本发明涉及帕瑞昔布的技术领域，尤其涉及一种帕瑞昔布的合成方法。
背景技术：
帕瑞昔布是一种环氧合酶-2(cox-2)特异性抑制剂。属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药。通用英文名：parecoxib，商品名：特耐（商品名的汉语拼音：tenai），化学名称：n-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺盐，（n-[[4-(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)phenyl]sulfonyl]-），别名：dynastat，sc-69124。分子式：c19h18n2o4s，分子量：370.43，分子结构式如下：
帕瑞昔布是伐地昔布的前体药物。伐地昔布在临床剂量范围是选择性环氧合酶-2（cox-2）抑制剂，环氧化酶参与前列腺素合成过程。现已存在cox-1和cox-2两种异构体。研究显示cox-2作为环氧化酶异构体由前-炎症刺激诱导生成，从而推测cox-2在与疼痛、炎症和发热有关的前列腺素样递质的合成过程中发挥最主要作用。cox-2还被认为与排卵、受精卵植入、动脉导管闭合，肾功能调节以及中枢神经系统的功能（诱导发热，痛觉及认知功能）有关。此外cox-2还有助于溃疡愈合。已发现cox-2存在于人体胃部溃疡组织的周边，但未确定cox-2与溃疡愈合之间的相关性。对血管栓塞的高危患者而言，一些有cox-1抑制作用的非甾体抗炎药和cox-2选择性抑制剂之间的抗血小板活性具有临床显着差异。cox-2选择性抑制剂降低组织（包括内皮组织）前列腺素的生成，但对血小板血栓烷素没有影响。尚未确立上诉观察结果的临床相关性。
目前欧美国家专利合成路线如下：
该工艺有个明显的缺点，就是在形成关键中间体（5）时会产生另外一个同分异构体（9），即
综观以上现有技术中，帕瑞昔布的合成工艺较为复杂，产率较低。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明提供一种帕瑞昔布的合成方法，该合成方法的产率较高，合成步骤简单。
本发明的帕瑞昔布的合成方法，包括以下步骤：
（1）将对磺基苯丙炔和苯甲酮肟以三氟甲磺酸为催化剂在乙腈和四氢呋喃的溶剂中进行环化反应，得到5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酸基）苯基异噁唑（化合物a），反应式如下，
（2）将5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酸基）苯基异噁唑进行氨基化反应，得到5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酰胺基）苯基异噁唑（化合物b），反应式如下，
（3）将5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酰胺基）苯基异噁唑进行丙酰胺化反应，得到帕瑞昔布，反应式如下，
前述，步骤（1）所说的环化反应是由苯甲酮的c=n同对磺基苯丙炔的炔发生的[3+2]环加成反应，其机理是，苯甲酮肟的c=n-oh的氮原子作为亲电试剂进攻炔基（炔基由于苯磺酸的吸电子效应导致缺电子），得到氮正离子的中间体，然后该中间体氮上的羟基脱去氢离子。
较佳地，所述三氟甲磺酸的形式为5～15mol%的水溶液。
较佳地，所述乙腈和四氢呋喃的体积比为1～2：1。
较佳地，所述反应的温度为60～80℃。于此温度下，反应时间不作限定。
较佳地，三氟甲磺酸的用量为0.08～0.12，以苯甲酮肟的摩尔数为1计。
前述，步骤（2）中：氨基化试剂为氨水，当然还可以为其它的液氨或水合肼等。
氨基化的温度为10～30℃，特别优选为室温。
前述，步骤（3）中：丙酰胺化试剂为丙酰氯，或者为丙酸酐等。
丙酰胺化的反应的温度例如为20～30℃。
本发明以来源广泛的腺苷为起始原料，依次通过环化、氨基化、丙酰胺化，采用的步骤较少，所得到的副产物少，提高了产率，降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
按照配比原料，即三氟甲磺酸的用量为0.08（以苯甲酮肟的摩尔数为1计），乙腈和四氢呋喃（二者的体积比为1：1）的溶剂的用量为3ml（以苯甲酮肟的摩尔用量为1mmol计），对磺基苯丙炔的用量为0.5（以苯甲酮肟的摩尔用量为1计）。在三口烧瓶中加入磁子，投入对磺基苯丙炔、苯甲酮肟、三氟甲磺酸、乙腈和四氢呋喃，开启磁力搅拌器。在60℃下反应。用tlc板和gc-ms监控，反应完全后自然冷却，过滤，旋转蒸发出溶剂，最后用适宜比例的正已烷和乙酸乙酯作流动相，经柱层析提纯分离得纯产物，即为5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酸基）苯基异噁唑。
将5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酸基）苯基异噁唑加入到浓氨水中，在30℃下搅拌1h小时停止反应。tlc监控反应反应结束。分液，纯化水洗两次。合并水相加入乙酸乙酯反淬2次。最后合并有机相，减压浓缩得粗品5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酰胺基）苯基异噁唑。
将5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酰胺基）苯基异噁唑加入到烧瓶中，加入适量二氯乙烷，加入摩尔数2倍于反应物的丙酰氯和足量的三乙胺。控温30℃反应，tlc监控，反应结束后加入纯化水，分液。水相中加入二氯甲烷萃取，合并有机相用纯化水洗。有机相减压旋蒸除去有机溶剂得固体油状物，加入丙酮，加热回流至溶清，缓慢降温至100℃，搅拌析晶2h，抽滤，滤饼加入无水乙醇中，70℃下搅拌溶解，加入氢氧化钠，控温70℃搅拌60min。热过滤，滤液降温有固体析出，养晶，抽滤得到产品帕瑞昔布钠。经测试，本例中总收率为78.2%。
实施例2
按照配比原料，即三氟甲磺酸的用量为0.12（以苯甲酮肟的摩尔数为1计），乙腈和四氢呋喃（二者的体积比为2：1）的溶剂的用量为7ml（以苯甲酮肟的摩尔用量为1mmol计），对磺基苯丙炔的用量为0.9（以苯甲酮肟的摩尔用量为1计）。在三口烧瓶中加入磁子，投入对磺基苯丙炔、苯甲酮肟、三氟甲磺酸、乙腈和四氢呋喃，开启磁力搅拌器。在80℃下反应。用tlc板和gc-ms监控，反应完全后自然冷却，过滤，旋转蒸发出溶剂，最后用适宜比例的正已烷和乙酸乙酯作流动相，经柱层析提纯分离得纯产物，即为5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酸基）苯基异噁唑。
将5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酸基）苯基异噁唑加入到浓氨水中，在10℃下搅拌3h小时停止反应。tlc监控反应反应结束。分液，纯化水洗两次。合并水相加入乙酸乙酯反淬2次。最后合并有机相，减压浓缩得粗品5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酰胺基）苯基异噁唑。
将5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酰胺基）苯基异噁唑加入到烧瓶中，加入适量二氯乙烷，加入摩尔数1.4倍于反应物的丙酰氯和足量的三乙胺。控温20℃反应，tlc监控，反应结束后加入纯化水，分液。水相中加入二氯甲烷萃取，合并有机相用纯化水洗。有机相减压旋蒸除去有机溶剂得固体油状物，加入丙酮，加热回流至溶清，缓慢降温至100℃，搅拌析晶2h，抽滤，滤饼加入无水乙醇中，70℃下搅拌溶解，加入氢氧化钠，控温70℃搅拌60min。热过滤，滤液降温有固体析出，养晶，抽滤得到产品帕瑞昔布钠。经测试，本例中总收率为79.9%。
实施例3
按照配比原料，即三氟甲磺酸的用量为0.12（以苯甲酮肟的摩尔数为1计），乙腈和四氢呋喃（二者的体积比为2：1）的溶剂的用量为3ml（以苯甲酮肟的摩尔用量为1mmol计），对磺基苯丙炔的用量为0.5（以苯甲酮肟的摩尔用量为1计）。在三口烧瓶中加入磁子，投入对磺基苯丙炔、苯甲酮肟、三氟甲磺酸、乙腈和四氢呋喃，开启磁力搅拌器。在70℃下反应。用tlc板和gc-ms监控，反应完全后自然冷却，过滤，旋转蒸发出溶剂，最后用适宜比例的正已烷和乙酸乙酯作流动相，经柱层析提纯分离得纯产物，即为5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酸基）苯基异噁唑。
将5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酸基）苯基异噁唑加入到浓氨水中，在20℃下搅拌2h小时停止反应。tlc监控反应反应结束。分液，纯化水洗两次。合并水相加入乙酸乙酯反淬2次。最后合并有机相，减压浓缩得粗品5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酰胺基）苯基异噁唑。
将5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酰胺基）苯基异噁唑加入到烧瓶中，加入适量二氯乙烷，加入摩尔数1.4倍于反应物的丙酰氯和足量的三乙胺。控温20～30℃反应，tlc监控，反应结束后加入纯化水，分液。水相中加入二氯甲烷萃取，合并有机相用纯化水洗。有机相减压旋蒸除去有机溶剂得固体油状物，加入丙酮，加热回流至溶清，缓慢降温至100℃，搅拌析晶2h，抽滤，滤饼加入无水乙醇中，70℃下搅拌溶解，加入氢氧化钠，控温70℃搅拌60min。热过滤，滤液降温有固体析出，养晶，抽滤得到产品帕瑞昔布钠。经测试，本例中总收率为82.0%。
实施例4
按照配比原料，即三氟甲磺酸的用量为0.1（以苯甲酮肟的摩尔数为1计），乙腈和四氢呋喃（二者的体积比为1.5：1）的溶剂的用量为5ml（以苯甲酮肟的摩尔用量为1mmol计），对磺基苯丙炔的用量为0.7（以苯甲酮肟的摩尔用量为1计）。在三口烧瓶中加入磁子，投入对磺基苯丙炔、苯甲酮肟、三氟甲磺酸、乙腈和四氢呋喃，开启磁力搅拌器。在70℃下反应。用tlc板和gc-ms监控，反应完全后自然冷却，过滤，旋转蒸发出溶剂，最后用适宜比例的正已烷和乙酸乙酯作流动相，经柱层析提纯分离得纯产物，即为5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酸基）苯基异噁唑。
将5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酸基）苯基异噁唑加入到浓氨水中，在20℃下搅拌2h小时停止反应。tlc监控反应反应结束。分液，纯化水洗两次。合并水相加入乙酸乙酯反淬2次。最后合并有机相，减压浓缩得粗品5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酰胺基）苯基异噁唑。
将5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酰胺基）苯基异噁唑加入到烧瓶中，加入适量二氯乙烷，加入摩尔数1.7倍于反应物的丙酰氯和足量的三乙胺。控温25℃反应，tlc监控，反应结束后加入纯化水，分液。水相中加入二氯甲烷萃取，合并有机相用纯化水洗。有机相减压旋蒸除去有机溶剂得固体油状物，加入丙酮，加热回流至溶清，缓慢降温至100℃，搅拌析晶2h，抽滤，滤饼加入无水乙醇中，70℃下搅拌溶解，加入氢氧化钠，控温70℃搅拌60min。热过滤，滤液降温有固体析出，养晶，抽滤得到产品帕瑞昔布钠。经测试，本例中总收率为87.6%。
实施例5
按照配比原料，即三氟甲磺酸的用量为0.9（以苯甲酮肟的摩尔数为1计），乙腈和四氢呋喃（二者的体积比为1.5：1）的溶剂的用量为7ml（以苯甲酮肟的摩尔用量为1mmol计），对磺基苯丙炔的用量为0.8（以苯甲酮肟的摩尔用量为1计）。在三口烧瓶中加入磁子，投入对磺基苯丙炔、苯甲酮肟、三氟甲磺酸、乙腈和四氢呋喃，开启磁力搅拌器。在70℃下反应。用tlc板和gc-ms监控，反应完全后自然冷却，过滤，旋转蒸发出溶剂，最后用适宜比例的正已烷和乙酸乙酯作流动相，经柱层析提纯分离得纯产物，即为5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酸基）苯基异噁唑。
将5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酸基）苯基异噁唑加入到浓氨水中，在20℃下搅拌2h小时停止反应。tlc监控反应反应结束。分液，纯化水洗两次。合并水相加入乙酸乙酯反淬2次。最后合并有机相，减压浓缩得粗品5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酰胺基）苯基异噁唑。
将5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酰胺基）苯基异噁唑加入到烧瓶中，加入适量二氯乙烷，加入摩尔数1.8倍于反应物的丙酰氯和足量的三乙胺。控温25℃反应，tlc监控，反应结束后加入纯化水，分液。水相中加入二氯甲烷萃取，合并有机相用纯化水洗。有机相减压旋蒸除去有机溶剂得固体油状物，加入丙酮，加热回流至溶清，缓慢降温至100℃，搅拌析晶2h，抽滤，滤饼加入无水乙醇中，70℃下搅拌溶解，加入氢氧化钠，控温70℃搅拌60min。热过滤，滤液降温有固体析出，养晶，抽滤得到产品帕瑞昔布钠。经测试，本例中总收率为85.6%。
由于本发明中所涉及的各工艺参数的数值范围在上述实施例中不可能全部体现，但本领域的技术人员完全可以想象到只要落入上述该数值范围内的任何数值均可实施本发明，当然也包括若干项数值范围内具体值的任意组合。此处，出于篇幅的考虑，省略了给出某一项或多项数值范围内具体值的实施例，此不应当视为本发明的技术方案的公开不充分。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。