本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种药物中间体的合成方法，特别涉及一种n-取代苯酐-(s)-异丝氨酸的合成方法。
背景技术：
：n-取代苯酐-(s)-异丝氨酸是合成新型氨基糖苷类抗生素异帕米星的关键中间体，异帕米星是通过在庆大霉素b的衍生物的氨基上引入(s)-异丝氨酸合成的，即庆大霉素b衍生物的氨基与(s)-异丝氨酸的羧基反应，但(s)-异丝氨酸的氨基需先用邻苯二甲酰基保护。美国专利us5442047报道了以(s)-异丝氨酸(式1)，邻苯二甲酸酐(式2)为原料，以甲苯，n,n-二甲基甲酰胺(dmf)为溶剂，三乙胺为催化剂，反应制备得到n-取代苯酐-(s)-异丝氨酸(化合物3)，反应式如下：该方法所用溶剂为甲苯，dmf混合溶剂，但该回流分水反应温度高，会产生较多的副产物，所得产品纯度较低，而后处理难以去除所得副产物，对产品质量有很大影响。此外，现有技术中使用的甲苯毒性大，环境污染严重，重复使用回收率低，操作复杂。因此，寻找一条能减少副反应的发生，使合成得到的化合物3纯度和收率更高，杂质含量更低，能耗降低，环境污染小，易于工业化生产的工艺路线很有必要。技术实现要素：本发明提供了一种高纯度、高收率和低能耗的n-取代苯酐-(s)-异丝氨酸(化合物3)的合成方法，所述方法包括：(s)-异丝氨酸(式1)与邻苯二甲酸酐(式2)进行回流分水反应，所述回流分水反应的溶剂为低沸点烷烃与n，n-二甲基甲酰胺(dmf)的混合溶剂，所述的低沸点烷烃选自石油醚、正己烷、正庚烷的一种或几种，优选石油醚。在优选的实施方案中，所述的低沸点烷烃与n，n-二甲基甲酰胺的体积比为1:1-10:1，优选2:1-3:1。在优选的实施方案中，所述的混合溶剂与(s)-异丝氨酸的体积质量比为5:1-30:1(单位为l/kg)，优选10:1(单位为l/kg)。在优选的实施方案中，所述的(s)-异丝氨酸和邻苯二甲酸酐的摩尔比为1:0.95-1:1.05。优选1:1。在优选的实施方案中，所述回流分水反应的催化剂为三乙胺，所述的三乙胺与(s)-异丝氨酸的摩尔比为1:5-1:20，优选1:10。在优选的实施方案中，所述回流分水反应的反应温度为70-95℃，优选75-85℃在优选的实施方案中，所述回流分水反应的反应时间为6-20小时，优选10-12小时。在优选的实施方案中，所述方法进一步包括：回流分水反应结束后，将反应体系降温至20-30℃，静置分层，取下层，向下层中加入水和盐酸，降温、搅拌、过滤，干燥即得n-取代苯酐-(s)-异丝氨酸。在优选的实施方案中，所述水与(s)-异丝氨酸的体积质量比为20:1-30:1(单位为l/kg)。在优选的实施方案中，所述盐酸的浓度为1-3mol/l，所述盐酸与(s)-异丝氨酸的体积质量比为3:1-10:1(单位为l/kg)。按照现有工艺，在制备化合物3的过程中，以甲苯和dmf为混合溶剂进行回流分水反应，在高温下化合物3的羟基会脱掉一分子水，产生杂质化合物4，结构式如下所示。而后处理很难除掉杂质化合物4，对产品质量有很大影响，而本发明所述工艺对杂质化合物4能够很好的控制，化合物3的收率为88％-96％，纯度≥99％，杂质化合物4含量≤0.2％。与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：①本发明副反应较少，所得产品纯度高，收率高，杂质含量低；②本发明所使用的石油醚/正己烷/正庚烷与dmf不互溶，反应结束后，静置分层，上层为低沸点烷烃层(石油醚/正己烷/正庚烷中的一种或几种)，不含产物和杂质，下层为dmf层，产物和杂质溶于下层，因此上层溶剂可以直接用作下批反应溶剂，回收重复使用，降低了生产成本；同时，所使用的石油醚/正己烷/正庚烷比现有技术中使用的甲苯毒性更小，环境更友好。③本发明反应温度低，能耗更低，节约能源，更有利于工业化生产。④本发明在反应结束后，采用直接分层后加水析晶相比于现有技术采用的减压浓缩后加水析晶，操作更简单，成本更低。具体实施方式以下实施例对本发明作进一步说明，但有必要指出以下实施例只用于对
发明内容的描述，并不构成对本发明保护范围的限制，本发明保护范围以权利要求为准。在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度；除非另有指明，各种起始原料和试剂均来自市售，均不经进一步纯化直接使用；除非另有指明，各种溶剂均为工业级溶剂，不经进一步处理直接使用。本发明实施例所使用的液相检测方法如下：色谱柱：agilentxdb-c18，4.6×150mm，5μm或等效柱；缓冲液：称取2.72g磷酸二氢钾溶于1000ml纯化水中，用磷酸调节ph至3.0。流动相a：缓冲液：乙腈＝90：10(v/v)；流动相b：缓冲液：乙腈＝65：35(v/v)流速：1.0ml/min；检测波长：224nm；进样量：10μl；柱温：25℃；进样器温度：2～8℃稀释剂：同流动相a化合物3的保留时间为13.5min，杂质化合物4的保留时间为28.5min；液相条件如表1所示：表1时间(min)a(％)b(％)01000151000300100400100451000551000对比实施例1(参照us5442047)向四口烧瓶中加入400g(3.8mol)(s)-异丝氨酸，560g(3.8mol)邻苯二甲酸酐，11.5l甲苯，3.82ln，n-二甲基甲酰胺(dmf)和53ml(0.38mol)三乙胺升温至120℃回流分水反应10小时。反应结束后，减压浓缩反应液至总体积为1.6l。降温至25℃，缓慢加入5l冰水搅拌1h，搅拌下滴加1l2n盐酸，过滤，所得滤饼于70℃下干燥5小时，得740g白色固体即n-取代苯酐-(s)-异丝氨酸(化合物3)，收率86.9％，经hplc检测化合物3纯度为79.5％，杂质化合物4含量为15.7％。实施例1向四口烧瓶中加入400g(3.8mol)(s)-异丝氨酸，592g(4.0mol)邻苯二甲酸酐，40g(0.40mol)三乙胺，3l石油醚和1ldmf，搅拌升温至78℃回流分水反应18小时。反应结束后，将反应体系降温至25℃，静置分层，取下层加入反应瓶中，加入12l水和2l2n盐酸，降温至0℃，搅拌1小时，过滤，所得滤饼于70℃下干燥5小时，得851g白色固体即n-取代苯酐-(s)-异丝氨酸(化合物3)，收率为95.2％，经hplc检测化合物3纯度为99.5％，杂质化合物4含量为0.09％。实施例2向四口烧瓶中加入400g(3.8mol)(s)-异丝氨酸，560g(3.8mol)邻苯二甲酸酐，77g(0.76mol)三乙胺，8l正己烷和1ldmf，搅拌升温至70℃回流分水反应20小时。反应结束后，将反应体系降温至25℃，静置分层，取下层加入反应瓶中，加入8l水和1.2l1n盐酸，降温至0℃，搅拌1小时，过滤，所得滤饼于70℃下干燥5小时，得820g白色固体即n-取代苯酐-(s)-异丝氨酸(化合物3)，收率为92.1％，经hplc检测化合物3纯度为99.0％，杂质化合物4含量为0.20％。实施例3向四口烧瓶中加入400g(3.8mol)(s)-异丝氨酸，590g(3.98mol)邻苯二甲酸酐，19g(0.19mol)三乙胺，6l正庚烷和3ldmf，搅拌升温至95℃回流分水反应6小时。反应结束后，将反应体系降温至25℃，静置分层，取下层加入反应瓶中，加入10l水和2l3n盐酸，降温至0℃，搅拌1小时，过滤，所得滤饼于70℃下干燥5小时，得798g白色固体即为n-取代苯酐-(s)-异丝氨酸(化合物3)，收率为89.7％，经hplc检测化合物3纯度为99.3％，杂质化合物4含量为0.05％。实施例4向四口烧瓶中加入400g(3.8mol)(s)-异丝氨酸，536g(3.62mol)邻苯二甲酸酐，40g(0.40mol)三乙胺，1.5l正己烷和0.5ldmf，搅拌升温至70℃回流分水反应12小时。反应结束后，将反应体系降温至25℃，静置分层，取下层加入反应瓶中，加入10l水和4l2n盐酸，降温至0℃，搅拌1小时，过滤，所得滤饼于70℃下干燥5小时，得832g白色固体即为n-取代苯酐-(s)-异丝氨酸(化合物3)，收率为93.5％，经hplc检测化合物3纯度为99.3％，杂质化合物4含量为0.10％。实施例5向四口烧瓶中加入400g(3.8mol)(s)-异丝氨酸，536g(3.62mol)邻苯二甲酸酐，40g(0.40mol)三乙胺，3l石油醚和3ldmf，搅拌升温至78℃回流分水反应12小时。反应结束后，将反应体系降温至25℃，静置分层，取下层加入反应瓶中，加入10l水和1.5l3n盐酸降温至0℃，搅拌1小时，过滤，所得滤饼于70℃下干燥5小时，得788g白色固体即为n-取代苯酐-(s)-异丝氨酸(化合物3)，收率为88.5％，经hplc检测化合物3纯度为99.5％，未检测到杂质化合物4。实施例6向四口烧瓶中加入400g(3.8mol)(s)-异丝氨酸，570g(3.85mol)邻苯二甲酸酐，40g(0.40mol)三乙胺，5l石油醚和1ldmf。搅拌升温至78℃回流分水反应12小时。反应结束后，将反应体系降温至25℃，静置分层，取下层加入反应瓶中，加入10l水和2l2n盐酸，降温至0℃，搅拌1小时，过滤，所得滤饼于70℃下干燥5小时，得852g白色固体即为n-取代苯酐-(s)-异丝氨酸(化合物3)，收率为93.7％，经hplc检测化合物3纯度为99.3％，杂质化合物4含量为0.04％。实施例7向四口烧瓶中加入400g(3.8mol)(s)-异丝氨酸，570g(3.85mol)邻苯二甲酸酐，40g(0.40mol)三乙胺，5l石油醚，5l正己烷和1ldmf，搅拌升温至78℃回流分水反应12小时。反应结束后，将反应体系降温至25℃，静置分层，取下层加入反应瓶中，加入10l水和2l2n盐酸，降温至0℃，搅拌1小时，过滤，所得滤饼于70℃下干燥5小时，得830g白色固体即为n-取代苯酐-(s)-异丝氨酸(化合物3)，收率为93.2％，经hplc检测化合物3纯度为99.2％，杂质化合物4含量为0.06％。当前第1页12