本发明属于医药中间体制备领域，具体涉及一种去氨甲酰基头孢呋辛的制备方法。
背景技术：
头孢呋辛(cefuroxime)产生于英国，1975年，glaxo公司率先研制出第二代半合成头孢菌素，即头孢呋辛，头孢呋辛开始在临床医学中开始发挥着重要的作用。头孢呋辛为广谱抗生素，针对于革兰氏阴性细菌及革兰氏阳性细菌，头孢呋辛通过抑制患者细菌细胞壁，使其难以合成，或者使患者细菌细胞壁出现破坏及缺陷，使菌体死亡，从而达到抗菌的目的。目前，头孢呋辛在临床医学中有着广泛的应用，其可用于泌尿生殖系统、骨骼、呼吸道、关节、软组织以及五官等多种疾病的感染或者术后感染的治疗中，且具有显著的疗效。头孢呋辛从1975年上市以来，一直为国际畅销药物之一，是临床医学中主要的抗感染药物。
去氨甲酰基头孢呋辛是合成去乙酰头孢夫辛的一种重要原料，对去氨甲酰基头孢呋辛c-3位的羟甲基进行氨甲氧酰化即得头孢呋辛。目前合成去氨甲酰基头孢呋辛主要有以下几种路径：采用7-氨基头孢烷酸(7-aca)作为母核并经过缩合、水解和中和等一系列化学反应的，结晶干燥后即得去氨甲酰基头孢呋辛。现有技术缺点：生产过程制备工艺复杂，生产周期长；缩合反应过程温度要求控制在-35℃以下，能耗大；工艺采用了毒性较大的甲醇溶媒，不利于操作者的保护，对生产设备及操作防护的要求高。同时，过度的碱环境不利于β-内酰胺环的稳定性，收率也相对较低。
cn105131016a公开了一种头孢呋辛酯的制备方法，包括如下步骤1)将去氨甲酰头孢烷酸与二苯基重氮甲烷反应生成乙酰基-头孢烷酸酸二苯甲酯；2)去氨甲酰头孢烷酸酸二苯甲酯与三氯乙酰异氰酸酯反应生成头孢呋辛酸二苯甲酯；3)头孢呋辛酸二苯甲酯水解成头孢呋辛酸；4)头孢呋辛酸和1-乙酰氧-1-溴乙烷反应生成头孢呋辛酯。该发明在制备头孢呋辛酯过程中用二苯基重氮甲烷对羧基进行了保护，有利于产品生成，减少杂质的产生，提高了产品的含量。但是二苯基重氮甲烷在使用过程中容易发生危险，不利于实际的产品生产。
中国专利申请cn101289457a中公开了用d-7-aca取代7-aca作为原料与smia酰氯反应合成去氨甲酰基头孢呋辛，该工艺减少了合成中需要的化学反应过程，缩短了生产周期，但温度条件仍很苛刻，反应温度一般为-60至-40℃之间。
技术实现要素：
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种生产周期短、低毒、低能耗、产品杂质少、纯度高、收率高的去乙酰头孢呋辛的合成方法。
本发明的目的是提供一种去氨甲酰基头孢呋辛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)向纯化水中加入7-氨基头孢烷酸、氢氧化钠、催化剂，0-10℃下搅拌，得3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液；
(2)向二氯甲烷中加入五氯化磷，搅拌下加入2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸铵，控制溶液温度为20-30℃，得酰氯溶液；
(3)将步骤(2)所得的酰氯溶液的一半加入至步骤(1)3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液中，加入乙酸钠，搅拌反应，再将剩余的步骤(2)所得的酰氯溶液加入反应体系中，再加入乙酸钠，搅拌下继续反应，控制反应温度为15-25℃；
(4)反应结束后，静置分层，取水相溶液，边搅拌边加入乙醇、盐酸溶液进行结晶，抽滤、干燥即得产品去氨甲酰基头孢呋辛。
进一步地，所述催化剂为2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸和1-苄基-4-(甲氧基甲基)-n-苯基哌啶-4-胺。
进一步地，所述2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸和1-苄基-4-(甲氧基甲基)-n-苯基哌啶-4-胺的物质的量之比为7-9:1。
在本发明中，2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸和1-苄基-4-(甲氧基甲基)-n-苯基哌啶-4-胺的物质的量之比对产品的收率影响很大。当2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸的加入量过多，2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸中的羧基易与7-氨基头孢烷酸反应，导致副产物增多，2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸和1-苄基-4-(甲氧基甲基)-n-苯基哌啶-4-胺的催化效果减弱。
进一步地，所述2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸和1-苄基-4-(甲氧基甲基)-n-苯基哌啶-4-胺加入的总得物质的量与7-氨基头孢烷酸的物质的量之比为0.1-0.2:1。
进一步地，步骤(1)中搅拌温度为4-6℃。
进一步地，步骤(2)中控制溶液温度为24-26℃。
进一步地，步骤(3)中第一次加入的乙酸钠的物质的量与7-氨基头孢烷酸的物质的量之比为0.5-0.7:1。
进一步地，步骤(3)中第二次加入的乙酸钠的物质的量与7-氨基头孢烷酸的物质的量之比为0.5-0.7:1。
进一步地，步骤(2)中所述二氯甲烷为重蒸后的二氯甲烷。
进一步地，步骤(4)中所述盐酸溶液为质量分数2-4％的盐酸溶液。
在本发明中，2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸的结构为
1-苄基-4-(甲氧基甲基)-n-苯基哌啶-4-胺的结构为
在本发明中，氢氧化钠提供碱性环境，2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸和1-苄基-4-(甲氧基甲基)-n-苯基哌啶-4-胺具有协同作用，2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸中的咪唑环、羧基和1-苄基-4-(甲氧基甲基)-n-苯基哌啶-4-胺中的氮原子通过氢键作用，增强了羟基氧原子的亲核性，有效促进了酯的水解，避免了β-内酰胺环的分解，提高了产品收率。
本发明的技术方案有如下优点：
第一：生产周期短，能耗低，成本低。
第二：反应条件温和，操作易控，而现有工艺则必须在低温(-35℃)下反应。
第三：安全低毒、生产设备与操作防护要求低，采用乙醇作为产品结晶所选原料，其化学毒性远比甲醇要低，而现有工艺使用的甲醇毒性较大。
第四：2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸和1-苄基-4-(甲氧基甲基)-n-苯基哌啶-4-胺具有协同作用，催化促进酯的水解，避免了β-内酰胺环的分解，提高了产品收率。
具体实施方式
实施例1
在反应瓶中加入150ml的纯化水，并加入27.2g7-氨基头孢烷酸、2g氢氧化钠、2.79g2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸和0.62g1-苄基-4-(甲氧基甲基)-n-苯基哌啶-4-胺，并降温至0℃，搅拌下反应，采用hplc监控反应，得3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液；
在另一反应瓶中加入31.2g五氯化磷，并加入90ml的二氯甲烷，搅拌下加入2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸铵(smia)27.9g，控制温度为25℃进行反应0.5小时，反应终点采用hplc监控，得到酰氯溶液；
将所得的酰氯溶液的一半加入至3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液中，加入4.1g乙酸钠，搅拌反应，再将剩余的酰氯溶液加入反应体系中，再加入4.1g乙酸钠，搅拌下继续反应，控制反应温度为15℃，反应终点采用hplc监控；
反应结束后，静置分层得到水相溶液并加入17.75ml的乙醇，搅拌下往水相溶液中滴加质量分数为2％盐酸溶液进行结晶，并调节溶液ph值至3.0，继续维持溶液温度15-20℃搅拌30分钟充分结晶，抽滤，用15％的乙醇溶液洗涤物料，抽滤干燥，即得到产品去氨甲酰基头孢呋辛，产品的摩尔收率为89.5％，hplc检测产品纯度为98.2％。
实施例2
在反应瓶中加入150ml的纯化水，并加入27.2g7-氨基头孢烷酸、2g氢氧化钠、1.35g2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸和0.4g1-苄基-4-(甲氧基甲基)-n-苯基哌啶-4-胺，并降温至10℃，搅拌下反应，采用hplc监控反应，得3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液；
在另一反应瓶中加入31.2g五氯化磷，并加入90ml重蒸的二氯甲烷，搅拌下加入2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸铵(smia)27.9g，控制温度为30℃进行反应0.5小时，反应终点采用hplc监控，得到酰氯溶液；
将所得的酰氯溶液的一半加入至3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液中，加入5.7g乙酸钠，搅拌反应，再将剩余的酰氯溶液加入反应体系中，再加入5.7g乙酸钠，搅拌下继续反应，控制反应温度为25℃，反应终点采用hplc监控；
反应结束后，静置分层得到水相溶液并加入17.75ml的乙醇，搅拌下往水相溶液中滴加质量分数为4％盐酸溶液进行结晶，并调节溶液ph值至3.0，继续维持溶液温度15-20℃搅拌30分钟充分结晶，抽滤，用15％的乙醇溶液洗涤物料，抽滤干燥，即得到产品去氨甲酰基头孢呋辛，产品的摩尔收率为90.5％，hplc检测产品纯度为99.4％。
实施例3
在反应瓶中加入150ml的纯化水，并加入27.2g7-氨基头孢烷酸、2g氢氧化钠、2.79g2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸和0.62g1-苄基-4-(甲氧基甲基)-n-苯基哌啶-4-胺，并降温至5℃，搅拌下反应，采用hplc监控反应，得3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液；
在另一反应瓶中加入31.2g五氯化磷，并加入90ml的二氯甲烷，搅拌下加入2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸铵(smia)27.9g，控制温度为20℃进行反应0.5小时，反应终点采用hplc监控，得到酰氯溶液；
将所得的酰氯溶液的一半加入至3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液中，加入5.7g乙酸钠，搅拌反应，再将剩余的酰氯溶液加入反应体系中，再加入5.7g乙酸钠，搅拌下继续反应，控制反应温度为25℃，反应终点采用hplc监控；
反应结束后，静置分层得到水相溶液并加入17.75ml的乙醇，搅拌下往水相溶液中滴加质量分数为4％盐酸溶液进行结晶，并调节溶液ph值至3.0，继续维持溶液温度15-20℃搅拌30分钟充分结晶，抽滤，用15％的乙醇溶液洗涤物料，抽滤干燥，即得到产品去氨甲酰基头孢呋辛，产品的摩尔收率为92.7％，hplc检测产品纯度为99.1％。
实施例4
在反应瓶中加入150ml的纯化水，并加入27.2g7-氨基头孢烷酸、2g氢氧化钠、1.39g2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸和0.31g1-苄基-4-(甲氧基甲基)-n-苯基哌啶-4-胺，并降温至5℃，搅拌下反应，采用hplc监控反应，得3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液；
在另一反应瓶中加入31.2g五氯化磷，并加入90ml的二氯甲烷，搅拌下加入2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸铵(smia)27.9g，控制温度为20℃进行反应0.5小时，反应终点采用hplc监控，得到酰氯溶液；
将所得的酰氯溶液的一半加入至3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液中，加入5.7g乙酸钠，搅拌反应，再将剩余的酰氯溶液加入反应体系中，再加入5.7g乙酸钠，搅拌下继续反应，控制反应温度为25℃，反应终点采用hplc监控；
反应结束后，静置分层得到水相溶液并加入17.75ml的乙醇，搅拌下往水相溶液中滴加质量分数为4％盐酸溶液进行结晶，并调节溶液ph值至3.0，继续维持溶液温度15-20℃搅拌30分钟充分结晶，抽滤，用15％的乙醇溶液洗涤物料，抽滤干燥，即得到产品去氨甲酰基头孢呋辛，产品的摩尔收率为93.1％，hplc检测产品纯度为99.8％。
对比例1
在反应瓶中加入150ml的纯化水，并加入27.2g7-氨基头孢烷酸、2g氢氧化钠、1.55g2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸，并降温至5℃，搅拌下反应，采用hplc监控反应，得3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液；
在另一反应瓶中加入31.2g五氯化磷，并加入90ml的二氯甲烷，搅拌下加入2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸铵(smia)27.9g，控制温度为20℃进行反应0.5小时，反应终点采用hplc监控，得到酰氯溶液；
将所得的酰氯溶液的一半加入至3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液中，加入5.7g乙酸钠，搅拌反应，再将剩余的酰氯溶液加入反应体系中，再加入5.7g乙酸钠，搅拌下继续反应，控制反应温度为25℃，反应终点采用hplc监控；
反应结束后，静置分层得到水相溶液并加入17.75ml的乙醇，搅拌下往水相溶液中滴加质量分数为4％盐酸溶液进行结晶，并调节溶液ph值至3.0，继续维持溶液温度15-20℃搅拌30分钟充分结晶，抽滤，用15％的乙醇溶液洗涤物料，抽滤干燥，即得到产品去氨甲酰基头孢呋辛，产品的摩尔收率为57.5％，hplc检测产品纯度为93.2％。
对比例2
在反应瓶中加入150ml的纯化水，并加入27.2g7-氨基头孢烷酸、2g氢氧化钠、3.1g1-苄基-4-(甲氧基甲基)-n-苯基哌啶-4-胺，并降温至5℃，搅拌下反应，采用hplc监控反应，得3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液；
在另一反应瓶中加入31.2g五氯化磷，并加入90ml的二氯甲烷，搅拌下加入2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸铵(smia)27.9g，控制温度为20℃进行反应0.5小时，反应终点采用hplc监控，得到酰氯溶液；
将所得的酰氯溶液的一半加入至3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液中，加入5.7g乙酸钠，搅拌反应，再将剩余的酰氯溶液加入反应体系中，再加入5.7g乙酸钠，搅拌下继续反应，控制反应温度为25℃，反应终点采用hplc监控；
反应结束后，静置分层得到水相溶液并加入17.75ml的乙醇，搅拌下往水相溶液中滴加质量分数为4％盐酸溶液进行结晶，并调节溶液ph值至3.0，继续维持溶液温度15-20℃搅拌30分钟充分结晶，抽滤，用15％的乙醇溶液洗涤物料，抽滤干燥，即得到产品去氨甲酰基头孢呋辛，产品的摩尔收率为69.1％，hplc检测产品纯度为97.4％。
对比例3
在反应瓶中加入150ml的纯化水，并加入27.2g7-氨基头孢烷酸、2g氢氧化钠、1.39g2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸和0.31g1-苄基-4-(甲氧基甲基)-n-苯基哌啶-4-胺，并降温至5℃，搅拌下反应，采用hplc监控反应，得3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液；
在另一反应瓶中加入31.2g五氯化磷，并加入90ml的二氯甲烷，搅拌下加入2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸铵(smia)27.9g，控制温度为20℃进行反应0.5小时，反应终点采用hplc监控，得到酰氯溶液；
将所得的酰氯溶液全部加入至3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液中，加入11.4g乙酸钠，搅拌反应，控制反应温度为25℃，反应终点采用hplc监控；
反应结束后，静置分层得到水相溶液并加入17.75ml的乙醇，搅拌下往水相溶液中滴加质量分数为4％盐酸溶液进行结晶，并调节溶液ph值至3.0，继续维持溶液温度15-20℃搅拌30分钟充分结晶，抽滤，用15％的乙醇溶液洗涤物料，抽滤干燥，即得到产品去氨甲酰基头孢呋辛，产品的摩尔收率为80.6％，hplc检测产品纯度为99.3％。
对比例4
在反应瓶中加入150ml的纯化水，并加入27.2g7-氨基头孢烷酸、2g氢氧化钠、2.95g2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸和0.31g1-苄基-4-(甲氧基甲基)-n-苯基哌啶-4-胺，并降温至5℃，搅拌下反应，采用hplc监控反应，得3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液；
在另一反应瓶中加入31.2g五氯化磷，并加入90ml的二氯甲烷，搅拌下加入2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸铵(smia)27.9g，控制温度为20℃进行反应0.5小时，反应终点采用hplc监控，得到酰氯溶液；
将所得的酰氯溶液的一半加入至3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液中，加入5.7g乙酸钠，搅拌反应，再将剩余的酰氯溶液加入反应体系中，再加入5.7g乙酸钠，搅拌下继续反应，控制反应温度为25℃，反应终点采用hplc监控；
反应结束后，静置分层得到水相溶液并加入17.75ml的乙醇，搅拌下往水相溶液中滴加质量分数为4％盐酸溶液进行结晶，并调节溶液ph值至3.0，继续维持溶液温度15-20℃搅拌30分钟充分结晶，抽滤，用15％的乙醇溶液洗涤物料，抽滤干燥，即得到产品去氨甲酰基头孢呋辛，产品的摩尔收率为82.7％，hplc检测产品纯度为98.2％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。