本发明涉及医药技术领域，确切地说它是具有抗真菌活性的2-芳基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物及其应用。
背景技术：
真菌病是多发、难治的病症。近年来，真菌感染的发病率和死亡率均呈逐年上升的趋势，而临床上使用的抗真菌药物却相对匮乏，唑类抗真菌药物仍是首选，这类抗真菌药虽然有一定疗效，但因其毒副作用明显，且对深部真菌的感染疗效较差，使其临床应用受到限制。因此，研发高效、低毒、具有新的作用机制且结构新颖的抗真菌药物仍是一项十分有意义的工作。
天然黄酮(二氢黄酮)类化合物，是植物体多酚类化合物的代谢产物，其基本结构是2-苯基色原酮，包括两个苯环和通过杂环吡喃环相连。黄酮类化合物种类繁多，结构复杂，具有多种药用功能，如抗氧化、抗衰老、抗炎、抗肿瘤、抗过敏以及在改善血管循环，防治血管疾病方面都有良好的生物活性。近年来，有大量文献报道了具有抗真菌活性的该类化合物。本课题组在前期研究中，基于黄酮类化合物的结构特征，利用药物设计的拼合原理，设计并合成了一系列具有较好体外抗真菌活性的苯并噻喃4-酮(硫色满酮)缩氨基脲类化合物。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种新颖的2-芳基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物，其制备方法及其作为抗真菌剂的应用，所述的衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并有望克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。
本发明通过如下技术方案实现：
本发明提供了具有通式(i)结构的2-芳基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物：
其中：
r1为h原子，卤素，c1-c6烷基，c1-c6烷氧基，硝基，氰基，卤代c1-c6烷基；
r2,r3为h原子，卤素，氰基，硝基，卤代c1～c6烷基，c1～c6烷基，c1～c6烷氧基，c6～c10芳基，c4～c6芳杂环基；r2，r3可以相同，也可以不同；
ar为取代或未取代的c6～c10芳基，c4～c6芳杂环基，所述取代基为卤素、氰基、硝基、卤代c1～c6烷基、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基；
本发明优选通式(i)结构的2-芳基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物：
其中：
r1为h原子，卤素，c1-c4烷基，c1-c4烷氧基，硝基，氰基，卤代c1-c4烷基；
r2,r3为h原子，卤素，氰基，硝基，卤代c1～c4烷基，c1～c4烷基，c1～c4烷氧基，c6～c10芳基，c4～c6芳杂环基；r2，r3可以相同，也可以不同；
ar为取代或未取代的c6～c10芳基，c4～c6芳杂环基，所述取代基为卤素、氰基、硝基、卤代c1～c4烷基、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基；
本发明优选通式(i)结构的2-芳基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物：
其中：
r1为h原子，卤素，c1-c4烷基，c1-c4烷氧基，硝基，氰基，卤代c1-c4烷基；
r2,r3为h原子，卤素，氰基，硝基，卤代c1～c4烷基，c1～c4烷基，c1～c4烷氧基，c6～c10芳基，c4～c6芳杂环基；r2，r3可以相同，也可以不同；
ar为取代或未取代的苯基，呋喃基，噻吩基，所述取代基为卤素、氰基、硝基、卤代c1～c4烷基、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基；
本发明优选通式(i)结构的2-芳基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物：
其中：
r1＝h原子，卤素，硝基，氰基，三氟甲基,甲基,甲氧基；
r2,r3＝h原子，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，c1～c4烷基，c1～c4烷氧基；r2，r3可以相同，也可以不同；
ar＝呋喃基，噻吩基，含有1～4个卤素、氰基、硝基、三氟甲基、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基等取代基的苯基；
本发明优选通式(i)结构的2-芳基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物：
r1为h原子，卤素，硝基，氰基，三氟甲基,甲基,甲氧基；
r2,r3为h原子，卤素，硝基，三氟甲基，甲基，甲氧基,r2，r3可以相同，也可以不同；
ar为噻吩基、1～4个卤素、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、甲氧基取代的苯基；
优选的ar为4-卤代苯基，4-甲基苯基，4-三氟甲基苯基，4-甲氧基苯基，2,4-二氯苯基，3,5-二氯苯基，2,4-二甲基苯基,3,4-二甲基苯基；
按照本发明，特别优选的上式ⅰ的2-芳基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩氨基脲类衍生物选自：
本发明所述的式ⅰ的2-芳基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩氨基脲类衍生物可以与酸或碱形成药学上可接受的盐，尤其可以与羧酸形成药学上可接受的羧酸盐。
实验结果表明，本发明所述的式ⅰ的2-芳基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物具有潜在的抗真菌作用，因此，它在临床上可用作制备抗真菌剂。
根据本发明的化合物可作为活性成分用于治疗或预防真菌感染，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量本发明的化合物。
本发明包括药物组合物，该组合物含有上式ⅰ的2-芳基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物作为活性成分。本发明的衍生物可以它们本身或作为包含本发明的衍生物与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药用组合物给药，特别优选不含有可引起不利作用例如过敏反应的物质的组合物。
当本发明的药物组合物应用于临床时，可将其配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂；例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，锭剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
而且，上式ⅰ的2-芳基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10-500mg，优选为50-300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10-500mg上式ⅰ2-芳基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物，优选为50-300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
下面合成路线描述了本发明的式ⅰ化合物的制备，所有的原料都是通过这些合成路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式ⅰ化合物，在下述的目标化合物合成路线中，取代基r1、r2、r3和ar如前面所定义。
以取代的邻硝基苯乙酮为起始原料，经硝基还原得到邻氨基苯乙酮(a1～a4)，乙酰化后得乙酰基保护的邻氨基苯乙酮(b1～b4)，中间体b再与各种取代的苯甲醛(噻吩甲醛、呋喃甲醛)碱性条件下发生羟醛缩合反应后得中间体c1～c34，中间体c经盐酸脱乙酰保护基后环合得到中间体d1～cd34，中间体d再与4-取代氨基脲在盐酸乙醇中缩合得到本发明的目标化合物。
具体实施方式：
联系如下实施例，将更好地理解本发明的化合物和它们的制备，这些实施例旨在阐述而
不是限制本发明的范围。
实施例1：
2-氨基苯乙酮(a1)的制备
在250ml反应瓶中加入50ml水,50ml乙醇，8.00g(0.14mol)还原铁粉，用nh4cl调溶液ph＝4，滴入2滴冰乙酸，升温至55反应1h，加入5.00g(0.03mol)邻硝基苯乙酮，升温至80℃，回流反应3h，趁热抽滤除去铁泥，滤液以二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有机相水洗至无色透明，有机相以无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后减压浓缩，得a1为淡黄色透明液体，得量3.44g，收率84.11％，mp:18℃～20℃，lc-ms(m/z):134.2[m-h]-。
实施例2：
2-乙酰氨基苯乙酮(b1)的制备
将4.05g(0.03mol)2-氨基苯乙酮(a1)溶于100ml二氯甲烷中，再加入5.3ml(0.04mol)三乙胺，于0℃～10℃搅拌下滴加3.5ml(0.05mol)乙酰氯，滴毕，升至室温搅拌反应3h，加入100ml乙酸乙酯稀释反应液，分出有机相，并水洗至有机层无色，再以30ml饱和食盐水洗1次，有机相以无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂后减压浓缩，得b1为白色固体，得量4.50g，收率84.7％，mp:80℃～82℃，lc-ms(m/z):176.8[m-h]-.
2-乙酰胺基-4-氯苯乙酮(b2)的制备
以2-氨基-4-氯苯乙酮为原料,参照b1的制法,制得2-乙酰胺基-5-氯苯乙酮(b2),类白色固体,收率69.2％,lc-ms(m/z):212.04[m+h]+。
2-乙酰胺基-4-甲基苯乙酮(b3)的制备
以2-氨基-5-甲基苯乙酮为原料,参照b1的制法,制得2-乙酰胺基-5-甲基苯乙酮(b3),白色固体,收率70.6％，lc-ms(m/z):192.03[m+h]+。
2-乙酰胺基-4-甲氧基苯乙酮(b4)的制备
以2-氨基-5-甲氧基苯乙酮为原料,参照b1的制法,制得2-乙酰胺基-5-甲氧基苯乙酮(b4),白色固体,收率70.6％，lc-ms(m/z):206.09。
实施例3：
(e)-n-[2-(3-苯基丙烯酰基)苯基]乙酰胺(c1)的制备
将5.31g(0.03mol)2-乙酰氨基苯乙酮(b1)溶于100ml甲醇中，再加入3.18(0.03mol)苯甲醛,冰浴冷却下,滴加30ml5％的氢氧化钠溶液，滴毕，于0℃反应8h，将反应液倒入250ml冰水中，析出大量淡黄色固体，抽滤，水洗滤饼，干燥，得c1为淡黄色固体，得量5.09g,收率64.4％，mp:159℃～161℃，lc-ms(m/z):265.31。
分别以中间体b1～b4为原料，参照c1的制备方法，与各种芳香醛反应，制得中间体c2～c34，结果见表1。
实施例4：
2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮(d1)的合成
7.9g(0.03mol)(e)-n-[2-(3-苯基丙烯酰基)苯基]乙酰胺(c1)溶于80ml乙醇中，加入40ml5％的盐酸，回流反应8h，将反应液倾入200ml冰水中，用氨水调ph＝9，析出大量白色固体，抽滤，乙醇重结晶，得2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮(d1)为白色固体，得量4.75g，收率71.1％，mp:124℃～126℃，lc-ms(m/z):223.3。
分别以中间体c2～c34为原料，参照d1的制备方法，制得中间体d2～d34，结果见表2。
实施例5：
2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩(4-苯基)氨基脲(i01)的制备
将0.11g(0.50mmol)2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮(d1)和0.09g(0.6mmol)4-苯基氨基脲加入30ml无水乙醇中，搅拌使之溶解，再加入0.05ml盐酸，加热至回流反应5h，有白色固体析出，趁热抽滤，干燥后得i01为白色固体，得量0.11g，收率57.1％，mp:156-158℃。lc-ms(m/z):357.2[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.67(s,1h),8.83(s,1h),8.11(m,1h),7.60(m,4h),7.42(m,2h),7.29(m,2h),7.12(m,2h),7.06(m,3h),6.49(s,1h),4.48-4.38(m,1h),3.13(dd,j＝16.3,3.6hz,1h),2.55(dd,j＝16.2,3.4hz,1h)。
实施例6：
2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-氯苯基)]氨基脲(i02)的制备
以中间体d1和4-(4-氯)苯基氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-氯苯基)]氨基脲(i02)：白色固体,收率53.1％,lc-ms(m/z):391.1[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.67(s,1h),8.89(s,1h),8.13(d,j＝7.7hz,1h),7.76-7.66(m,2h),7.59(d,j＝8.4hz,2h),7.45(m,3h),7.11-7.04(m,3h),6.79(d,j＝8.0hz,1h),6.72-6.62(m,1h),6.48(s,1h),4.44(dd,j＝10.8,3.9hz,1h),3.10(dd,j＝16.3,3.6hz,1h),2.57(dd,j＝16.3,10.9hz,1h)。
实施例7：
2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-溴苯基)]氨基脲(i03)的制备
以中间体d1和4-(4-溴)苯基氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-溴苯基)]氨基脲(i03)：类白色固体,收率50.4％,lc-ms(m/z):435.3[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.67(s,1h),8.90(s,1h),8.11(d,j＝7.6hz,1h),7.88-7.76(m,2h),7.59-7.55(m,2h),7.43(m,4h),7.20-7.15(m,2h),6.79(d,j＝8.0hz,1h),6.70-6.59(m,1h),6.43(s,1h),4.42(dd,j＝10.4,3.9hz,1h),3.11(dd,j＝16.3,3.5hz,1h),2.57(dd,j＝16.3,10.7hz,1h)。
实施例8：
2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-甲基苯基)]氨基脲(i04)的制备
以中间体d1和4-(4-甲基)苯基氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-甲基苯基)]氨基脲(i04)：类白色固体,收率64.9％,lc-ms(m/z):371.2[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.66(s,1h),8.74(s,1h),8.12(d,j＝7.5,1h),7.61(d,j＝8.4hz,2h),7.54(d,j＝8.3hz,2h),7.45(d,j＝8.4hz,2h),7.19-7.14(m,3h),6.78(d,j＝7.9hz,1h),6.73-6.65(m,2h),6.48(s,1h),4.40(dd,j＝10.8,11.1hz,1h),3.13(dd,j＝16.2,3.6hz,1h),2.56(dd,j＝16.2,3.7hz,1h),2.25(s,3h,)。
实施例9：
2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-硝基苯基)]氨基脲(i05)的制备
以中间体d1和4-(4-硝基)苯基氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-硝基苯基)]氨基脲(i05)：白色固体,收率50.3％,lc-ms(m/z):402.4[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.67(s,1h),8.89(s,1h),8.13(d,j＝7.7hz,1h),7.73-7.62(m,2h),7.59(d,j＝8.4hz,2h),7.45(d,j＝8.4hz,2h),7.16-7.07(m,3h),6.79(d,j＝8.0hz,1h),6.72-6.62(m,2h),6.49(s,1h),4.42(dd,j＝10.8,3.9hz,1h),3.10(dd,j＝16.3,3.6hz,1h),2.57(dd,j＝16.3,10.9hz,1h)。
实施例10：
2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-三氟甲基苯基)]氨基脲(i06)的制备
以中间体d1和4-(4-三氟甲基)苯基氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-三氟甲基苯基)]氨基脲(i06)：白色固体,收率47.1％,lc-ms(m/z):425.2[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.67(s,1h),8.89(s,1h),8.13(d,j＝7.7hz,1h),7.81-7.66(m,2h),7.61(m,2h),7.53-7.41(m,2h),7.21-7.14(m,3h),6.80(d,j＝8.2hz,1h),6.69-6.63(m,2h),6.53(s,1h),4.48(dd,j＝10.4,3.1hz,1h),3.22(dd,j＝16.4,4.2hz,1h),2.53(dd,j＝16.6,8.8hz,1h)。
实施例11：
2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-甲氧基苯基)]氨基脲(i07)的制备
以中间体d1和4-(4-甲氧基)苯基氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-甲氧基苯基)]氨基脲(i07)：白色固体,收率55.3％,lc-ms(m/z):387.5[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.69(s,1h),8.77(s,1h),8.11(d,j＝7.6,1h),7.66-7.60(m,2h),7.58-7.51(m,2h),7.45(d,j＝8.4hz,2h),7.22-7.14(m,3h),6.78(d,j＝8.2hz,1h),6.69-6.61(m,2h),6.44(s,1h),4.43(dd,j＝10.8,11.1hz,1h),3.78(s,3h),3.13(dd,j＝16.2,3.6hz,1h),2.56(dd,j＝16.2,3.7hz,1h)。
实施例12：
2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(2,4-二氯苯基)]氨基脲(i08)的制备
以中间体d1和4-(2,4-二氯苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(2,4-二氯苯基)]氨基脲(i08)：白色固体,收率58.3％,lc-ms(m/z):485.3[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.92(s,1h),9.17(s,1h),8.14(d,j＝7.8hz,1h),7.86-7.79(m,2h),7.62-7.57(m,2h),7.45(d,j＝8.4hz,2h),7.19(m,2h),7.12(dd,j＝8.4,1.5hz,1h),6.81(dd,j＝8.4,0.8hz,1h),6.73-6.67(m,1h),6.56(s,1h),4.47(dd,j＝10.8,3.6hz,1h),3.12(dd,j＝3.4hz,1h),2.57(dd,j＝16.2,11.2hz,1h)。
实施例13：
2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(2,4-二甲基苯基)]氨基脲(i09)的制备
以中间体d1和4-(2,4-二甲基苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(2,4-二甲基苯基)]氨基脲(i09)：白色固体,收率61.7％,lc-ms(m/z):425.1[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.89(s,1h),8.58(s,1h),7.99-7.96(m,1h),7.67(s,1h),7.62-7.58(m,2h),7.46(m,2h),7.22-7.12(m,3h),6.84(m,2h),6.69-6.65(m,1h),6.53(s,1h),4.47(dd,j＝11.2,4.2hz,1h),3.17(dd,j＝16.8,3.6hz,1h),2.55(dd,j＝16.4,11.1hz,1h),2.27(s,6h)。
实施例14：
2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(3,5-二氯苯基)]氨基脲(i10)的制备
以中间体d1和4-(3,5-二氯苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(3,5-二氯苯基)]氨基脲(i10)：白色固体,收率54.3％,lc-ms(m/z):485.1[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.87(s,1h),9.21(s,1h),8.18(d,j＝7.5hz,1h),7.86(d,j＝1.7hz,2h),7.68-7.58(m,2h),7.47(m,2h),7.21(t,j＝1.9hz,1h),7.18(m,2h),6.77(dd,j＝8.2,0.8hz,1h),6.74-6.61(m,1h),6.55(s,1h),4.47(dd,j＝10.9,3.8hz,1h),3.13(dd,j＝3.6hz,1h),2.56(dd,j＝16.4,11.0hz,1h)。
实施例15：
2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(3,4-二甲基苯基)]氨基脲(i11)的制备
以中间体d1和4-(3,4-二甲基氯苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-苯基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(3,4-二甲基苯基)]氨基脲(i11)：白色固体,收率63.1％,lc-ms(m/z):425.6[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.78(s,1h),8.52(s,1h),7.97-7.94(m,1h),7.66(s,1h),7.66-7.51(m,2h),7.51(d,j＝8.6hz,2h),7.19-7.11(m,2h),6.81-6.74(m,2h),6.71-6.67(m,2h),6.61(s,1h),4.52(dd,j＝11.8,3.4hz,1h),3.17(dd,j＝16.4,3.3hz,1h),2.55(dd,j＝16.4,11.1hz,1h),2.29(d,j＝17.8hz,6h)。
实施例16：
2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩(4-苯基)氨基脲(i12)的制备
以中间体d3和4-苯基氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩(4-苯基)氨基脲(i12)：白色固体,收率61.2％,lc-ms(m/z):435.0[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.67(s,1h),8.83(s,1h),8.11(d,j＝7.8hz,1h),7.61(dd,j＝20.6,8.0hz,4h),7.45(d,j＝8.1hz,2h),7.29(t,j＝7.7hz,2h),7.11(t,j＝7.4hz,1h),7.00(t,j＝7.2hz,1h),6.79(d,j＝8.0hz,1h),6.67(t,j＝7.4hz,1h),6.49(s,1h),4.48-4.38(m,1h),3.11(dd,j＝16.3hz,3.6,1h),2.57(dd,j＝16.2,3.4hz,1h)。
实施例17：
2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-氯苯基)]氨基脲(i13)的制备
以中间体d3和4-(4-氯苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-氯苯基)]氨基脲(i13)：白色固体,收率41.2％,lc-ms(m/z):493.1[m+na]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.67(s,1h),8.89(s,1h),8.13(d,j＝7.7hz,1h),7.73-7.62(m,2h),7.59(d,j＝8.4hz,2h),7.45(d,j＝8.4hz,2h),7.16-7.07(m,3h),6.79(d,j＝8.0hz,1h),6.7-6.62(m,1h),6.49(s,1h),4.42(dd,j＝10.8,3.9hz,1h),3.10(dd,j＝16.3,3.6hz,1h),2.57(dd,j＝16.3,10.9hz,1h)。
实施例18：
2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-溴苯基)]氨基脲(i14)的制备
以中间体d3和4-(4-溴苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-溴苯基)]氨基脲(i14)：白色固体,收率57.1％,lc-ms(m/z):513.1[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.67(s,1h),8.89(s,1h),8.12(d,j＝7.7hz,1h),7.86-7.82(m,2h),7.67-7.53(m,2h),7.45-7.41(m,2h),7.31-7.22(m,2h),6.91(m,2h),6.81-6.62(m,1h),6.54(s,1h),4.41(dd,j＝10.1,3.6hz,1h),3.22(dd,j＝16.8,3.2hz,1h),2.55(dd,j＝16.6,10.8hz,1h)。
实施例19：
2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-甲基苯基)]氨基脲(i15)的制备
以中间体d3和4-(4-甲基苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-甲基苯基)]氨基脲(i15)：白色固体,收率63.9％,lc-ms(m/z):449.4[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.62(s,1h),8.74(s,1h),8.10(d,j＝7.5hz,1h),7.59(d,j＝8.4hz,2h),7.50-7.46(m,2h),7.45(d,j＝8.4hz,2h),7.1-7.04(m,3h),6.79(d,j＝7.9hz,1h),6.71-6.63(m,1h),6.48(s,1h),4.42(dd,j＝10.9,11.0hz,1h),3.10(dd,j＝16.3,3.6hz,1h),2.56(dd,j＝16.3,3.8hz,1h),2.25(s,3h)。
实施例20：
2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-硝基苯基)]氨基脲(i16)的制备
以中间体d3和4-(4-硝基苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-硝基苯基)]氨基脲(i16)：白色固体,收率43.7％,lc-ms(m/z):480.1[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.65(s,1h),8.89(s,1h),8.16(d,j＝7.7hz,1h),7.78-7.68(m,2h),7.61(d,j＝8.2hz,2h),7.45-7.36(m,2h),7.19-7.11(m,3h),6.79(d,j＝8.0hz,1h),6.74-6.64(m,1h),6.49(s,1h),4.41(dd,j＝10.2,3.8hz,1h),3.14(dd,j＝16.2,3.6hz,1h),2.57(dd,j＝16.4,10.8hz,1h)。
实施例21：
2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-三氟甲基苯基)]氨基脲(i17)的制备
以中间体d3和4-(4-三氟甲基苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-三氟甲基苯基)]氨基脲(i17)：白色固体,收率45.8％,lc-ms(m/z):503.1[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.67(s,1h),8.86(s,1h),8.16(d,j＝7.7hz,1h),7.74-7.61(m,2h),7.54(d,j＝8.4hz,2h),7.42-7.33(m,2h),7.11-7.04(m,3h),6.82(d,j＝8.2hz,1h),6.74-6.63(m,1h),6.47(s,1h),4.43(dd,j＝10.6,3.6hz,1h),3.11(dd,j＝16.0,3.8hz,1h),2.58(dd,j＝16.2,10.6hz,1h)。
实施例22：
2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-甲氧基苯基)]氨基脲(i18)的制备
以中间体d3和4-(4-甲氧基苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-甲氧基苯基)]氨基脲(i18)：白色固体,收率60.7％,lc-ms(m/z):465.3[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.69(s,1h),8.77(s,1h),8.13(d,j＝7.5hz,1h),7.61-7.56(m,2h),7.51(d,j＝8.2hz,2h),7.41(d,j＝8.2hz,2h),7.11-7.01(m,3h),6.81(d,j＝8.1hz,1h),6.74-6.61(m,1h),6.48(s,1h),4.37(dd,j＝11.4,3.6hz,1h),3.75(s,3h),3.00(dd,j＝16.2,3.1hz,1h),2.56(dd,j＝16.4,11.3hz,1h)。
实施例23：
2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(2,4-二氯苯基)]氨基脲(i19)的制备
以中间体d3和4-(2,4-二氯苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(2,4-二氯苯基)]氨基脲(i19)：白色固体,收率45.7％,lc-ms(m/z):503.2[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.92(s,1h),9.14(s,1h),8.14(d,j＝7.6hz,1h),7.86(d,j＝1.8hz,2h),7.66-7.51(m,2h),7.43-7.35(m,2h),7.19-7.10(m,1h),7.14(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),6.81(dd,j＝8.2,0.7hz,1h),6.71-6.65(m,1h),6.55(s,1h),4.43(dd,j＝10.9,3.9hz,1h),3.12(dd,j＝3.4hz,1h),2.58(dd,j＝16.4,11.0hz,1h)。
实施例24：
2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(2,4-二甲基苯基)]氨基脲(i20)的制备
以中间体d3和4-(2,4-二甲基苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(2,4-二甲基苯基)]氨基脲(i20)：白色固体,收率51.2％,lc-ms(m/z):464.1[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.77(s,1h),8.58(s,1h),7.88-7.82(m,2h),7.77-7.64(m,1h),7.60-7.55(m,1h),7.44(d,j＝8.2hz,2h),7.10-6.96(m,2h),6.72(t,j＝8.2hz,2h),6.59-6.43(m,1h),6.38(s,1h),4.78(dd,j＝8.6,4.2hz,1h),3.16(dd,j＝18.1,3.6hz,1h),2.51(dd,j＝16.2,11.6hz,1h),2.28(d,j＝18.6hz,6h)。
实施例25：
2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(3,5-二氯苯基)]氨基脲(i21)的制备
以中间体d3和4-(3,5-二氯苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(3,5-二氯苯基)]氨基脲(i21)：白色固体,收率53.2％,lc-ms(m/z):503.6[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.89(s,1h),9.16(s,1h),8.18(d,j＝7.5hz,1h),7.86(d,j＝1.7hz,2h),7.62-7.57(m,2h),7.45(d,j＝8.4hz,2h),7.19(t,j＝1.9hz,1h),7.12(m,1h),6.79(dd,j＝8.1,0.7hz,1h),6.71-6.65(m,1h),6.52(s,1h),4.43(dd,j＝10.9,3.9hz,1h),3.12(dd,j＝3.4hz,1h),2.58(dd,j＝16.4,11.0hz,1h)。
实施例26：
2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(3,4-二甲基苯基)]氨基脲(i22)的制备
以中间体d3和4-(3,4-二甲基苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(4-溴苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(3,4-二甲基苯基)]氨基脲(i21)：白色固体,收率44.0％,lc-ms(m/z):464.9[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.78(s,1h),8.52(s,1h),7.97-7.92(m,1h),7.65(s,1h),7.62-7.58(m,2h),7.46(d,j＝8.4hz,2h),7.13-7.06(m,2h),6.81(t,j＝7.1hz,2h),6.68-6.63(m,1h),6.50(s,1h),4.44(dd,j＝11.1,3.9hz,1h),3.13(dd,j＝16.4,3.3hz,1h),2.56(dd,j＝16.4,11.1hz,1h),2.25(d,j＝17.3hz,6h)。
实施例27：
2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩(4-苯基)氨基脲(i45)的制备
以中间体d6和(4-苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩(4-苯基)氨基脲(i45)：白色固体,收率39.7％,lc-ms(m/z):387.1[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.67(s,1h),8.85(s,1h),8.13(d,j＝7.1hz,1h),7.65(d,j＝7.0hz,2h),7.42(d,j＝7.5hz,2h),7.30(d,j＝6.5hz,2h),7.11(d,j＝6.5hz,1h),7.06-6.92(m,3h),6.82(d,j＝7.6hz,1h),6.68(t,j＝6.5hz,1h),6.40(s,1h),4.37(d,j＝9.1hz,1h),3.76(s,3h),3.10(d,j＝15.5hz,1h),2.64-2.53(m,1h)。
实施例28：
2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-氯苯基)]氨基脲(i46)的制备
以中间体d6和4-(4-氯苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-氯苯基)]氨基脲(i46)：白色固体,收率45.2％,lc-ms(m/z):421.1[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ10.12(s,1h),9.16(s,1h),8.27(d,j＝8.1hz,1h),7.89(d,j＝7.7hz,1h),7.64-7.58(m,2h),7.51-7.43(m,1h),7.46(d,j＝8.3hz,2h),7.34(m,1h),7.16-7.10(m,1h),7.07-7.01(m,1h),6.82(d,j＝8.1hz,1h),6.69(t,j＝7.3hz,1h),6.56(s,1h),4.46(dd,j＝11.0,3.7hz,1h),3.75(s,3h),3.15(d,j＝17.5hz,1h),2.59(dd,j＝16.0,11.3hz,1h)。
实施例29：
2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-溴苯基)]氨基脲(i47)的制备
以中间体d6和4-(4-溴苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-溴苯基)]氨基脲(i47)：白色固体,收率50.6％,lc-ms(m/z):465.1[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.65(s,1h),8.89(s,1h),8.12(d,j＝7.7hz,1h),7.69-7.59(m,2h),7.40(d,j＝8.6hz,2h),7.17-7.05(m,3h),6.95(d,j＝8.7hz,2h),6.79(d,j＝7.7hz,1h),6.67-6.62(m,1h),6.38(s,1h),4.35(dd,j＝11.2,3.8hz,1h),3.75(s,3h),3.07(dd,j＝16.4,3.2hz,1h),2.54(dd,j＝16.4,11.3hz,1h)。
实施例30：
2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-甲基苯基)]氨基脲(i48)的制备
以中间体d6和4-(4-甲基苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-甲基苯基)]氨基脲(i48)：白色固体,收率57.1％,lc-ms(m/z):401.2[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.60(s,1h),8.74(s,1h),8.09(d,j＝.8hz,1h),7.50(d,j＝8.2hz,2h),7.40(d,j＝8.5hz,2h),7.09(d,j＝8.1hz,3h),6.95(d,j＝8.5hz,2h),6.79(d,j＝8.1hz,1h),6.65(t,j＝7.4hz,1h),6.37(s,1h),4.35(dd,j＝11.2,3.4hz,1h),3.75(s,3h),3.07(dd,j＝16.3,3.0hz,1h),2.54(dd,j＝16.3,11.3hz,1h),2.25(s,3h)。
实施例31：
2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-硝基基苯基)]氨基脲(i49)的制备
以中间体d6和4-(4-硝基苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-硝基苯基)]氨基脲(i49)：白色固体,收率35.9％,lc-ms(m/z):432.2[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.63(s,1h),8.86(s,1h),8.15(d,j＝8.2hz,1h),7.77-7.69(m,2h),7.43(d,j＝8.4hz,2h),7.22-7.14(m,3h),6.95-6.87(m,2h),6.79-6.68(m,1h),6.67(d,j＝7.7hz,1h),6.37(s,1h),4.32(dd,j＝10.1,3.6hz,1h),3.70(s,6h),3.06(dd,j＝18.1,3.6hz,1h),2.47(dd,j＝15.2,11.2hz,1h)。
实施例32：
2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-三氟甲基基苯基)]氨基脲(i50)的制备
以中间体d6和4-(4-三氟甲基苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-三氟甲基苯基)]氨基脲(i50)：白色固体,收率43.6％,lc-ms(m/z):455.2[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.76(s,1h),8.84(s,1h),8.19(d,j＝8.1hz,1h),7.80-7.70(m,2h),7.41(d,j＝8.4hz,2h),7.26-7.13(m,3h),6.91-6.80(m,2h),6.81-6.74(m,1h),6.62(d,j＝7.8hz,1h),6.45(s,1h),4.39(dd,j＝10.6,3.4hz,1h),3.65(s,3h),3.19(dd,j＝16.1,3.2hz,1h),2.44(dd,j＝15.6,9.8hz,1h)。
实施例33：
2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-甲氧基苯基)]氨基脲(i51)的制备
以中间体d6和4-(4-甲氧基苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-甲氧基苯基)]氨基脲(i51)：白色固体,收率57.1％,lc-ms(m/z):417.3[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.89(s,1h),8.75(s,1h),8.23(d,j＝8.6hz,1h),7.74-7.66(m,2h),7.64(d,j＝8.2hz,2h),7.45(d,j＝8.6hz,2h),7.21-7.14(m,3h),6.79(d,j＝8.6hz,1h),6.64-6.59(m,1h),6.51(s,1h),4.32(dd,j＝9.6,2.8hz,1h),3.77(s,6h),3.06(dd,j＝15.8,3.6hz,1h),2.53(dd,j＝14.8,11.8hz,1h)。
实施例34：
2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(2,4-二氯苯基)]氨基脲(i52)的制备
以中间体d6和4-(2,4-二氯苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(2,4-二氯苯基)]氨基脲(i52)：白色固体,收率37.3％,lc-ms(m/z):455.3[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.88(s,1h),9.09(s,1h),8.10(d,j＝7.2hz,1h),7.83(d,j＝1.2hz,2h),7.72-7.66(m,2h),7.54-7.44(m,2h),7.29-7.16(m,1h),7.11(dd,j＝8.2,1.4hz,1h),6.78(dd,j＝8.6,0.7hz,1h),6.72-6.61(m,1h),6.59(s,1h),4.44(dd,j＝13.1,3.6hz,1h),3.71(s,3h),3.08(dd,j＝3.4hz,1h),2.55(dd,j＝16.4,11.8hz,1h)。
实施例35：
2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(2,4-二甲基苯基)]氨基脲(i53)的制备
以中间体d6和4-(2,4-二甲基苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(2,4-二甲基苯基)]氨基脲(i55)：白色固体,收率48.9％,lc-ms(m/z):415.4[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.97(s,1h),8.61(s,1h),8.15(d,j＝8.2hz,1h),7.54-7.46(m,2h),7.42-7.36(m,2h),7.21(t,j＝8.2hz,1h),7.11(d,j＝8.6hz,1h),6.87(d,j＝8.6hz,2h),6.71(d,j＝10.2hz,1h),6.67(t,j＝7.6hz,1h),6.44(s,1h),4.31(dd,j＝9.8,3.6hz,1h),3.69(s,3h),3.12(dd,j＝15.8,2.8hz,1h),2.58-2.52(m,1h),2.16(t,j＝14.8hz,6h)。
实施例36：
2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(3,5-二氯苯基)]氨基脲(i54)的制备
以中间体d6和4-(3,5-二氯苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(3,5-二氯苯基)]氨基脲(i54)：类白色固体,收率41.8％,lc-ms(m/z):452.9[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.87(s,1h,),9.16(s,1h,),8.17(d,j＝7.8hz,1h),7.86(d,j＝1.2hz,2h),7.40(d,j＝8.6hz,2h),7.18(t,j＝1.8hz,1h),7.16-7.04(m,1h),6.95(d,j＝8.7hz,2h),6.80(d,j＝7.9hz,1h),6.72-6.58(m,1h),6.41(s,1h),4.35(dd,j＝11.2,3.8hz,1h),3.76(s,3h),3.09(dd,j＝16.4,3.2hz,1h),2.56(dd,j＝16.4,11.4hz,1h)。
实施例37：
2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(3,4-二甲基苯基)]氨基脲(i55)的制备
以中间体d6和4-(3,4-二甲基苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(3,4-二甲基苯基)]氨基脲(i55)：白色固体,收率50.7％,lc-ms(m/z):415.2[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.57(s,1h),8.65(s,1h),8.08(d,j＝7.8hz,1h),7.43-7.31(m,4h),7.09(t,j＝7.5hz,1h),7.03(d,j＝8.1hz,1h),6.95(d,j＝8.5hz,2h),6.79(d,j＝8.1hz,1h),6.65(t,j＝7.4hz,1h),6.37(s,1h),4.34(dd,j＝11.1,3.3hz,1h),3.75(s,3h),3.07(dd,j＝16.2,2.8hz),2.58-2.52(m,1h),2.17(t,j＝15.1hz,6h)。
实施例38：
2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩(4-苯基)氨基脲(i123)的制备
以中间体d9和4-苯基氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩(4-苯基)氨基脲(i123)：类白色固体,收率43.6％,lc-ms(m/z):363.1[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.73(s,1h),8.83(s,1h),8.10(s,1h),7.63(s,2h),7.43(s,1h),7.28(s,2h),7.06(d,j＝65.8hz,4h),6.79(s,2h),6.65(s,1h),4.77(s,1h),3.09(d,j＝12.4hz,1h),2.79(s,1h)。
实施例39：
2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-氯苯基)]氨基脲(i124)的制备
以中间体d9和4-(4-氯苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-氯苯基)]氨基脲(i124)：白色固体,收率39.7％,lc-ms(m/z):394.9[m-h]-,419.1[m+na]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ10.20(s,1h),9.16(s,1h),8.28(d,j＝8.0hz),7.88(d,j＝7.8hz,1h),7.51-7.43(m,2h),7.39-7.31(m,2h),7.07(t,j＝4.6hz,1h),7.01(dd,j＝4.8,3.6hz,1h),6.81-6.76(m,1h),6.73(s,1h),6.69(t,j＝7.4hz,1h),4.81(dd,j＝9.0,3.9hz,1h),3.14(dd,j＝16.4,4.0hz,1h),2.82(dd,j＝15.3,9.1hz,1h)。
实施例40：
2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-溴苯基)]氨基脲(i125)的制备
以中间体d9和4-(4-溴苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-溴苯基)]氨基脲(i125)：白色固体,收率40.1％,lc-ms(m/z):441.3[m+h]+,464.1[m+na]+1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ10.05(s,1h),9.28(s,1h),8.15(d,j＝8.6hz),7.79(d,j＝8.5hz,1h),7.66-7.57(m,2h),7.45-7.33(m,2h),7.12(t,j＝4.2hz,1h),7.01(dd,j＝4.8,3.6hz,1h),6.83-6.74(m,1h),6.69(s,1h),6.54(t,j＝8.4hz,1h),4.77(dd,j＝8.63.0hz,1h),3.08(dd,j＝15.2,3.8hz,1h),2.76(dd,j＝14.2,8.2hz,1h)。
实施例41：
2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-甲基苯基)]氨基脲(i126)的制备
以中间体d9和4-(4-甲基苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-甲基苯基)]氨基脲(i125)：白色固体,收率50.3％,lc-ms(m/z):375.0[m-h]-,399.2[m+na]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.68(s,1h),8.75(s,1h),8.09(d,j＝7.7hz,1h),7.51(d,j＝8.4hz,2h),7.44(dd,j＝5.0,1.1hz,1h),7.10(dd,j＝10.1,5.9hz,4h),7.00(dd,j＝5.0,3.5hz,1h),6.78(d,j＝7.9hz,1h),6.71-6.60(m,2h),4.77(dd,j＝9.1,4.3hz,1h),3.08(dd,j＝16.4,4.2hz,1h),2.78(dd,j＝16.4,9.3hz,1h),2.25(d,j＝10.4hz,3h)。
实施例42：
2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-硝基苯基)]氨基脲(i127)的制备
以中间体d9和4-(4-硝基苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-硝基苯基)]氨基脲(i127)：类白色固体,收率38.1％,lc-ms(m/z):408.4[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),8.90(s,1h),8.12(d,j＝7.9hz,1h),7.65(dd,j＝8.7,5.0hz,2h),7.44(d,j＝4.9hz,1h),7.17-7.06(m,4h),7.00(dd,j＝4.8,3.7hz,1h),6.78(d,j＝8.1hz,1h),6.72-6.61(m,2h),4.77(dd,j＝8.8,4.0hz,1h),3.09(dd,j＝16.4,4.1hz,1h),2.79(dd,j＝16.4,9.2hz,1h)。
实施例43：
2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-三氟甲基苯基)]氨基脲(i128)的制备
以中间体d9和4-(4-三氟甲基苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-三氟甲基苯基)]氨基脲(i128)：白色固体,收率40.8％,lc-ms(m/z):431.1[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.86(s,1h),8.93(s,1h),8.21(d,j＝8.2hz,1h),7.84-7.77(m,2h),7.48(d,j＝4.2hz,1h),7.23-7.14(m,4h),7.00(dd,j＝4.8,3.7hz,1h),6.78(d,j＝8.1hz,1h),6.72-6.61(m,2h),4.74(dd,j＝8.2,4.4hz,1h),3.11(dd,j＝14.8,4.2hz,1h),2.65(dd,j＝18.1,8.6hz,1h)。
实施例44：
2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-甲氧基苯基)]氨基脲(i129)的制备
以中间体d9和4-(4-甲氧基苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(4-甲氧基苯基)]氨基脲(i129)：白色固体,收率53.1％,lc-ms(m/z):375.0[m-h]-,399.2[m+na]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.42(s,1h),8.77(s,1h),8.14(d,j＝7.7hz,1h),7.63(d,j＝8.8hz,2h),7.56-7.44(m,1h),7.13-7.01(m,4h),6.94(dd,j＝5.8,4.2hz,1h),6.78-6.67(m,1h),6.61-6.54(m,2h),4.54(dd,j＝9.1,4.3hz,1h),3.69(s,3h)3.08(dd,j＝16.4,4.2hz,1h),2.78(dd,j＝16.4,9.3hz,1h),2.25(d,j＝10.4hz,3h)。
实施例45：
2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(2,4-二氯苯基)]氨基脲(i130)的制备
以中间体d9和4-(2,4-二氯苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(2,4-二氯苯基)]氨基脲(i130)：白色固体,收率38.4％,lc-ms(m/z):431.2[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.88(s,1h,),9.22(s,1h),8.14(d,j＝7.6hz,1h),7.89-7.78(m,2h),7.64-7.54(m,2h),7.15-7.09(m,2h),7.02(dd,j＝4.8,3.5hz,1h),6.81(d,j＝8.0hz,1h),6.58(dd,j＝8.8,3.9hz,2h),4.72(dd,j＝8.6,4.4hz,1h),3.16(dd,j＝14.8,4.0hz,1h),2.80(dd,j＝16.4,9.3hz,1h)。
实施例46：
2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(2,4-二甲基苯基)]氨基脲(i131)的制备
以中间体d9和4-(2,4-二甲基苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(2,4-二甲基苯基)]氨基脲(i131)：白色固体,收率45.7％,lc-ms(m/z):391.2[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.88(s,1h),8.62(s,1h),7.87(d,j＝8.2hz,1h),7.66-7.54(m,1h),7.42(d,j＝5.6hz,1h),7.17-7.02(m,4h),6.86(t,j＝8.4hz,3h),6.59(d,j＝7.8hz,1h),4.74(dd,j＝10.0,4.2hz,1h),3.08(dd,j＝14.8,4.6hz,1h),2.78(dd,j＝14.48.6,1h),2.22(d,j＝18.6,6h)。
实施例47：
2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(3,5-二氯苯基)]氨基脲(i132)的制备
以中间体d9和4-(3,5-二氯苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(3,5-二氯苯基)]氨基脲(i132)：白色固体,收率38.4％,lc-ms(m/z):431.1[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.97(s,1h),9.17(s,1h),8.17(d,j＝7.8hz,1h),7.87(d,j＝1.4hz,2h),7.44(dd,j＝5.0,1.1hz,1h),7.19(t,j＝1.8hz,1h),7.15-7.09(m,2h),7.00(dd,j＝5.0,3.5hz,1h),6.79(d,j＝8.0hz,1h),6.68(dd,j＝11.0,3.9hz,2h),4.78(dd,j＝9.0,4.1hz,1h),3.10(dd,j＝16.4,4.1hz,1h),2.80(dd,j＝16.4,9.3hz,1h)。
实施例48：
2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(3,4-二甲基苯基)]氨基脲(i133)制备
以中间体d9和4-(3,4-二甲基苯基)氨基脲原料，参照化合物i01的制备方法，制得2-(2-噻吩基)-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩[4-(3,4-二甲基苯基)]氨基脲(i133)，白色固体,收率48.1％,lc-ms(m/z):391.2[m+h]+,1h-nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.85(s,1h),8.53(s,1h),7.94(d,j＝7.8hz,1h),7.66(s,1h),7.45(d,j＝4.7hz,1h),7.15-7.05(m,3h),7.01(dd,j＝4.8,3.6hz,1h),6.81(t,j＝8.8hz,3h),6.66(d,j＝7.2hz,1h),4.78(dd,j＝9.1,3.9hz,1h),3.12(dd,j＝16.4,4.0hz,1h),2.78(dd,j＝16.4,9.4hz,1h),2.25(d,j＝17.6hz,6h)。
本发明产物的药理研究
二倍浓度稀释法是最常见的体外筛选药物抗真菌活性的方法之一。下面，对按照本发明的上式ⅰ的2-芳基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩氨基脲类部分化合物的抗真菌活性进行了体外评价。
实验方法：
参照美国国家临床实验室标准化委员会(nccls)公布的2003年版产孢丝状真菌药敏试验方案，培养及稀释用培养基均用sda培养基而未用rpmi-1640。
阳性对照药:氟康唑(fluoconazole)，伊曲康唑(itraconazole)
供试菌种:7种供试真菌有沈阳药科大学微生物教研室保存并提供，分别为：热带假丝酵母菌(candida.tropicalis,c.t)、白色念珠菌(canidia.albicans,c.a)、新生隐球菌格特变种(cryptococcusneoformansvar.gattii,c.n)、烟曲霉菌(aspergillusfumigates,a.f)、耐氟康唑白色念珠菌100、103及白色念珠菌sc5314(fluconazole-resistantc.albicansstain100、stain103、stainsc5314)。
实验方法及操作步骤
(1)受试化合物、对照药稀释液的制备
使用一次性使用的无菌96孔板进行药敏检测；对于每种受试真菌，使用不含抗真菌药物的rpmi1640培养基作为生长对照，将其加入到96孔板第十一孔中。准确称量各待测样品12.8mg，依次加入二甲基亚砜(0.05ml)、吐温20(5ml)和灭菌蒸馏水(4.0ml)；于96孔板第一孔中加入，顺次进行倍比稀释到第十孔，第十二孔为既不加药液也不加菌悬液只加液体培养基的空白对照。药基浓度分别为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25μg/ml。对照药稀释法同上。
(2)接种、培养
将活化菌种接种于沙氏培养基斜面上，于32℃下培养2-3天，在斜面上加入5ml灭菌生理盐水，用接种环将菌丝和孢子轻轻刮起，转移至装有玻璃珠的100ml三角瓶中，震摇20min，使菌丝均匀分布于生理盐水中，过滤后，调整菌悬液吸光度a值在0.2-0.5，再用培养基稀释50倍作为接种菌悬液。
培养:所用的96孔板在35℃静置孵育；根霉菌培养21-26h后判读mic，新生隐球菌培养70-74h后判读mic，其他球状菌46-50h判读mic。
表1部分化合物的抗真菌活性测定结果
注：mic：最小抑菌浓度,fc：氟康唑，kcz：酮康唑，c.t：热带假丝酵母菌，c.a：白色念珠菌，a.f：烟曲霉菌，c.n：新型隐球菌格特变种，c.a(stain100)：耐氟康唑白色念珠菌100，c.a(stain103)：耐氟康唑白色念珠菌103，c.a(sc5314)：白色念珠菌sc5314。