杆菌、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、淋球菌等。临床药用主要用于敏感的革兰氏阴性菌所致呼吸道、肺部感染、尿路感染、腹腔感染、骨和关节感染、皮肤和软组织炎症及妇科感染、及淋病等。因其可进入脑脊液，可用于脑膜炎。氨曲南是第一个应用于临床的单环β内酰胺类抗生素药品，该产品副作用少，是第一个全化学合成青霉素药物。
氨曲南的化学名称为：[2s-[2a,3b(z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧化亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸
氨曲南单环母核（化合物1）是生产氨曲南的一个必不可少的中间体
目前国内工业化的生产化合物1的合成工艺基本上采用了苏氨酸路线，路线如下。该工艺用苏氨酸为起始原料，第一步在甲醇中用氯化亚砜进行酯化，第二步氨解，第三步用二碳酸二叔丁酯进行boc保护氨基（也有部分厂家使用cbz作为保护基），第四步在用甲烷磺酰氯酰化羟基，第五步用氯磺酸进行磺化反应并与丁基硫酸氢胺成盐，第六步进行闭环反应，第七步用甲酸脱保护基，再经重结晶得产品，总收率24％。该工艺收率偏低，其原因是boc基在酸性条件下较易脱掉，氨基暴露后在随后的磺化反应中会形成副产物，导致收率低，产品质量差。并且在过程生产中使用了较大量的氯磺酸，存在很多的安全隐患和废水处理压力
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种氨曲南单环母核（化合物1）的合成方法，该方法具有原料廉价，收率高的有优点，并且不使用高危化学品氯磺酸。化合物1结构如下：
本发明所述氨曲南单环母核的制备方法有以下步骤：第一步溴乙酸乙酯和手型辅基（s）4-苯基噁唑烷酮在钠氢的作用下缩合，不经过分离直接用氢氧化钠水解成化合物2，第二步化合物2在二氯甲烷中和草酰氯反应生成化合物3，第三步，化合3和化合物4在dmf中发生不对称2+2环合反应得到化合物5，第四步化合物5在液氨中在金属锂的作用下得到化合物1。其中化合物4是通过氨基磺酸，乙醛缩二甲醇和三丁基胺反应得到
步骤1：将4-苯基噁唑烷酮和溴乙酸乙酯溶于惰性溶剂中，冷却到-10-0℃，然后分批次加入强碱进行缩合，完成缩合以后不分离直接水解生成化合物2。缩合所用的强碱可以是叔丁醇钾，钠氢，所用溶剂为thf，dmf，乙腈。
步骤2：化合物2在惰性溶剂中用活性试剂将羧基转化为酰氯，所用溶剂可以是卤代烃，芳烃，烷烃，酯或醚。所用活性试剂为草酰氯。
步骤3:氨基磺酸，三丁基胺，乙醛缩二甲醇在惰性溶剂中通过加热缩合成化合物4
步骤4:化合物4和化合物3在惰性溶剂中发生2+2不对称加成反应生成化合物5。
步骤5：化合物5在液氨中用金属锂还原除去辅机得到化合物1。
本发明路线简短，收率高，便于工业操作，未使用传统工艺中使用的氯磺酸，减少了环境污染和运输安全隐患，是非常有潜力的一种合成氨曲南母核的新方法。
以下通过实施例继续对本发明进行说明，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或组合，均应包括在本发明的范围内。
实施例1：化合物2的制备
在2000ml的三口瓶中加入（s）4-苯基噁唑烷酮164g（hplc纯度大于99%）,溴乙酸乙酯170g（gc纯度大于99%）和900ml的thf，搅拌下冷却到-10-0℃，然后分10批次加入72.3g的钠氢，加料完毕后，将反应液温度升到35-40反应2小时，然后向反应液中滴入2mol/l的氢氧化钠水溶液85ml，搅拌反应2小时，然后将反应导入到1000ml的冰水中，用工业浓盐酸调ph到9-10，搅拌1小时后抽滤，固体用50ml异丙醇洗涤，固体减压50-60℃干燥10-18个小时，得固体182g，含水量小于0.2%，直接用于下步反应。
实施例2：化合物3的制备
在1000ml的三口瓶中，通入氮气保护，加入111g化合物2加入二氯甲烷300ml，搅拌下冷却到5-10℃，滴加草酰氯70ml，滴加完毕后搅拌反应5小时，减压蒸出溶剂，加入100ml二氯甲烷带一次，蒸馏完毕后得橙色油状物121g，可以直接用于下一步反应。
实施例3：化合物4得制备
在1000ml得三口瓶中，通入氮气保护，加入氨基磺酸100g和500ml乙腈，滴加入三丁基胺150ml，滴加完毕后加热回流1小时，然后再回流下滴加乙醛缩二甲醇100ml，滴加完毕后加热回流2小时，将反应液冷却到0-10℃，搅拌2小时，氮气保护下抽滤，湿品直接用于下步反应，含溶剂25%（取少量测干燥失重）。
实施例4：化合物5的制备
在1000ml的三口瓶中，通入氮气保护，将100g的化合物4和50ml的三丁基胺加入瓶中，加入300ml的dmf加热到60-70℃搅拌溶解清亮，将62g化合物3油状物溶于300ml的dmf中然后滴加入反应液中，维持温度在60-70℃，滴加完毕后继续反应1小时，减压回收dmf，将反应瓶冷却到室温，加入350ml的乙酸乙酯，搅拌结晶2小时，抽滤，固体用50ml乙酸乙酯洗涤，固体减压50-60℃干燥10-18个小时，得固体112g。
实施例5：化合物1的制备
在500ml的三口瓶中，将瓶体冷却到-40℃下，通入氨气，收集大约200ml液氨，加入80g化合物5，搅拌下加入锂8.7g，搅拌反应半小时，升温回收液氨，然后向反应瓶中剩余的固体中加入乙醇100ml，浓盐酸15ml，室温下搅拌2小时后抽滤，固体用10ml乙醇洗涤，固体减压50-60℃干燥10-18个小时，得固体56g。