本发明涉及药物制备领域，特别涉及一种沙库巴曲游离酸及其金属盐在药物制备中应用的方法。
背景技术：
沙库巴曲(sacubitril),化学名为(2r,4s)-4-(3-羧基-1-氧代丙胺)-5-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甲基戊酸乙酯，是诺华公司开发的抗心衰药物entresto的组成部分，entresto于2015年7月在美国和欧洲获得上市许可，可以降低心血管死亡和心衰住院的风险，当前的entresto制剂工艺处方处于商业保密状态，大量商业机构试图仿制，并且沙库巴曲的使用操作麻烦，不能较好的应用与医学药物中，但是其在医学领域具有极高的价值，因此，发明一种沙库巴曲游离酸及其金属盐在药物制备中应用的方法来解决上述问题很有必要。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种沙库巴曲游离酸及其金属盐在药物制备中应用的方法，通过研究沙库巴曲游离酸及其多种金属盐的不同晶型的理化性质，可以更好的用于制剂的开发，以解决沙库巴曲的使用操作麻烦，不能较好的应用与医学药物中的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种沙库巴曲游离酸及其金属盐在药物制备中应用的方法，包括以下步骤：
(1)：将100g，mmol(2r，4s)-5-(联苯-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐放置于2000ml反应瓶内；
(2)：将33.1g，1.15equiv.丁二酸酐混悬于800ml乙酸异丙酯溶液内，将51ml，1.28equiv.三乙胺溶解于100ml乙酸异丙脂；
(3)：将步骤(2)中的溶液滴加至反应瓶中，滴加完成后在0℃下冷藏45-75min；
(4)：冷藏完成后将反应瓶将反应瓶温度升至室温后，用柠檬酸溶液进行淬灭；
(5)：将淬灭完成后的溶液进行分相以后，有机层用水洗两次后，得到ahu277的游离酸的乙酸异丙脂溶液；
(6)：将乙酸异丙脂溶液减压蒸干，然后用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到产物一；
(7)：取(5)中ahu277游离酸形式产物约5g溶解于60ml乙醇，滴加0.2mol/l的naoh溶液60ml，滴加完毕后，温度20～40℃条件下进行搅拌，减压蒸干上述混合物，重新加入60ml乙醇，加热回流后，冷却降温，析出晶体，得到产物二；
(8)：将(6)和(7)中的产物一和产物二分别使用xrpd鉴别，并测定其熔点，以及不同溶剂中的溶解度。
优选的，步骤(2)中丁二酸酐混悬于800ml乙酸异丙酯溶液内并将溶液放置在0℃下保存50-70min。
优选的，步骤(3)中将溶液滴加至反应瓶的过程需要进行缓慢滴加，滴加时间为60-90min；滴加完成后对溶液进行搅拌，搅拌速率为15-35r/min，搅拌时间为40-80min。
优选的，步骤(4)中淬灭反应为柠檬酸溶溶解于300ml，1.24equive水。
优选的，步骤(5)中使用200ml水清洗有机层两次。
本发明的技术效果和优点：本发明通过研究了entresto(lcz696)的重要活性成分sacubirtril游离酸以及钠盐的不同晶型的理化性质，将不同溶解性质的晶型用于开发和缬沙坦的共晶体产物提供了便利，或者和其他药物活性成分形成组合物，便于研制出溶出释放性能更加优异的药物制剂处方。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：
本发明提供了一种沙库巴曲游离酸及其金属盐在药物制备中应用的方法，包括以下步骤：
(1)将100g，mmol(2r，4s)-5-(联苯-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐放置于2000ml反应瓶内；
(2)：将33.1g，1.15equiv.丁二酸酐混悬于800ml乙酸异丙酯溶液内，丁二酸酐混悬于800ml乙酸异丙酯溶液内并将溶液放置在0℃下保存50min，将51ml，1.28equiv.三乙胺溶解于100ml乙酸异丙脂；
(3)：将步骤(2)中的溶液滴加至反应瓶中，滴加完成后在0℃下冷藏45min，滴加时间为60min；滴加完成后对溶液进行搅拌，搅拌速率为15r/min，搅拌时间为40min；
(4)：冷藏完成后将反应瓶将反应瓶温度升至室温后，用柠檬酸溶液进行淬灭，淬灭反应为柠檬酸溶溶解于300ml，1.24equive水；
(5)：将淬灭完成后的溶液进行分相以后，有机层用水洗两次后，得到ahu277的游离酸的乙酸异丙脂溶液，使用200ml水清洗有机层两次；
(6)：将乙酸异丙脂溶液减压蒸干，然后用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到产物一；
(7)：取(5)中ahu277游离酸形式产物约5g溶解于60ml乙醇，滴加0.2mol/l的naoh溶液60ml，滴加完毕后，温度20℃条件下进行搅拌，减压蒸干上述混合物，重新加入60ml乙醇，加热回流后，冷却降温，析出晶体，得到产物二；
(8)：将(6)和(7)中的产物一和产物二分别使用xrpd鉴别，并测定其熔点，以及不同溶剂中的溶解度。
实施例二：
本发明提供了一种沙库巴曲游离酸及其金属盐在药物制备中应用的方法，包括以下步骤：
(1)将100g，mmol(2r，4s)-5-(联苯-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐放置于2000ml反应瓶内；
(2)：将33.1g，1.15equiv.丁二酸酐混悬于800ml乙酸异丙酯溶液内，丁二酸酐混悬于800ml乙酸异丙酯溶液内并将溶液放置在0℃下保存70min，将51ml，1.28equiv.三乙胺溶解于100ml乙酸异丙脂；
(3)：将步骤(2)中的溶液滴加至反应瓶中，滴加完成后在0℃下冷藏75min，滴加时间为90min；滴加完成后对溶液进行搅拌，搅拌速率为35r/min，搅拌时间为80min；
(4)：冷藏完成后将反应瓶将反应瓶温度升至室温后，用柠檬酸溶液进行淬灭，淬灭反应为柠檬酸溶溶解于300ml，1.24equive水；
(5)：将淬灭完成后的溶液进行分相以后，有机层用水洗两次后，得到ahu277的游离酸的乙酸异丙脂溶液，使用200ml水清洗有机层两次；
(6)：将乙酸异丙脂溶液减压蒸干，然后用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到产物一；
(7)：取(5)中ahu277游离酸形式产物约5g溶解于60ml乙醇，滴加0.2mol/l的naoh溶液60ml，滴加完毕后，温度40℃条件下进行搅拌，减压蒸干上述混合物，重新加入60ml乙醇，加热回流后，冷却降温，析出晶体，得到产物二；
(8)：将(6)和(7)中的产物一和产物二分别使用xrpd鉴别，并测定其熔点，以及不同溶剂中的溶解度。
实施例三：
本发明提供了一种沙库巴曲游离酸及其金属盐在药物制备中应用的方法，包括以下步骤：
(1)将100g，mmol(2r，4s)-5-(联苯-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐放置于2000ml反应瓶内；
(2)：将33.1g，1.15equiv.丁二酸酐混悬于800ml乙酸异丙酯溶液内，丁二酸酐混悬于800ml乙酸异丙酯溶液内并将溶液放置在0℃下保存60min，将51ml，1.28equiv.三乙胺溶解于100ml乙酸异丙脂；
(3)：将步骤(2)中的溶液滴加至反应瓶中，滴加完成后在0℃下冷藏60min，滴加时间为75min；滴加完成后对溶液进行搅拌，搅拌速率为28r/min，搅拌时间为60min；
(4)：冷藏完成后将反应瓶将反应瓶温度升至室温后，用柠檬酸溶液进行淬灭，淬灭反应为柠檬酸溶溶解于300ml，1.24equive水；
(5)：将淬灭完成后的溶液进行分相以后，有机层用水洗两次后，得到ahu277的游离酸的乙酸异丙脂溶液，使用200ml水清洗有机层两次；
(6)：将乙酸异丙脂溶液减压蒸干，然后用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到产物一；
(7)：取(5)中ahu277游离酸形式产物约5g溶解于60ml乙醇，滴加0.2mol/l的naoh溶液60ml，滴加完毕后，温度30℃条件下进行搅拌，减压蒸干上述混合物，重新加入60ml乙醇，加热回流后，冷却降温，析出晶体，得到产物二；
(8)：将(6)和(7)中的产物一和产物二分别使用xrpd鉴别，并测定其熔点，以及不同溶剂中的溶解度。
实施例四：
根据实施例一，实施例二和实施例三所制备的方法，其中的反应方式为：
实施例五：
将实施例一、实施例二和实施例三中所制得的产物一和产物二分别测定其熔点，并检测在不同溶剂中的溶解度，将数据统计后记录在下表：
根据上表分析得出：
由实施例三所制得的产物一和产物二的熔点较低，且溶解度较高，可以将不同溶解性质的晶型用于开发和缬沙坦的共晶体产物提供了便利，或者和其他药物活性成分形成组合物，便于研制出溶出释放性能更加优异的药物制剂处方。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换,凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。