本发明涉及匹多莫德，具体涉及一种高手性纯度匹多莫德的合成提纯工艺。
背景技术：
匹多莫德是由意大利公司研发，1992年获得临床的免疫促进剂，对非特异免疫反应和特异免疫反应均有促进作用。匹多莫德能加强巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激活自然杀伤细胞，促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下的辅助性t细胞(cd4+)与抑制性t细胞(cd8+)的比值升高，恢复正常；通过刺激白介素-a和r-干扰素促进细胞免疫反应。事实上，匹多莫德并无直接的抗菌和抗病毒活性，其是通过对机体的免疫功能的促进而发挥显著的抗菌及抗病毒作用。临床主要用于儿童反复发作的呼吸道感染、尿路感染，对慢性支气管炎亦有治疗效果，对病毒、流感及病毒性疱疹有效；还可用于双球菌、大肠杆菌、绿浓杆菌、变形杆菌所致的感染。
起始物料l-焦谷氨酸和l-硫代脯氨酸是匹多莫德工艺生产过程中必不可少的起始物料，如专利cn107383162a中的l-噻唑烷-4-羧酸叔丁酯是由l-硫代脯氨酸经过酯化制得，专利cn106749515a同样使用了l-硫代脯氨酸和l-焦谷氨酸为某一步的起始物料。但这些专利都没有将带入的手性杂质进行提纯，缩合过程中也会出现手性杂质。制备匹多莫德工艺中所涉及的化学方程式如下：其中p2为l-硫代脯氨酸、p4为l-焦谷氨酸。
所述的l-硫代脯氨酸的手性杂质为：d-硫代脯氨酸，
所述的l-焦谷氨酸的手性杂质为：d-焦谷氨酸，
所述的缩合手性杂质为
专利cn102952172a和专利cn102167727a中同样也以l-硫代脯氨酸和l-焦谷氨酸为某步的起始物料，但是同样没有涉及手性的提纯方法，从而无法保证产品的质量。
综上所述，以l-硫代脯氨酸和l-焦谷氨酸为起始物料生产匹多莫德的现有工艺是产率、收率以及质量最好的工艺，也是最环保的工艺。但是在工艺过程中不可避免的引入、产生了一些手性杂质。虽然现有工艺中也将旋光作为手性纯度的一个指标，但是由于检测旋光时的某些人为因素或其他因素常常导致结果可能出现偏差。为了使产品质量更加优异，有效去除工艺中引入的和产生的手性杂质是非常必要的，目前必须寻找一套有效去除这些手性杂质的工艺。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种彻底去除手性异构体，简单易控的高手性纯度匹多莫德的合成提纯工艺。
本发明所述的高手性纯度匹多莫德的合成提纯工艺，是将l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和l-焦谷氨酸分别加入到各自相应的单晶培育液中进行单晶培育，经缩合、水解、酸化、手性提纯，得到高手性纯度匹多莫德。
其中：
所述的l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐的单晶培育液为乙醇与环己烷，两者质量比为1:0.3～1，单晶培育液质量为l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐质量的1～50倍；单晶培育时间为10～30小时，单晶培育温度为-10～30℃。
所述的l-焦谷氨酸的单晶培育液为甲醇与二氯甲烷，两者质量比为1:1～3，单晶培育液质量为l-焦谷氨酸质量的1～30倍；单晶培育时间为10～30小时，培育温度为-10～25℃。
所述的手性提纯采用手性柱，手性柱的型号为40×250mm或80×400mm不锈钢自装填flash柱或50×450mm制备高压色谱自装填柱。
所述的高手性纯度匹多莫德的合成提纯工艺，具体包括以下步骤：
(1)将l-硫代脯氨酸加入到盐酸乙醇中，反应，降温，过滤，得到l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐；
(2)将l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐加入到其相应的单晶培育液中进行单晶培育，得到高手性纯度的l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐；
(3)将l-焦谷氨酸加入到其相应的单晶培育液中进行单晶培育，得到高手性纯度的l-焦谷氨酸；
(4)将高手性纯度的l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐、高手性纯度的l-焦谷氨酸加入到二氯甲烷中，滴加二环己基碳二亚胺缩合、水解、酸化，生成匹多莫德粗品；
(5)将匹多莫德粗品溶解得到液相，经手性柱提纯，得到高手性纯度匹多莫德。
其中：
步骤(1)中，反应温度为40～70℃，反应时间为3～10小时。
步骤(4)中，缩合温度为0～5℃，缩合时间为4～10小时。
步骤(4)中，水解时间为3～10小时。
本发明的有益效果如下：
本发明将含有d-硫代脯氨酸的l-硫代脯氨酸、含有d-焦谷氨酸的l-焦谷氨酸进行单晶培育达到拆分手性异构体的目的，再经过缩合，水解，酸化，制备液相，经手性柱将存在的所有手性异构体彻底去除。
本发明将l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐加入单晶培育液中进行单晶培育时，先加入乙醇再加入环己烷，将l-焦谷氨酸加入单晶培育液中进行单晶培育时，先加入甲醇再加入二氯甲烷，对单晶培育起到了优异的效果。普通的单晶培育时间缓慢，过程较长，且产量不高，而本发明采用两种溶剂先后加入的方法，不仅节约了时间，提高了产量，有利于去除手性杂质，更易于工业化。
综上，本发明克服了现有工艺无法彻底去除手性杂质的缺陷，寻找到一种简单有效、安全环保的方法。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
将l-硫代脯氨酸100g加入到500ml四口瓶中，加入盐酸乙醇300ml，搅拌加热至40℃，反应5小时，反应完毕，降温至0℃，过滤得到l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐。
将制得的l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐110g加入到1000ml反应瓶中，搅拌，加入乙醇420g，加热溶解，后滴加环己烷130g，滴加完毕，缓慢降温，加入晶种，静置，于10℃结晶10小时，过滤，干燥得高手性纯度l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐，备用。
将l-焦谷氨酸100g加入到1000ml四口瓶中，搅拌，加入甲醇450ml，加热溶解，溶解完毕，加入二氯甲烷450ml，降温至20℃，结晶12小时。结晶完毕，过滤得高手性纯度l-焦谷氨酸，备用。
称量二氯甲烷100g抽入200ml反应瓶中，搅拌，加入高手性纯度l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐17g，加入纯化水20g，开始加入碳酸钠固体4.0g，反应30分钟，静置30分钟，分层，二氯甲烷层暂存；搅拌，加入高手性纯度l-焦谷氨酸11.3g，滴加dcc15g，用时4小时，滴加完毕，保温反应10小时，保温结束，开始过滤dcu，抽滤至基本无滤液，再用20g*2二氯甲烷淋洗两次，将上述二氯甲烷溶液加入到500ml反应瓶中，加入纯化水40g，开始滴加氢氧化钠水溶液28g，滴加完毕，保温搅拌3小时，静置30分钟，分层，上层水层为黄色液体，分液，保留水相，得到匹多莫德钠盐水溶液。将匹多莫德钠盐水溶液加入到500ml反应瓶中，滴加浓盐酸约12g，在5℃保温析晶2小时，保温结束，抽滤，干燥，得到匹多莫德。
加入乙醇120g溶解，以80％乙腈、20％甲醇为液相流动相，采用40×250mm不锈钢自装填flash柱提纯，得到匹多莫德溶液，蒸馏，过滤，干燥得到匹多莫德，经检测旋光-150°，纯度达99.9％。未检出任何手性杂质。
实施例2
将l-硫代脯氨酸100g加入到500ml四口瓶中，加入盐酸乙醇300ml，搅拌加热至40℃，反应5小时，反应完毕，降温至0℃，过滤得到l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐。
将制得的l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐109g加入到1000ml反应瓶中，搅拌，加入乙醇415g，加热溶解，后滴加环己烷130g，滴加完毕，缓慢降温，加入晶种，静置，于25℃结晶13小时，过滤，干燥得高手性纯度l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐，备用。
将l-焦谷氨酸100g加入到1000ml四口瓶中，搅拌，加入甲醇450ml，加热溶解，溶解完毕，加入二氯甲烷450ml，降温至23℃，结晶12小时。结晶完毕，过滤得高手性纯度l-焦谷氨酸，备用。
称量二氯甲烷100g抽入200ml反应瓶中，搅拌，加入高手性纯度l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐17g，加入纯化水20g，开始加入碳酸钠固体4.0g，反应30分钟，静置30分钟，分层，二氯甲烷层暂存；搅拌，加入高手性纯度l-焦谷氨酸11.3g，滴加dcc15g，用时4小时，滴加完毕，保温反应10小时，保温结束，开始过滤dcu，抽滤至基本无滤液，再用20g*2二氯甲烷淋洗两次，将上述二氯甲烷溶液加入到500ml反应瓶中，加入纯化水40g，开始滴加氢氧化钠水溶液28g，滴加完毕，保温搅拌3小时，静置30分钟，分层，上层水层为黄色液体，分液，保留水相，得到匹多莫德钠盐水溶液。将匹多莫德钠盐水溶液加入到500ml反应瓶中，滴加浓盐酸约12g，在8℃保温析晶2小时，保温结束，抽滤，干燥，得到匹多莫德。
加入乙醇120g溶解，以80％乙腈、20％甲醇为液相流动相，采用80×400mm不锈钢自装填flash柱提纯，得到匹多莫德溶液，蒸馏，过滤，干燥得到匹多莫德，经检测旋光-150°，纯度达100.0％。未检出任何手性杂质。
实施例3
将l-硫代脯氨酸100g加入到500ml四口瓶中，加入盐酸乙醇300ml，搅拌加热至40℃，反应5小时，反应完毕，降温至0℃，过滤得到l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐。
将制得的l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐112g加入到1000ml反应瓶中，搅拌，加入乙醇432g，加热溶解，后滴加环己烷130g，滴加完毕，缓慢降温，加入晶种，静置，于15℃结晶10小时，过滤，干燥得高手性纯度l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐，备用。
将l-焦谷氨酸100g加入到1000ml四口瓶中，搅拌，加入甲醇450ml，加热溶解，溶解完毕，加入二氯甲烷450ml，降温至0℃，结晶12小时。结晶完毕，过滤得高手性纯度l-焦谷氨酸，备用。
称量二氯甲烷100g抽入200ml反应瓶中，搅拌，加入高手性纯度l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐17g，加入纯化水20g，开始加入碳酸钠固体4.0g，反应30分钟，静置30分钟，分层，二氯甲烷层暂存；搅拌，加入高手性纯度l-焦谷氨酸11.3g，滴加dcc15g，用时4小时，滴加完毕，保温反应10小时，保温结束，开始过滤dcu，抽滤至基本无滤液，再用20g*2二氯甲烷淋洗两次，将上述二氯甲烷溶液加入到500ml反应瓶中，加入纯化水40g，开始滴加氢氧化钠水溶液28g，滴加完毕，保温搅拌3小时，静置30分钟，分层，上层水层为黄色液体，分液，保留水相，得到匹多莫德钠盐水溶液。将匹多莫德钠盐水溶液加入到500ml反应瓶中，滴加浓盐酸约12g，在3℃保温析晶2小时，保温结束，抽滤，干燥，得到匹多莫德。
加入乙醇120g溶解，以80％乙腈、20％甲醇为液相流动相，采用40×250mm不锈钢自装填flash柱提纯，得到匹多莫德溶液，蒸馏过滤干燥得到匹多莫德，经检测旋光-150°，纯度达99.9％。未检出任何手性杂质。
实施例4
将l-硫代脯氨酸100g加入到500ml四口瓶中，加入盐酸乙醇300ml，搅拌加热至40℃，反应5小时，反应完毕，降温至0℃，过滤得到l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐。
将制得的l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐107g加入到1000ml反应瓶中，搅拌，加入乙醇407g，加热溶解，后滴加环己烷130g，滴加完毕，缓慢降温，加入晶种，静置，于-10℃结晶10小时，过滤，干燥得高手性纯度l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐，备用。
将l-焦谷氨酸100g加入到1000ml四口瓶中，搅拌，加入甲醇450ml，加热溶解，溶解完毕，加入二氯甲烷450ml，降温至0℃，结晶12小时。结晶完毕，过滤得高手性纯度l-焦谷氨酸，备用。
称量二氯甲烷100g抽入200ml反应瓶中，搅拌，加入高手性纯度l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐17g，加入纯化水20g，开始加入碳酸钠固体4.0g，反应30分钟，静置30分钟，分层，二氯甲烷层暂存；搅拌，加入高手性纯度l-焦谷氨酸11.3g，滴加dcc15g，用时4小时，滴加完毕，保温反应10小时，保温结束，开始过滤dcu，抽滤至基本无滤液，再用20g*2二氯甲烷淋洗两次，将上述二氯甲烷溶液加入到500ml反应瓶中，加入纯化水40g，开始滴加氢氧化钠水溶液28g，滴加完毕，保温搅拌3小时，静置30分钟，分层，上层水层为黄色液体，分液，保留水相，得到匹多莫德钠盐水溶液。将匹多莫德钠盐水溶液加入到500ml反应瓶中，滴加浓盐酸约12g，在6℃保温析晶2小时，保温结束，抽滤，干燥，得到匹多莫德。
加入乙醇120g溶解，以80％乙腈、20％甲醇为液相流动相，采用40×250mm不锈钢自装填flash柱提纯，得到匹多莫德溶液，蒸馏过滤干燥得到匹多莫德，经检测旋光-150°，纯度达99.9％。未检出任何手性杂质。
对比例1
仅仅采用高手性纯度l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐，不采用高手性纯度l-焦谷氨酸。
将l-硫代脯氨酸100g加入到500ml四口瓶中，加入盐酸乙醇300ml，搅拌加热至40℃，反应5小时，反应完毕，降温至0℃，过滤得到l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐。
将制得的l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐110g加入到1000ml反应瓶中，搅拌，加入乙醇420g，加热溶解，后滴加环己烷130g，滴加完毕，缓慢降温，加入晶种，静置，于10℃结晶10小时，过滤，干燥得高手性纯度l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐，备用。
称量二氯甲烷100g抽入200ml反应瓶中，搅拌，加入高手性纯度l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐17g，加入纯化水20g，开始加入碳酸钠固体4.0g，反应30分钟，静置30分钟，分层，二氯甲烷层暂存；搅拌，加入l-焦谷氨酸11.3g，滴加dcc15g，用时4小时，滴加完毕，保温反应10小时，保温结束，开始过滤dcu，抽滤至基本无滤液，再用20g*2二氯甲烷淋洗两次，将上述二氯甲烷溶液加入到500ml反应瓶中，加入纯化水40g，开始滴加氢氧化钠水溶液28g，滴加完毕，保温搅拌3小时，静置30分钟，分层，上层水层为黄色液体，分液，保留水相，得到匹多莫德钠盐水溶液。将匹多莫德钠盐水溶液加入到500ml反应瓶中，滴加浓盐酸约12g，在5℃保温析晶2小时，保温结束，抽滤，干燥，得到匹多莫德。
加入乙醇120g溶解，以80％乙腈、20％甲醇为液相流动相，采用40×250mm不锈钢自装填flash柱提纯，得到匹多莫德溶液，蒸馏，过滤，干燥得到匹多莫德，经检测旋光-148.9°，纯度达99.1％。
检出手性杂质：
对比例2
仅仅采用高手性纯度l-焦谷氨酸，不采用高手性纯度l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐。
将l-硫代脯氨酸100g加入到500ml四口瓶中，加入盐酸乙醇300ml，搅拌加热至40℃，反应5小时，反应完毕，降温至0℃，过滤得到l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐。
将l-焦谷氨酸100g加入到1000ml四口瓶中，搅拌，加入甲醇450ml，加热溶解，溶解完毕，加入二氯甲烷450ml，降温至20℃，结晶12小时。结晶完毕，过滤得高手性纯度l-焦谷氨酸，备用。
称量二氯甲烷100g抽入200ml反应瓶中，搅拌，加入l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐17g，加入纯化水20g，开始加入碳酸钠固体4.0g，反应30分钟，静置30分钟，分层，二氯甲烷层暂存；搅拌，加入高手性纯度l-焦谷氨酸11.3g，滴加dcc15g，用时4小时，滴加完毕，保温反应10小时，保温结束，开始过滤dcu，抽滤至基本无滤液，再用20g*2二氯甲烷淋洗两次，将上述二氯甲烷溶液加入到500ml反应瓶中，加入纯化水40g，开始滴加氢氧化钠水溶液28g，滴加完毕，保温搅拌3小时，静置30分钟，分层，上层水层为黄色液体，分液，保留水相，得到匹多莫德钠盐水溶液。将匹多莫德钠盐水溶液加入到500ml反应瓶中，滴加浓盐酸约12g，在5℃保温析晶2小时，保温结束，抽滤，干燥，得到匹多莫德。
加入乙醇120g溶解，以80％乙腈、20％甲醇为液相流动相，采用40×250mm不锈钢自装填flash柱提纯，得到匹多莫德溶液，蒸馏过滤干燥得到匹多莫德，经检测旋光-149.4°，纯度达99.3％。
检出手性杂质：
对比例3
采用高手性纯度l-焦谷氨酸、高手性纯度l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐，不采用手性柱提纯。
将l-硫代脯氨酸100g加入到500ml四口瓶中，加入盐酸乙醇300ml，搅拌加热至40℃，反应5小时，反应完毕，降温至0℃，过滤得到l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐。
将制得的l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐110g加入到1000ml反应瓶中，搅拌，加入乙醇420g，加热溶解，后滴加环己烷130g，滴加完毕，缓慢降温，加入晶种，静置，于10℃结晶10小时，过滤，干燥得高手性纯度l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐，备用。
将l-焦谷氨酸100g加入到1000ml四口瓶中，搅拌，加入甲醇450ml，加热溶解，溶解完毕，加入二氯甲烷450ml，降温至20℃，结晶12小时。结晶完毕，过滤得高手性纯度l-焦谷氨酸，备用。
称量二氯甲烷100g抽入200ml反应瓶中，搅拌，加入高手性纯度l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐17g，加入纯化水20g，开始加入碳酸钠固体4.0g，反应30分钟，静置30分钟，分层，二氯甲烷层暂存；搅拌，加入高手性纯度l-焦谷氨酸11.3g，滴加dcc15g，用时4小时，滴加完毕，保温反应10小时，保温结束，开始过滤dcu，抽滤至基本无滤液，再用20g*2二氯甲烷淋洗两次，将上述二氯甲烷溶液加入到500ml反应瓶中，加入纯化水40g，开始滴加氢氧化钠水溶液28g，滴加完毕，保温搅拌3小时，静置30分钟，分层，上层水层为黄色液体，分液，保留水相，得到匹多莫德钠盐水溶液。将匹多莫德钠盐水溶液加入到500ml反应瓶中，滴加浓盐酸约12g，在5℃保温析晶2小时，保温结束，抽滤，干燥，得到匹多莫德。经检测旋光-147.4°，纯度达98.9％。
检出手性杂质：
对比例4
除乙醇、环己烷同时加入，制备高手性纯度l-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐之外，其余如实施例1。经检测旋光-149.4°，纯度达99.2％。
检出手性杂质：
对比例5
除甲醇、二氯甲烷同时加入，制备高手性纯度l-焦谷氨酸之外，其余如实施例1。
经检测旋光-148.9°，纯度达99.3％。
检出手性杂质：