本发明属于药物合成领域，具体涉及一种5-卤代-苯并呋喃-2-甲酸酯类化合物的制备方法。
背景技术：
维拉佐酮(vilazodone)，其盐酸盐的商品名为viibryd，是一种具有双重作用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-htia受体部分激动剂，临床上主要用于治疗成人抑郁症，2011年初美国食品药品监督管理局(fda)批准盐酸维拉佐酮片用于治疗成年中重度抑郁症。目前已报道的合成方法中都离不开关键中间体5-取代-苯并呋喃-2甲酸酯类中间体。本发明提供一种一步法制备5-卤代-苯并呋喃-2甲酸酯类中间体的制备方法。
技术实现要素：
本发明提供一种式ii结构的5-卤代-苯并呋喃-2-甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
式i化合物与二溴乙炔于有机溶剂中，在碱性试剂作用下反应生成式ii化合物；
r选自任选取代的烷基，优选任选被卤素、苯基取代的c1-c6烷基，进一步优选me、et、bn；x为卤素，优选cl、br。
式i化合物与二溴乙炔的摩尔比为1:1.0-1.5，优选1:1.2-1.5；反应温度优选在-40℃至室温下；反应时间优选8-12小时；有机溶剂优选thf、二氧六环等；碱性试剂选自lihmds、nahmds中的一种或几种，碱性试剂的摩尔用量为式i化合物摩尔量的2.0-2.5倍。
本发明的另一实施方案提供上述制备5-卤代-苯并呋喃-2-甲酸酯类化合物的方法在制备维拉佐酮中的应用。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明利用二溴乙烷在碱性试剂作用下与式i化合物一步反应制备5-卤代-苯并呋喃-2-甲酸酯类化合物，为维拉佐酮的合成提供新的方法与技术路线。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1
将化合物1(1.0mmol)与二溴乙炔(1.2mmol)溶于thf中，于-40℃下，加入nahmds(2.0mmol)，保持-40℃反应10小时(tlc检测化合物1完全消失)，加入饱和氯化铵淬灭反应，减压蒸除thf后，加入乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩后，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)得化合物2(226mg，收率为84.0％，hplc纯度为97.8％，1hnmr与已知报道一致)。
实施例2
将化合物3(1.0mmol)与二溴乙炔(1.5mmol)溶于thf中，于冰盐浴下，加入lihmds(2.5mmol)，保持冰盐浴反应8小时(tlc检测化合物3完全消失)，加入饱和氯化铵淬灭反应，减压蒸除thf后，加入乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩后，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)得化合物4(231mg，收率为90.6％，hplc纯度为96.2％，1hnmr与已知报道一致)。
实施例3
将化合物5(1.0mmol)与二溴乙炔(1.0mmol)溶于thf中，于-20℃下，加入lihmds(2.2mmol)，保持-20℃反应12小时(tlc检测化合物5完全消失)，加入饱和氯化铵淬灭反应，减压蒸除thf后，加入乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩后，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/25)得化合物6(135mg，收率为47.1％，hplc纯度为95.9％)。1h-nmr(600mhz,cdcl3)：δ7.65(d，j＝2.0，1h)，7.54-7.46(m，4h)，7.43–7.36(m,4h)，5.40(s,2h)。