本发明属于异喹啉类化合物合成技术领域，涉及一种4-氟异喹啉-5-胺的合成方法。
背景技术：
异喹啉类化合物是氮杂环类生物碱中非常重要的一类化合物，具有显著的生理活性和广泛的应用前景。研究发现，异喹啉类生物碱可以分别从烷基化、受体调节、抑制抗凋亡基因、抑制新生血管生成等不同机制来发挥抗肿瘤作用。目前，异喹啉在药物中已发挥了巨大的作用，例如麻醉药(二甲异喹啉)、降压药物(盐酸喹那普利)、抗真菌药物(1,2,3,4-四氢喹唑啉)、血管扩张剂(罂粟碱)等。同时，异喹啉类化合物也可以用于制造染料、油漆、杀虫剂、防腐剂和消毒剂。在药物设计过程中，通常引入氟原子，来提高小分子药效、改变其药代动力学特性，使其发展成为临床治疗药物，每年上市的新药中大约有15-20％都是有机氟化合物，因此，在异喹啉的4位引入氟原子来改善其成药性。通过4-氟异喹啉-5-胺的氨基与各种不同的羧酸偶联能生成各种不同的酰胺，而这些酰胺具有很高的钾离子调解活性，能调解钾离子通过细胞膜的数量和速率。
由于4-氟异喹啉-5-胺具有如此优越的可修饰特性，因此，其在有机合成界尤其是药物化学界引起了广泛的关注。从4-氟异喹啉-5-胺出发，合成具有特定结构的分子，然后通过此分子的结构修饰进行sar的研究以其得到高效的药物候选分子的研究开发工作也正有序的展开，也取得了非常重要的的成果。
王江、柳红等(氟原子在药物分子设计中的应用[j].有机化学，2011，31(11):1785-1798)研究了氟原子在药物分子设计中的应用，氟原子或含氟基团的引入可以调节药物小分子的物理化学特性，改变小分子的药代动力学性能，提高药物的生物利用度。此外，碳-氟键具有较强的稳定性，使得药物分子的代谢稳定性增加，延长了药物在体内的作用时间，因此，对代谢不稳定的碳氢位点可以采用碳-氟键进行取代，能够改善药物的药代动力学特性。但是，氟原子本身的活性很高，在反应中很难控制，尤其在特定位置上引入氟原子时难度更大，因此，含氟有机物的制备仍然是个很有挑战性的研究领域。
目前，4-氟异喹啉-5-胺合成的主要方法是4-氟异喹啉与浓硫酸、硝酸钾在-5℃通过硝化反应生成4-氟-5-硝基异喹啉，然后再和浓盐酸、氯化亚锡通过还原反应得到4-氟异喹啉-5-胺。但是，原料4-氟异喹啉价格特别昂贵，国内缺乏供应商。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种4-氟异喹啉-5-胺的合成方法，
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一种4-氟异喹啉-5-胺的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
1)向异喹啉-1-醇、selectfluor试剂中加入乙腈、甲醇，回流反应，得到4-氟-3-甲氧基异喹啉-1-醇，其中，所述异喹啉-1-醇与所述甲醇的摩尔比为1:(2～3)，所述乙腈与所述甲醇的体积比为1:(1～1.5)，所述异喹啉-1-醇与所述selectfluor试剂的摩尔比为1:(1～3)；
2)将步骤1)得到的4-氟-3-甲氧基异喹啉-1-醇溶于溶剂，加入酸反应，得到4-氟异喹啉-1-醇；
3)向步骤2)得到的4-氟异喹啉-1-醇分批加入三氯氧磷，回流反应，得到1-氯-4-氟异喹啉；
4)将步骤3)得到的1-氯-4-氟异喹啉溶于溶剂，加入催化剂，通入氢气反应，得到4-氟异喹啉；
5)向步骤4)得到的4-氟异喹啉用溶剂溶解，加入硝酸反应，得到4-氟-5-硝基异喹啉；
6)将步骤5)得到的4-氟-5-硝基异喹啉用溶剂溶解，加入铁粉，酸性条件下反应，得到4-氟异喹啉-5-胺。
步骤1)中，所述回流的时间为2～4h，例如回流的时间为2h、2.5h、3h、3.5h、4h。
步骤2)中，所述溶剂为乙酸乙酯。
步骤2)中，所述酸为盐酸。
优选地，所述4-氟-3-甲氧基异喹啉-1-醇与所述盐酸的摩尔比为(1～3):1，例如所述4-氟-3-甲氧基异喹啉-1-醇与所述盐酸的摩尔比为1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1。
步骤2)中，所述反应的温度为30～50℃，例如反应温度为30℃、35℃、40℃、45℃、50℃；所述反应的时间为10～15h，例如反应时间为10h、11h、12h、13h、14h、15h。
步骤3)中，所述4-氟异喹啉-1-醇与所述三氯氧磷的摩尔比为1:(5～10)，例如所述4-氟异喹啉-1-醇与所述三氯氧磷的摩尔比为1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10。
优选地，步骤3)中，所述回流反应的时间为2～5h，例如回流反应的时间为2h、3h、4h、5h。
步骤4)中，所述溶剂为碱的水溶液和甲醇的混合液。
优选地，所述催化剂为pd/c。
优选地，所述碱为氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾。其中碱一般为过量，用量越大越有利于反应。
优选地，步骤4)中，所述反应的温度为20～30℃，例如反应的温度为20℃、
21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃；所述
反应的时间为2～5h，例如反应的时间为2h、3h、4h、5h。
步骤5)中，所述溶剂为硫酸。
优选地，步骤5)中，所述反应温度为20～30℃，例如反应的温度为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃；所述反应的时间为2～5h，例如反应的时间为2h、3h、4h、5h。
优选地，步骤6)中，所述溶剂为乙醇和水的混合液。优选地，步骤6)中，所述乙醇与所述水的体积比为1:1。
优选地，步骤6)中，所述酸性条件为醋酸。
优选地，步骤6)中，所述反应温度为60～90℃，例如反应温度为60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃；所述反应的时间为2～5h，例如反应的时间为2h、3h、4h、5h。
作为本发明的优选方案，4-氟异喹啉-5-胺的合成方法包括以下步骤：
1)向异喹啉-1-醇、selectfluor试剂中加入乙腈、甲醇，回流反应2～4h，得到4-氟-3-甲氧基异喹啉-1-醇，其中，所述异喹啉-1-醇与所述甲醇的摩尔比为1:(2～3)，所述乙腈与所述甲醇的体积比为1:(1～1.5)，所述异喹啉-1-醇与所述selectfluor试剂的摩尔比为1:(1～3)；
2)将步骤1)得到的4-氟-3-甲氧基异喹啉-1-醇溶于乙酸乙酯，加入盐酸30～50℃温度下反应10～15h，得到4-氟异喹啉-1-醇，其中，所述4-氟-3-甲氧基异喹啉-1-醇与所述盐酸的摩尔比为(1～3):1；
3)向步骤2)得到的4-氟异喹啉-1-醇分批加入三氯氧磷，回流反应2～5h，得到1-氯-4-氟异喹啉，其中，所述4-氟异喹啉-1-醇与所述三氯氧磷的摩尔比为1:(5～10)；
4)将步骤3)得到的1-氯-4-氟异喹啉溶于甲醇，加入pd/c和碱，通入氢气，20～30℃温度下反应2～5h，得到4-氟异喹啉；
5)向步骤4)得到的4-氟异喹啉中加入硫酸和硝酸，20～30℃温度下反应2～5h，得到4-氟-5-硝基异喹啉；
6)将步骤5)得到的4-氟-5-硝基异喹啉中加入铁粉、乙醇和水的混合液，加入醋酸，60～90℃温度下反应2～5h，得到4-氟异喹啉-5-胺。
本发明中，4-氟异喹啉-5-胺的合成工艺，是以异喹啉-1-醇为原料，经过与selectfluor反应得到4-氟-3-甲氧基异喹啉-1-醇，溶于0.5n的hcl反应得到4-氟异喹啉-1-醇，和三氯氧磷(pocl3)反应得到1-氯-4-氟异喹啉，在pd/c催化下得到4-氟异喹啉，和浓硝酸反应得到4-氟-5-硝基异喹啉，最后在acoh存在条件下，铁粉还原得到4-氟异喹啉-5-胺；本发明的合成方法的反应式如下：
上述工艺中，第一步反应为为取代反应，反应物为异喹啉-1-醇、selectfluor，反应溶剂为乙腈(mecn)和甲醇；第二步反应为去甲氧基反应，反应物为4-氟-3-甲氧基异喹啉-1-醇，所用试剂为hcl，反应溶剂为乙酸乙酯(ea)；第三步反应为氯化反应，反应物为4-氟异喹啉-1-醇，所用试剂为三氯氧磷(pocl3)；第四步反应为催化加氢反应，反应物为1-氯-4-氟异喹啉，所用试剂为pd/c，反应溶液为甲醇和naoh，反应条件为h2条件下；第五步反应为硝化反应，反应物为4-氟异喹啉，所用试剂为硫酸和硝酸；第六步反应为铁粉还原反应，反应物为4-氟-5-硝基异喹啉，所用试剂为fe粉，反应溶液为等比乙醇(etoh)和水，acoh存在条件下反应。
本发明的目的之二在于提供一种如上所述的合成方法制备得到的4-氟异喹啉-5-胺。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明的4-氟异喹啉-5-胺的合成方法，解决了现有技术中原料昂贵难得的问题，提供了一种以异喹啉-1-醇为原料的合成方法，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，收率可达80％，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行4-氟异喹啉-5-胺的大规模生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
如无具体说明，本发明的各种原料均可市售购得，或根据本领域的常规方法制备得到。
实施例
第一步：4-氟-3-甲氧基异喹啉-1-醇的合成
将异喹啉-1-醇(14.5g，0.1mol)加入到mecn(100ml)，meoh(100ml)，selectfluor(1.3eq)，后升温回流3h，反应结束后，真空旋干反应液，粗品直接投下一步。
第二步：4-氟异喹啉-1-醇的合成
将4-氟-3-甲氧基异喹啉-1-醇(0.1mol)溶于0.5nhcl.aq(100ml)，ea(100ml)，40℃搅拌过夜，ea萃取，柱层析得产物(13g，80％)。
第三步：1-氯-4-氟异喹啉的合成
将4-氟异喹啉-1-醇(33g，0.2mol)分批加入到pocl3(150ml)，升温回流3h，反应结束后，真空旋出多余的pocl3，na2co3aq.调ph，ea萃取旋干柱层析得产物(25g，70％)。
第四步：4-氟异喹啉的合成
1-氯-4-氟异喹啉(10g)溶于meoh(100ml)，加入pd/c，10％naohaq.(1eq)，h2室温反应3h，反应结束后，低温旋出多余的meoh，ea萃取得产物，直接投下一步。
第五步：4-氟-5-硝基异喹啉的合成
将50ml硫酸加入反应瓶中，冷却至t＝0℃，分批加入4-氟异喹啉(29g，0.2mmol)，再滴加硝酸(1.3eq)，升至室温反应3h，将反应液加入到冰块中，naohaq.调ph＝11，抽滤，滤渣用水洗涤烘干得产物23g，直接投下一步。
第六步：4-氟异喹啉-5-胺的合成
向250ml三口瓶中，加入etoh100ml，h20100ml，acoh(1eq)，fe(7eq)，加热至80℃，再分批小心加入4-氟-5-硝基异喹啉(19g，0.1mol)，加完后继续反应4h，反应完全后，抽滤，滤液旋干柱层析得产物(12.8g，80％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)，δ:8.94(s，1h)，8.20(d，j＝5.1hz，1h)，7.44(t，j＝7.9hz，1h)，7.30(dd，j＝8.0，1.7hz，1h)，6.94(d，j＝7.7hz，1h)，5.95(s，2h)。esi+-ms，m/z:163.1[m+h]+。
对比例1
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤1)中，乙腈与甲醇的体积比为1:5，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到4-氟异喹啉-5-胺的收率为68％。
对比例2
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤1)中，乙腈与甲醇的体积比为1:0.1，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到4-氟异喹啉-5-胺的收率为71％。
对比例3
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤2)中，4-氟-3-甲氧基异喹啉-1-醇与盐酸的摩尔比为6:1，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到4-氟异喹啉-5-胺的收率为63％。
对比例4
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤2)中，4-氟-3-甲氧基异喹啉-1-醇与盐酸的摩尔比为1:0.5，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到4-氟异喹啉-5-胺的收率为74％。
对比例5
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤3)中，4-氟异喹啉-1-醇与三氯氧磷的摩尔比为1:2，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到4-氟异喹啉-5-胺的收率为70％。
对比例6
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤3)中，4-氟异喹啉-1-醇与三氯氧磷的摩尔比为3:1，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到4-氟异喹啉-5-胺的收率为59％。
对比例7
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤4)中，所用催化剂为碳酸铯，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到4-氟异喹啉-5-胺的收率为42％。
对比例8
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤6)中，反应温度为40℃，反应时间为2h，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到4-氟异喹啉-5-胺的收率为57％。
由对比例1-7可以看出，原料配比过低或过高，改变原料中催化剂的种类，最终制得的4-氟异喹啉-5-胺的收率都不高；由对比例8可以看出，合成方法中，改变反应的时间和温度，同样影响着4-氟异喹啉-5-胺的收率。
本发明的4-氟异喹啉-5-胺的合成方法，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，收率可达80％，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行4-氟异喹啉-5-胺的大规模生产。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。