本发明涉及具有crth2拮抗活性的式(i)的吡唑化合物及其药学上可接受的盐，
其中w、l1、l2、l3、y、r1及r2具有说明书中所给出的一种含义，涉及所述化合物作为药物的用途；涉及含有所述化合物的药物制剂，且涉及含有所述化合物与一种或多种活性物质的组合的药物制剂。
发明背景
前列腺素d2(pgd2)为在炎性细胞受到过敏原刺激、炎性刺激或受到组织损伤时由花生四烯酸代谢产生的类花生酸。pgd2主要由肥大细胞释放，其中th2细胞、树突细胞及巨噬细胞为次级源。pgd2是在受到过敏原激发时由肥大细胞产生的主要花生四烯酸代谢产物(lewis等人，j.immunol.1982，129:1627-1631)且在哮喘患者呼吸道中已检测到高浓度的pgd2(murray等人，nengljmed，1986，315:800-804；liu等人，amrevrespirdis，1990，142126-132；zehr等人，chest，1989，95:1059-63；wenzel等人，jallergyclinimmunol，1991，87540-548)。在患有全身性肥大细胞增多症(robertsn.engl.j.med.1980，303，1400-1404；butterfield等人，intarchallergyimmunol，2008，147:338-343)、过敏性鼻炎(naclerio等人，amrevrespirdis，1983，128:597-602；brown等人，archotolaryngolheadnecksurg，1987，113:179-183；lebel等人，jallergyclinimmunol，1988，82:869-877)、荨麻疹(heavy等人，jallergyclinimmunol，1986，78:458-461)、慢性鼻及鼻窦炎(yoshimura等人，allergolint，2008，57:429-436)、慢性阻塞性肺病(csanky等人，electrophoresis，2009，30:1228-1234)的患者中及在过敏反应期间(ono等人，clinexpallergy，2009，39:72-80)pgd2生成亦会增加。
向呼吸道中滴注pgd2可引起哮喘反应的特征，包括支气管收缩(hardy等人，1984，nenglj.med311:209-213；sampson等人，1997，thorax52:513-518)及嗜酸性粒细胞累积(emery等人，1989，j.appliedphysiol67:959-962)。pgd2引发炎性反应的潜力已通过人pgd2合酶在小鼠中的过表达证实，该过表达导致响应于过敏原的嗜酸性粒细胞肺部炎症及th2细胞因子生成增多(fujitani等人，2002j.immunol.168:443-449)。
pgd2为两种7次跨膜型g蛋白偶联受体，即pgd2受体dp1(boie等人，jbiolchem，1995，270:18910-6)及最近鉴定的crth2(化学引诱物受体-表达于th2细胞上的同源分子)受体(亦称为dp2受体)的激动剂(nagata等人，j.immunol.，1999，162:1278-86)。
crth2表达于th2细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及肥大细胞上(nagata等人，febslett，1999，459:195-199；nagata等人，jimmunol，1999，162:1278-1286；cosmi等人，eurjimmunol，2000，30:2972-2979；boehme等人，intimmunol，2009，21:621-32)。使用选择性crth2激动剂(例如13,14-二氢-15-酮-pgd2(dk-pgd2)及15r-甲基-pgd2)已证实crth2活化会引起可导致炎性细胞的募集及活化的细胞过程(spik等人，j.immunol.，2005；174:3703-8；shiraishi，j.pharmacol.exp.ther.，2005，312:954-60；monneret等人，j.pharmacol.exp.ther.，2003，304:349-355)。使用crth2选择性拮抗剂已证实可减少在例如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎及copd等疾病的动物模型中的炎性反应及病理生理变化(uller等人，respirres.2007，8:16；lukacs等人，amjphysiollungcellmolphysiol.2008，295:l767-79；stearns，bioorg.medchemlett.2009，19:4647-51；nomiya，jimmunol，2008，180:5680-5688；boehme等人，intimmunol，2009，21:1-17；boehme等人，intimmunol，2009，21:81-93；takeshita等人，intimmunol，2004，16:947-59；stebbins等人，jpharmacolexpther.2009)。此外，小鼠中crth2的遗传缺失可减少在过敏症动物模型中的炎性反应(shiraishi等人，jimmunol.2008；180:541-549；oiwa，clinexpallergy，2008，38:1357-66；satoh等人，jimmunol，2006，177:2621-9)。相反，选择性dp1激动剂bw245c不能促进炎性反应，例如th2淋巴细胞、嗜碱性粒细胞或嗜酸性粒细胞的迁移或活化(yoshimura-uchiyama等人，clinexpallergy，2004，34:1283-90；xue等人，immunol，2005，175:6531-6；gervais等人，jallergyclinimmunol，2001，108:982-8)。因此，拮抗pgd2在crth2受体处的效果的试剂应可用于治疗呼吸或胃肠病状以及关节炎性疾病及鼻咽、眼睛及皮肤的过敏性疾病。
wo2004/096777教导式(a)的嘧啶衍生物及其盐，
其中r6为羧基、甲酰胺、腈或四唑基，所述衍生物具有crth2拮抗活性且可用于预防及治疗与crth2活性相关的疾病。
wo2009/042138要求保护经烷基硫基取代的式(b)的嘧啶化合物，
所述化合物具有crth2拮抗活性。
wo2009/042139要求保护式(c)的2-s-苄基嘧啶化合物，
所述化合物具有crth2拮抗活性。
ep0480659要求保护通式(d)的化合物，
其中z2尤其可为羧基-c1-c10-烷基-c＝，且y可为经取代的苄基，所述化合物可用于治疗高尿酸血症。
wo2005/040128要求保护通式(e)的化合物，
所述化合物可用于治疗例如疼痛等病况、或炎性、免疫性、骨性、神经退化性或肾脏病症。
wo01/38325要求保护通式(f)的化合物，
其中a为芳香族环且b为可进一步经取代的含氮5元杂环，所述化合物具有降血糖及降血脂活性。
本发明的目的是提供其他具有crth2拮抗活性的化合物。
优选地，在全细胞分析中本发明化合物具有增强的化学稳定性、增强的药物代谢动力学性质(pk)和/或增强的活性。
技术实现要素：
本发明涉及式(i)的吡唑化合物或其药学上可接受的盐，
其中
w选自羟基羰基、-c(o)-nh-s(o)2-ra、四唑-5-基、1,2,4-
l1为亚甲基、亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，其中亚甲基或亚乙基中的每一碳原子未经取代或带有1个或2个彼此独立地选自羟基、卤素、c1-c6-烷基、c1-c6-卤代烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基及c3-c8-环烷基的基团，且
其中两个结合至亚甲基或亚乙基中同一碳原子的基团可连同该碳原子一起形成3-至8元环，其中该环可含有1个或2个选自o、n及s的杂原子作为环成员且其中该环的环成员可任选独立地经羟基、卤素、c1-c6-烷基、c1-c6-卤代烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基及c3-c8-环烷基取代，和/或
其中两个结合至亚甲基或亚乙基中同一碳原子的基团可连同该碳原子一起形成羰基；
l2为亚甲基或亚乙基，其中亚甲基或亚乙基中的每一碳原子未经取代或带有1个或2个彼此独立地选自羟基、卤素、c1-c6-烷基、c1-c6-卤代烷基及c3-c8-环烷基的基团，且其中两个结合至亚甲基或亚乙基中同一碳原子的基团可与该碳原子一起形成羰基，且
其中两个结合至亚甲基或亚乙基中同一碳原子的基团可与该碳原子一起形成3-至8元环，其中该环可含有1个或2个选自o、n及s的杂原子作为环成员且
其中该环的环成员可任选独立地经羟基、卤素、c1-c6-烷基、c1-c6-卤代烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基及c3-c8-环烷基取代；
x为6元碳环或杂环部分，其选自苯-1,4-亚基、吡啶-2,5-亚基、哒嗪-3,6-亚基、嘧啶-2,5-亚基及吡嗪-2,5-亚基，其中上述部分x未经取代或可带有1个、2个或3个彼此独立地选自羟基、卤素、c1-c6-烷基、c1-c6-卤代烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基及c3-c8-环烷基的基团；
l3选自-ch＝ch-、-c≡c-、-crbrc-ch(oh)-、-crbrc-c(o)-、-crbrc-o-、-crbrc-nrd-、-crbrc-s(o)m-、-ch(oh)-、-c(o)-、-c(o)-nrd-、-o-、-nrd-、-nrd-c(o)-、-nrdc(o)-o-、-nrd-c(o)-nre-、-nrd-s(o)n-、-s(o)p-及-s(o)q-nrd-，其中m、n及p为0、1或2且q为1或2，且其中
rb及rc彼此独立地选自h、c1-c6-烷基、c3-c8-环烷基，且其中两个结合至同一碳原子的基团rb及rc可连同该碳原子一起形成3-至8元环，其中该环可含有1个或2个选自o、n及s的杂原子作为环成员且其中该环的环成员可任选独立地经羟基、卤素、c1-c6-烷基、c1-c6-卤代烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基及c3-c8-环烷基取代，且其中
rd及re彼此独立地为h或c1-c6-烷基；
y选自h、c1-c6-烷基、c3-c8-环烷基、c3-c8-环烷基-c1-c6-烷基、c3-c8-环烷基-c2-c6-烯基、苯基、苯基-c1-c6-烷基、苯基-c2-c6-烯基、萘基、萘基-c1-c6-烷基、萘基-c2-c6-烯基、杂环基、杂环基-c1-c6-烷基及杂环基-c2-c6-烯基，其中
上述基团y中的c1-c6-烷基及c2-c6-烯基部分为未经取代或带有至少一个选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基、c1-c6-烷基氨基、二-c1-c6-烷基氨基及c1-c6-烷基磺酰基的取代基，且其中所述取代基中两个结合至c1-c6-烷基部分中同一碳原子的取代基可连同该碳原子一起形成3-至8元环，其中该环可含有1个或2个选自o、n及s的杂原子作为环成员，且
其中上述基团y中的c3-c8-环烷基、苯基、萘基或杂环基部分未经取代或带有至少一个选自下列的取代基：羟基、卤素、氰基、硝基、sf5、-c(o)nrfrg、c1-c6-烷基、羟基-c1-c6-烷基、c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基、c3-c8-环烷基、c1-c6-卤代烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基、c3-c8-环烷氧基、c1-c6-烷基氨基、二-c1-c6-烷基氨基、c1-c6-烷基磺酰基、苯基、苯氧基、5-或6元杂环基及5-或6元杂环基氧基，其中rf及rg彼此独立地选自h、c1-c6-烷基、c1-c6-卤代烷基、c3-c8-环烷基、c3-c8-环烯基及杂环基或rf及rg连同其所结合的氮原子一起形成环状胺，其可包含另外的选自o、n及s的杂原子作为环成员，和/或
其中两个结合至上述基团y中的c3-c8-环烷基或杂环基部分中同一碳原子的基团可连同该碳原子一起形成羰基，和/或
其中上述基团y中的c3-c8-环烷基、苯基、萘基或杂环基部分可带有稠合的碳环或杂环部分，其中该稠合的碳环或杂环部分未经取代或带有至少一个选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6-烷基、c3-c8-环烷基、c1-c6-卤代烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基、c1-c6-烷基氨基、二-c1-c6-烷基氨基、c1-c6-烷基磺酰基、苯基及5-或6元杂芳基的取代基，和/或
其中两个结合至该稠合的碳环或杂环部分中同一碳原子的基团可连同该碳原子一起形成羰基；且其中
r1及r2彼此独立地选自h、卤素、c1-c6-烷基、c2-c6-烯基、c2-c6-炔基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-烷基硫基、-nrfrg、c3-c8-环烷基、c3-c8-环烷基-c1-c6-烷基、c3-c8-环烷基-c2-c6-烯基、c3-c8-环烯基、c3-c8-环烯基-c1-c6-烷基、c3-c8-环烯基-c2-c6-烯基、苯基、苯基-c1-c6-烷基、苯基-c2-c6-烯基、萘基、萘基-c1-c6-烷基、萘基-c2-c6-烯基、杂环基、杂环基-c1-c6-烷基及杂环基-c2-c6-烯基，其中
上述基团r1及r2中的c1-c6-烷基、c2-c6-烯基及c2-c6-炔基部分未经取代或带有至少一个选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基、c1-c6-烷基氨基、二-c1-c6-烷基氨基及c1-c6-烷基磺酰基的取代基，和/或
其中两个结合至上述基团r1及r2中所述c1-c6-烷基、c2-c6-烯基及c2-c6-炔基部分中同一碳原子的基团可连同该碳原子一起形成羰基，且其中
上述基团r1及r2中的c3-c8-环烷基、环烯基、苯基、萘基及杂环基部分未经取代或带有至少一个选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6-烷基、c3-c8-环烷基、c1-c6-卤代烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基、c1-c6-烷基氨基、二-c1-c6-烷基氨基、c1-c6-烷基磺酰基、苯基及5-或6元杂芳基的取代基，和/或
其中两个结合至基团r1及r2的所述c3-c8-环烷基、c3-c8-环烯基及杂环基部分中同一碳原子的基团可连同该碳原子一起形成羰基，且其中
rf及rg彼此独立地选自h、c1-c6-烷基、c1-c6-卤代烷基、c3-c8-环烷基、c3-c8-环烯基及杂环基，或
rf及rg连同其所结合的氮原子一起形成环状胺，其可包含选自o、n及s的另外的杂原子作为环成员。
令人惊奇的是，已发现本发明式(i)化合物具有显著crth2拮抗活性。此外，已发现在全细胞分析中所述化合物通常具有增强的化学稳定性、增强的药物代谢动力学性质(pk)及/增强的活性。
因此，本发明式i的吡唑化合物适用于治疗与crth2活性相关的疾病。
因此，本发明进一步涉及本发明式(i)的吡唑化合物作为药物的用途。
此外，本发明涉及式(i)化合物用于制备用于治疗与crth2活性相关的疾病的药物的用途。更特定而言，本发明涉及式(i)的吡唑化合物在制备用于预防和/或治疗炎性、传染性及免疫调节性病症、呼吸或胃肠疾病或病状、关节炎性疾病及鼻咽、眼睛及皮肤的过敏性疾病的药物中的用途。
此外，本发明涉及式(i)化合物作为用于治疗与crth2活性相关的疾病的药物的用途。更特定而言，本发明涉及式(i)的吡唑化合物作为用于预防和/或治疗炎性、传染性及免疫调节性病症、呼吸或胃肠疾病或病状、关节炎性疾病及鼻咽、眼睛及皮肤的过敏性疾病的药物的用途。
此外，本发明涉及药物制剂，其含有一种或多种任一本发明式(i)的吡唑化合物作为单独活性物质或与选自下列的一种或多种活性物质组合：β模拟物、抗胆碱能药、皮质类固醇、pde4抑制剂、ltd4拮抗剂、egfr抑制剂、ccr3拮抗剂、ccr5拮抗剂、ccr9拮抗剂、5-lo抑制剂、组胺-受体拮抗剂、syk抑制剂及磺胺类。
本发明化合物在全细胞嗜酸性粒细胞形状变化分析中的活性可根据(例如)下列参考文献测定：(i)mathiesenjm，ulvent，martinil，gerlachlo，heinemanna，kostenise.identificationofindolderivativesexclusivelyinterferingwithagprotein-independentsignallingpathwayoftheprostaglandind2receptorcrth2.molpharmacol.2005aug；68(2):393-402；(ii)schuligoir，schmidtr，geisslingerg，kollroserm，peskarba，heinemanna.pgd2metabolisminplasma:kineticsandrelationshipwithbioactivityondp1andcrth2receptors.biochempharmacol.2007jun30；74(1):107-17；(iii)royerjf，schratlp，carrillojj，juppr，barkerj，weyman-jonesc，berir，sargentc，schmidtja，lang-loidoltd，heinemanna.anovelantagonistofprostaglandind2blocksthelocomotionofeosinophilsandbasophils.eurjclininvest.2008sep；38(9):663-71。
本发明化合物的化学稳定性可在(例如)下列条件下测定：(i)在60℃在0.1nhcl中培育3天(在酸性条件下的水解稳定性)；(ii)在60℃在ph4.0缓冲溶液中3天培育(在弱酸性条件下的水解稳定性)；(iii)在60℃在ph7.4缓冲溶液中培育3天(在生理ph下的水解稳定性)；(iv)在20℃在0.3％过氧化氢中培育3天(对氧化剂的稳定性)；(v)在uv-辐射下(λ＝300-800nm，p＝250w/m2)在水中培育24小时(对光的稳定性)。降解动力学可(例如)通过hplc分析来测定。
本发明化合物的药物代谢动力学性质(pk)可在临床前动物品种(例如，小鼠、大鼠、犬、豚鼠、迷你猪、短尾猴、恒河猴)中测定。化合物的药物代谢动力学性质可通过(例如)下列参数来阐述：平均滞留期、半衰期、分布体积、auc(曲线下面积)、清除率、口服给予后的生物利用度。
所用术语及定义
鉴于本公开内容及上下文，应给予本文未明确定义的术语本领域技术人员将给予的含义。然而，如说明书中所使用，除非另有说明，否则下列术语具有所指出的含义且遵守下列惯例。
在下文所定义的基团、基团或部分中，通常在基团前说明碳原子个数。举例而言，“c1-c6-烷基”是指具有1个至6个碳原子的烷基或烷基团。
一般而言，对于包含两个或更多个子基团的基团而言，最后命名的基团为基团连接点。
除非另有说明，否则在所有式及基团中假定且达成术语对照的常规定义及常规稳定原子化合价。
一般而言，除非在化合物名称或结构中明确指出特定立体化学或异构形式，否则包含所有互变异构形式及异构形式及混合物，无论异构体、化学结构或化合物的单独几何异构体或光学异构体或外消旋或非外消旋混合物。
本文所用术语“经取代”是指指定原子、部分或基团上的任一个或多个氢经选自所指出基团的基团替代，条件是不超过该指定原子的正常化合价且该取代产生稳定化合物。
本文所公开化合物可以以药学上可接受的盐形式存在。本发明包括呈盐(包括酸加成盐)形式的化合物。适宜的盐包括那些由有机酸及无机酸二者所形成的盐。所述酸加成盐将通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐的盐可用于制备及纯化所述化合物。亦可形成碱加成盐且其是药学上可接受的。有关盐的制备及选择的更完整论述参见pharmaceuticalsalts:properties，selection，anduse(stahl，p.heinrich.wiley-vch，zurich，switzerland，2002)。
本文所用术语“药学上可接受的盐”代表本文所公开化合物的盐或两性离子形式，如本文所定义其是水或油可溶或可分散且药学上可接受的。盐可在化合物的最后分离及纯化期间或单独通过使呈游离碱形式的适当化合物与适宜酸反应来制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、l-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、dl-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、l-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐(对-甲苯磺酸盐)及十一烷酸盐。此外，本文所公开化合物中的碱性基团可利用下列进行季铵化：甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二甲基、二乙基、二丁基、及二戊基硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；及苄基及苯乙基溴化物。可用于形成治疗上可接受的酸加成盐的酸的实施例包括无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸)及有机酸(例如草酸、马来酸、琥珀酸及柠檬酸)。亦可通过使所述化合物与碱金属或碱土金属离子配位来形成盐。因此，本发明包含本文所公开化合物的钠、钾、镁及钙盐等。
碱加成盐可通过使羧基与适宜碱(例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨水或一级、二级或三级有机胺在所述化合物的最终分离及纯化期间反应进行制备。药学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁及铝，以及无毒四级胺阳离子，例如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、二乙基胺、乙基胺、三丁基胺、吡啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基哌啶、n-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因(procaine)、二苄基胺、n,n-二苄基苯乙基胺、1-二苯羟甲胺及n,n'-二苄基亚乙基二胺。其他可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌嗪。
尽管本发明化合物可能以粗化学品形式给予，但其亦能以药物制剂形式存在。因此，本文提供药物制剂，其包含一种或多种本文所公开特定化合物或其一种或多种药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂合物、以及一种或多种药学上可接受的载剂及任选一种或多种其他治疗成分。载剂必须在与制剂其它成分相容且不损害其接受者的意义上是“可接受的”。适宜制剂视所选给予途径而定。可在适宜时且如本领域所了解使用任何熟知技术、载剂及赋形剂；例如，在remington'spharmaceuticalsciences中所述。本文所公开的药物组合物可以任一本领域公知的方式制造，例如，借助常规混合、溶解、颗粒化、制糖衣、研磨、乳化、囊封、包裹或压缩工艺。
本文所用术语“卤素”表示选自氟、氯、溴或碘的卤素取代基。
本文所用术语“c1-c6-烷基”(包括c1-c6-烷氧基、c1-c6-烷基氨基、二-c1-c6-烷基氨基、c1-c6-烷基硫基等的烷基部分)表示在烷基链任一位置连接至剩余化合物的具有1个至6个碳原子的支链及非支链烷基部分。术语“c1-c4-烷基”相应地表示具有1个至4个碳原子的支链或非支链烷基部分。“c1-c4-烷基”通常是优选的。“c1-c6-烷基”的实施例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基。除非另有说明，否则定义丙基、丁基、戊基及己基包括所讨论基团的所有可能的异构体形式。因此，举例而言，丙基包括正丙基及异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基及叔丁基等。
本文所用术语“c1-c6-卤代烷基”(包括c1-c6-卤代烷氧基、c1-c6-卤代烷基氨基、二-c1-c6-卤代烷基氨基、c1-c6-卤代烷基硫基等的烷基部分)表示具有1个至6个碳原子的支链及非支链烷基部分，其中一个或多个氢原子经选自氟、氯或溴的卤素原子替代，优选氟及氯，尤其优选氟。术语“c1-c4-卤代烷基”相应地表示具有1个至4个碳原子的支链及非支链烷基部分，其中一个或多个氢原子以与上文所说明类似的方式被替代。c1-c4-卤代烷基通常是优选的。优选实施例包括：ch2f、chf2及cf3。
本文所用术语“c2-c6-烯基”(包括其他基团的烯基部分)表示在烯基链任一位置连接至剩余化合物且具有至少一个双键的具有2个至6个碳原子的支链及非支链烯基。术语“c2-c4-烯基”相应地表示具有2个至4个碳原子的支链及非支链烯基部分。优选的是具有2个至4个碳原子的烯基部分。实施例包括：乙烯基或乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另有说明，否则定义丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基包括所讨论部分的所有可能的异构形式。因此，举例而言，丙烯基包括1-丙烯基及2-丙烯基，丁烯基包括1-、2-及3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。
本文所用术语“c2-c6-炔基”(包括其他基团的炔基部分)表示在炔基链任一位置连接至剩余化合物且具有至少一个叁键的具有2个至6个碳原子的支链及非支链炔基。术语“c2-c4-炔基”相应地表示具有2个至4个碳原子的支链及非支链炔基部分。具有2至4个碳原子的炔基部分是优选的。实施例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有说明，否则定义丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基包括相应部分的所有可能的异构形式。因此，举例而言，丙炔基包括1-丙炔基及2-丙炔基，丁炔基包括1-、2-及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
本文所用术语“c3-c8-环烷基”(包括其他基团的环烷基部分)表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。优选的是具有3个至6个碳原子的环状烷基，例如环丙基、环戊基及环己基。
本文所用术语“c3-c8-环烯基”(包括其他基团的环烯基部分)表示具有3个至8个碳原子且含有至少一个、优选一个或两个非共轭双键的碳环基团。实施例为环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基及环己二烯基。
本文所用术语“杂环基”(包括其他基团的杂环基部分)表示含有一个、两个或三个选自o、n及s的杂原子作为环成员的5-至7元杂环基团及5-至10元二环杂环基团。杂环基可经碳原子或(若存在)经氮原子连接至分子。本文所用术语“杂环基”涵盖饱和或部分不饱和杂环基以及杂芳基。
本文所用术语“饱和或部分不饱和杂环基”(包括其他基团的杂环基部分)表示如上文所定义含有多个双键而未形成芳香族系统的5-至7元单环杂环基团以及如上文所定义含有多个双键而在所述环中的至少一个中未形成芳香族系统的5-至10元二环杂环基团。
单环饱和或部分不饱和杂环基的实施例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、二氧杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、二氮杂环庚烷基等。
二环饱和或部分不饱和杂环基的实施例包括二氢吡咯嗪基(dihydropyrrolizine)、吡咯嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢咪唑并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、苯并吡喃基、苯并二氮
本文所用术语“杂芳基”(包括其他基团的杂环基部分)表示如上文所定义含有多个双键以形成芳香族系统的5-至7元单环杂环基团以及如上文所定义含有多个双键以在两个环中均形成芳香族系统的5-至10元二环杂环基团。
单环芳香族杂环基的实施例包括呋喃基、噻唑基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、
二环芳香族杂环基的实施例包括吡咯嗪基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吡啶并嘧啶基、蝶啶基、嘧啶并嘧啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基等。
本文所用术语“稠合的碳环或杂环部分”表示如上文所定义的c3-c8-环烷基、c3-c8-环烯基、苯及杂环基部分，其中所述部分与其所结合的环状部分共用至少一个键。举例而言，稠合至苯的苯为萘。优选的是与其所稠合的环状部分共用一个键的稠合环状部分。其他优选的稠合部分为苯。
本文所用术语“由两个基团连同其所结合的碳原子一起形成的3-至8元环，其中该环可含有1个或2个选自o、n及s的杂原子作为环成员”表示如上文所定义的c3-c8-环烷基、c3-c8-环烯基及杂环基部分。
本文所用术语“由两个基团连同其所结合的氮原子一起形成的环状胺，其中该环可包含另外的选自o、n及s的杂原子作为环成员”表示具有3个至8个、优选5个或6个环成员的环状胺。如此形成的胺的实施例为吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯、咪唑等。
本文所用术语“杂环基-c1-c6-烷基”、“c3-c8-环烷基-c1-c6-烷基”、“苯基-c1-c6-烷基”及“萘基-c1-c6-烷基”表示如上文所定义具有1个至6个碳原子的烷基部分，其中所述氢原子中的任一者经如上文所定义的环状部分替代。在所述术语中，烷基部分优选具有1个至4个碳原子(c1-c4-烷基)。更优选地，烷基部分为甲基或乙基，且最优选为甲基。苯基-c1-c6-烷基的优选实施例为苄基或苯乙基。
本文所用术语“杂环基-c2-c6-烯基”、“c3-c8-环烷基-c2-c6-烯基”、“苯基-c2-c6-烯基”及“萘基-c2-c6-烯基”表示如上文所定义具有2个至6个碳原子的烯基部分，其中所述氢原子中的任一者经如上文所定义的环状部分替代。在所述术语中，烯基部分优选具有2个至4个碳原子(c2-c4-烯基)。更优选地，烯基部分为乙烯基。苯基-c2-c6-烯基的优选实施例为苯乙烯基。
下文个别基团及部分w、l1、l2、x、l3、y、r1及r2所给出的特定及优选定义对其自身以及组合有价值。应了解，优选的是式(i)化合物，其中个别基团及部分w、l1、l2、x、l3、y、r1及r2中的一者或多者具有如优选下文所给出的一种含义且其中剩余基团及部分如上文所说明。最优选的是式(i)化合物，其中所有个别基团及部分w、l1、l2、x、l3、y、r1及r2均具有如优选下文所给出的一种含义。
优选的是本发明式(i)的吡唑化合物，其中w为羟基羰基及-c(o)-nh-s(o)2-ra。在基团w中基团ra优选选自c1-c4-烷基、c1-c2-卤代烷基、环丙基、苯基及甲苯基。更特定而言，基团ra选自甲基、乙基、三氟甲基、环丙基、苯基及甲苯基。
本发明更优选的是其中w为羟基羰基的式(i)的化合物。
亦优选的是本发明式(i)的吡唑化合物，其中l1为亚甲基，其未经取代或带有1个或2个如上文所定义的基团。
部分l1所带有的基团(若存在)优选选自c1-c4-烷基及c3-c6-环烷基或结合至l1同一碳原子的所述基团中的两者连同该碳原子一起形成3-至6元环。更优选地，所述基团(若存在)选自c1-c4-烷基。
更优选的是式(i)的吡唑化合物，其中l1未经取代，尤其其中l1为未经取代的亚甲基。
亦优选的是本发明式(i)的吡唑化合物，其中l2为亚甲基，其未经取代或带有1个或2个如上文所定义的基团。
部分l2所带有的基团(若存在)优选选自c1-c4-烷基及c3-c6-环烷基或结合至l2同一碳原子的所述基团中的两者连同该碳原子一起形成3-至6元环。更优选地，所述基团(若存在)选自c1-c4-烷基。
更优选的是本发明式(i)的吡唑化合物，其中l2未经取代，尤其其中l2为未经取代的亚甲基。
亦优选的是本发明式(i)的吡唑化合物，其中x为苯-1,4-亚基或吡啶-2,5-亚基，其未经取代或带有1个、2个或3个如上文所定义的基团。
部分x所带有的基团(若存在)优选选自卤素、c1-c6-烷基、c1-c6-卤代烷基及c3-c8-环烷基。更优选地，x所带有的基团为c1-c4-烷基、c1-c2-卤代烷基或c3-c6-环烷基。
更优选的是本发明式(i)的吡唑化合物，其中x为苯-1,4-亚基，其未经取代或带有1个、2个或3个如上文所定义的基团。具体而言，x为未经取代的苯-1,4-亚基。
亦优选的是本发明式(i)的吡唑化合物，其中l3选自-ch＝ch-、-c≡c-、-crbrc-o-、-crbrc-s(o)m-、-ch(oh)-、-c(o)-、-c(o)-nrd-、-o-、-nrd-、-nrd-c(o)-、-nrdc(o)o-、-nrd-c(o)-nre-、-nrd-s(o)n-、-s(o)p-及-s(o)q-nrd-，其中m、n、p、q、rb、rc、rd及re如上文所定义。
更优选的是式(i)的吡唑化合物，其中l3选自-crbrc-o-、-c(o)-nrd-、-o-、-nrd-c(o)-、-nrdc(o)o-、-nrdc(o)-nre-、-nrd-s(o)n-及-s(o)q-nrd-，其中n、q、及rb、rc、rd及re如上文所定义。
尤其优选的是本发明式(i)的吡唑化合物，其中l3为-c(o)-nrd-、-nrd-c(o)-、-nrdc(o)o-或-s(o)2-nrd-，其中rd如上文所定义。
在上文所提及的部分l3中，基团rb、rc优选为h或c1-c6-烷基。更优选地，rb及rc为h或c1-c4-烷基。具体而言，rb及rc为h。
在上文所提及的部分l3中，基团rd、re优选为h或c1-c6-烷基。更优选地，rd及re为h或c1-c4-烷基。具体而言，rd及re为h。
本发明的一个具体实施方案涉及本发明式(i)的吡唑化合物，其中l3为-c(o)-nrd-，其中rd如上文所定义。
本发明的另一具体实施方案涉及本发明式(i)的吡唑化合物，其中l3为-nrd-c(o)-，其中rd如上文所定义。
本发明的另一具体实施方案涉及本发明式(i)的吡唑化合物，其中l3为-nrdc(o)o-，其中rd如上文所定义。
本发明的另一具体实施方案涉及本发明式(i)的吡唑化合物，其中l3为-s(o)2-nrd-，其中rd如上文所定义。
亦优选的是本发明式(i)的吡唑化合物，其中y选自苯基、苯基-c1-c6-烷基、苯基-c2-c6-烯基、萘基、萘基-c1-c6-烷基、萘基-c2-c6-烯基，其中
上述基团y中的苯基或萘基部分未经取代或带有至少一个如上文所定义的取代基，和/或
其中上述基团y中的苯基或萘基部分可带有稠合的碳环或杂环部分，其中该稠合的碳环或杂环部分未经取代或带有至少一个选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6-烷基、c3-c8-环烷基、c1-c6-卤代烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基、c1-c6-烷基氨基、二-c1-c6-烷基氨基、c1-c6-烷基磺酰基、苯基及5-或6元杂芳基的取代基，和/或
其中两个结合至该稠合的碳环或杂环部分中同一碳原子的基团可连同该碳原子一起形成羰基。
更优选的是本发明式(i)的吡唑化合物，其中y选自苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、萘基、萘基甲基、萘基乙基、萘基乙烯基，其中
上述基团y中的苯基及萘基部分未经取代或带有至少一个选自如上文所定义的取代基。
尤其优选的是本发明式(i)的吡唑化合物，其中y选自苯基及萘基，其中上述基团y中的苯基及萘基部分未经取代或带有至少一个如上文所定义的取代基。
部分y带有的基团(若存在)优选选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6-烷基、c3-c8-环烷基、c1-c6-卤代烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基、c1-c6-烷基氨基、二-c1-c6-烷基氨基、c1-c6-烷基磺酰基、苯基及5-或6元杂环基。
更优选地，部分y带有的基团(若存在)选自卤素、c1-c4-烷基、c3-c6-环烷基、c1-c2-卤代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c2-卤代烷氧基、c1-c4-烷基氨基及二-c1-c4-烷基氨基。
亦优选的是本发明式(i)的吡唑化合物，其中r1及r2彼此独立地选自c1-c6-烷基、c3-c8-环烷基、苯基及萘基。
更优选的是本发明式(i)的吡唑化合物，其中r1及r2彼此独立地选自c1-c4-烷基、c3-c6-环烷基及苯基。
尤其优选的是本发明式(i)的吡唑化合物，其中基团r1及r2中的至少一个为c1-c4-烷基。更具体而言，基团r1及r2中的至少一个为甲基。
本发明的一个具体实施方案涉及式(i)的吡唑化合物，其中l1表示亚甲基，x为1,4-亚苯基，且l2、l3、w、y、r1、r2具有上文所指出含义中的一者(式(i.a)的吡唑化合物)。
本发明的一个具体实施方案涉及式(i)的吡唑化合物，其中l1及l2为未经取代的亚甲基，x为1,4-亚苯基，且l3为-c(o)-nrd-，其中rd为h或c1-c6-烷基，且w、y、r1、r2具有上文所指出含义中的一者(式(i.a1)的吡唑化合物)。
本发明的另一具体实施方案涉及式(i)的吡唑化合物，其中l1及l2为未经取代的亚甲基，x为1,4-亚苯基，l3为-nrd-c(o)-，其中rd为h或c1-c6-烷基，且w、y、r1及r2具有上文所指出含义中的一者(式(i.a2)的吡唑化合物)。
本发明的另一具体实施方案涉及式(i)的吡唑化合物，其中l1及l2为未经取代的亚甲基，x为1,4-亚苯基，l3为-nrd-c(o)o-，其中rd为h或c1-c6-烷基，且w、y、r1及r2具有上文所指出含义中的一者(式(i.a3)的吡唑化合物)。
本发明的另一具体实施方案涉及式(i)的吡唑化合物，其中l1及l2为未经取代的亚甲基，x为1,4-亚苯基，l3为-s(o)2-nrd-，其中rd为h或c1-c6-烷基，且w、y、r1及r2具有上文所指出含义中的一者(式(i.a4)的吡唑化合物)。
优选的是式(i.a1)、(i.a2)、(i.a3)或(i.a4)的吡唑化合物，其中y选自苯基及萘基，其中上述基团y中的苯基及萘基部分未经取代或带有至少一个如上文所定义的取代基。
亦优选的是式(i.a1)、(i.a2)、(i.a3)或(i.a4)的吡唑化合物，其中w为羟基羰基。
亦优选的是式(i.a1)、(i.a2)、(i.a3)或(i.a4)的吡唑化合物，其中r1及r2彼此独立地选自c1-c4-烷基、c3-c6-环烷基及苯基。
亦优选的是式(i.a1)、(i.a2)、(i.a3)或(i.a4)的吡唑化合物，其中基团r1及r2中的至少一个为c1-c4-烷基。
尤其优选的是式(i.a1)、(i.a2)、(i.a3)或(i.a4)的吡唑化合物，其中y选自苯基及萘基，其中上述基团y中的苯基及萘基部分未经取代或带有至少一个如上文所定义的取代基，w为羟基羰基，r1及r2彼此独立地选自c1-c4-烷基、c3-c6-环烷基及苯基，且其中基团r1及r2中的至少一个为c1-c4-烷基。
本发明的又一实施方案涉及式(i)化合物，其中式(i)化合物以单独光学异构体、各对映异构体混合物或外消旋体形式存在，优选以对映异构体纯化合物形式存在。
本发明的又一实施方案涉及式(i)化合物，其中式(i)化合物以其与药理上可接受的酸的酸加成盐及任选以溶剂合物和/或水合物形式存在。
制备
本发明化合物可使用本领域技术人员公知且有机合成文献中所述的合成方法来获得。优选地，所述化合物以类似于下文更充分阐释(具体而言如实验部分中所述)的制备方法来获得。
其中l3为-nrd-c(o)-的本发明化合物可根据反应方程式1进行制备，
反应方程式1
根据反应方程式1，本发明化合物可使用经取代基r1、r2且经l1-w'取代的(1h-吡唑-4-基)衍生物作为起始材料进行制备，其中w'为w的适宜的受保护衍生物。在一些情形下，所述化合物可自商业供应商获得或可根据文献操作(例如wo2007/141267)制得。适宜保护基团可选自t.w.greene，protectivegroupsinorganicsynthesis，wiley，第3版，1999。w为羟基羰基时，优选保护基团为甲基、乙基、叔丁基。中间体ii可通过在碱存在下利用硝基取代的卤化物(例如4-硝基苄基卤化物，更特定而言4-硝基苄基溴)对起始材料i实施烷基化来获得。适宜碱为无机碱，例如碳酸盐，尤其碳酸钾。该反应优选在有机溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或溶剂混合物)中实施。该反应通常在1至48小时内发生。优选反应温度介于0℃与反应混合物沸点之间。当r1与r2不同时，烷基化反应可产生区域异构体混合物。单独异构体可通过本领域技术人员公知的方法(例如使用适宜溶剂或溶剂混合物以适宜的溶剂梯度实施硅胶色谱或制备型反相色谱、或自适宜溶剂或溶剂混合物研磨或结晶)加以分离。
胺中间体iii可自中间体ii通过使硝基还原(例如通过在催化剂(例如钯炭)存在下实施氢解)来制备。该反应优选在惰性有机溶剂(例如甲醇、乙醇、乙酸、乙酸乙酯或溶剂混合物)中实施。该反应通常在1至48小时内发生。优选反应温度介于0℃与50℃之间。优选反应压力介于大气压力与100巴之间。亦可根据j.march，advancedorganicchemistry，wiley，第4版，1992，第1216页至第1217页中所述的替代方法来实施中间体ii中硝基的还原。
酰胺中间体iv可自胺中间体iii通过与羧酸y-cooh在偶联试剂(例如2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
具有氨基甲酸酯键代替酰胺键的式(i)化合物可自中间体iii通过与氯甲酸酯y-o-co-cl在碱(例如二异丙基乙基胺)存在下反应来制备。该反应优选在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷或溶剂混合物)中实施。该反应通常在1至48小时内发生。优选反应温度介于0℃与30℃之间。
具有脲键代替酰胺键的式(i)化合物可自中间体iii通过与异氰酸酯y-n＝c＝o反应来制备。该反应优选在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷或溶剂混合物)中实施。该反应通常在1至48小时内发生。优选反应温度介于0℃与30℃之间。
具有磺酰胺键代替酰胺键的式(i)化合物可自中间体iii通过与磺酰氯y-so2cl在碱(例如二异丙基乙基胺或三乙胺)存在下反应来制备。该反应优选在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或溶剂混合物)中实施。该反应通常在1至48小时内发生。优选反应温度介于0℃与30℃之间。
具有氨基亚甲基键代替酰胺键的式(i)化合物可自中间体iii通过与醛y-cho在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)存在下反应来制备。该反应优选在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或溶剂混合物)中实施。该反应通常在1至48小时内发生。优选反应温度介于0℃与30℃之间。还原胺化亦可根据j.march，advancedorganicchemistry，wiley，第4版，1992，第898页至第900页中所述的替代方法来实施。
式(i)化合物可自中间体iv通过去除保护基团来获得。在羟基羰基受ch3或c2h5保护的情形下，此转化可在水性条件下在无机碱(例如naoh或lioh)存在下实施。该反应优选在水或水与ch3oh、c2h5oh、四氢呋喃或二
具有(1h-吡唑-4-基)-乙酸衍生物部分的式(i)化合物可根据反应方程式1中所描述的途径自相应(1h-吡唑-4-基)-乙酸衍生物开始制备。
具有(1h-吡唑-4-基)-丙酸衍生物部分的式(i)化合物可根据反应方程式1中所描述的途径自相应(1h-吡唑-4-基)-丙酸衍生物开始制备。
其中l3为-c(o)nrd-的本发明化合物(i)可根据反应方程式2进行制备。
反应方程式2
其中l3为-c(o)nrd-的本发明化合物(i)可使用经r1、r2及部分-l1-w'取代的1h-吡唑-4-基衍生物作为起始材料进行制备，其中w'为w的受保护形式。
中间体v可通过在碱存在下利用适宜卤化物(例如4-溴甲基-苯甲酸烷基酯)对起始材料i实施烷基化来获得。适宜碱系无机碱，例如碳酸盐，尤其碳酸钾。该反应优选在有机溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或溶剂混合物)中实施。该反应通常在1至48小时内发生。优选反应温度介于0℃与反应混合物沸点之间。当r1与r2不同时，烷基化反应可产生区域异构体混合物。单独异构体可通过本领域技术人员公知的方法(例如使用适宜溶剂或溶剂混合物以适宜的溶剂梯度实施硅胶色谱或制备型反相色谱、或自适宜溶剂或溶剂混合物研磨或结晶)加以分离。
根据t.w.greene，protectivegroupsinorganicsynthesis，wiley，第3版，1999，用于反应方程式2中w'及pg2的保护基团应“垂直(orthogonal)”，这意味着一个保护基团可在另一个仍完整的情况下去除(反之亦然)。
中间体vi可自中间体v通过选择性去除保护基团pg2来偶联制备。在pg2＝me或et的情形下，此转化可在水性条件下在无机碱(例如naoh或lioh)存在下实施。该反应优选在水或水与meoh、etoh、四氢呋喃或二
酰胺中间体vii可自羧酸中间体vi通过与胺h-nyrd在偶联试剂(例如tbtu)及碱(例如二异丙基乙基胺)存在下偶联来制备。该反应优选在惰性有机溶剂(例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷或溶剂混合物)中实施。该反应通常在1至48小时内发生。优选反应温度介于0℃与30℃之间。胺与羧酸的偶联亦可根据j.march，advancedorganicchemistry，wiley，第4版，1992，第419页至第421页中所述的替代方法来实施。
本发明化合物可自中间体vii通过去除保护基团w来获得。保护基团w的脱除亦可根据j.march，advancedorganicchemistry，wiley，第4版，1992，第378页至第383页中或t.w.greene，protectivegroupsinorganicsynthesis，wiley，第3版，1999中所述的替代方法来实施。
适应症
本发明式(i)化合物尤其可用于制造用于预防和/或治疗涉及crth2-受体活性的疾病的药物。
本发明的一个实施方案涉及制造用于预防和/或治疗多种炎性、传染性及免疫调节性病症、呼吸或胃肠疾病或病状、关节炎性疾病及鼻咽、眼睛及皮肤的过敏性疾病的药物。所述病症、疾病及病状包括哮喘及过敏性疾病、嗜酸性粒细胞疾病、慢性阻塞性肺病、由病原性微生物引起的感染(就定义而言其包括病毒)、以及自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎及动脉粥样硬化)。
优选的是制造用于预防和/或治疗炎性或过敏性疾病及病况的药物，所述炎性或过敏性疾病及病况包括过敏性或非过敏性鼻炎或鼻窦炎、慢性鼻窦炎或鼻炎、鼻息肉、慢性鼻及鼻窦炎、急性鼻及鼻窦炎、哮喘、儿童哮喘、过敏性支气管炎、肺泡炎、农民病(farmer'sdisease)、高反应性气道、过敏性结膜炎、由感染(例如由细菌或病毒或蠕虫或真菌或原生动物或其他病原体)引起的支气管炎或肺炎、支气管扩张症、成人呼吸窘迫综合征、支气管及肺水肿、由不同原因(例如误吸、吸入有毒气体、蒸气)引起的支气管炎或肺炎或间质性肺炎、由心脏衰弱、x-射线、辐射、化学疗法引起的支气管炎或肺炎或间质性肺炎、与胶原性疾病(例如红斑狼疮、全身性硬皮病、肺纤维化、特发性肺纤维化(ipf))相关的支气管炎或肺炎或间质性肺炎、不同起因(包括石棉沉着病、硅肺、m.boeck症或肉样瘤病、肉芽肿病、囊性纤维化或黏液黏稠病或α1-抗胰蛋白酶缺乏)引起的间质性肺病或间质性肺炎、嗜酸性粒细胞蜂窝织炎(例如，韦尔斯氏综合征(well'ssyndrome))、嗜酸性粒细胞肺炎(例如，吕弗勒氏综合征(loeffler'ssyndrome)、慢性嗜酸性粒细胞肺炎)、嗜酸性粒细胞筋膜炎(例如，舒尔曼氏综合征(shulman'ssyndrome))、迟发型过敏症、非过敏性哮喘；运动引起的支气管收缩；慢性阻塞性肺病(copd)、急性支气管炎、慢性支气管炎、咳嗽、肺气肿；全身性过敏反应或超敏性反应、药物过敏(例如，对青霉素、头孢菌素过敏)、因摄入受污染色氨酸引起的嗜酸性细胞增多性肌痛综合征、由昆虫叮咬引起的过敏症；自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、重症肌无力、免疫性血小板减少症(成人itp、新生儿血小板减少症、儿童itp)、免疫性溶血性贫血(自身免疫型及药物诱导型)、埃文斯综合征(evanssyndrome)(血小板及红细胞免疫性血球减少)、新生儿rh病、古德帕斯丘氏综合征(goodpasture'ssyndrome)(抗gbm疾病)、腹腔自身免疫性心肌病青少年型糖尿病；肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、贝切特病(behcet'sdisease)；移植物排斥(例如，在移植中)，包括同种异体移植物排斥或移植物抗宿主疾病；炎性肠病，例如克罗恩氏病(crohn'sdisease)及溃疡性结肠炎；脊椎关节病；硬皮病；银屑病(包括t-细胞介导的银屑病)及炎性皮肤病(例如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹)；血管炎(例如，坏死性、皮肤性及过敏性血管炎)；结节性红斑；嗜酸性粒细胞肌炎、嗜酸性粒细胞筋膜炎、伴随皮肤或器官白细胞渗入的癌症。
治疗方法
因此，本发明式(i)化合物可用于预防和/或治疗多种炎性、传染性及免疫调节性病症及疾病。所述病症及疾病包括(但不限于)哮喘及过敏性疾病、慢性阻塞性肺病、由病原性微生物(就定义而言其包括病毒)引起的感染、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎及动脉粥样硬化)。
举例而言，可给予抑制哺乳动物crth2受体(例如，人crth2受体)的一种或多种功能的即溶式(i)化合物以抑制(即，减少或阻止)炎症及支气管收缩。由此抑制一种或多种炎性过程，例如白细胞迁出、黏附、趋化、胞吐(例如，酶、生长因子、组胺、细胞毒性蛋白的胞吐)、炎性介质释放、crth2表达细胞的存活或增殖。举例而言，可根据本发明方法抑制炎性部位(例如，在哮喘或过敏性鼻炎中)th2细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞及嗜酸性粒细胞的活化或募集。
具体而言，在上述分析中使用适当crth2激动剂使得下列实施例的化合物具有阻断表达crth2受体的细胞活化及迁移的活性。
可利用crth2受体功能抑制剂治疗的人疾病或病况包括(但不限于)炎性或过敏性疾病及病况，包括过敏性或非过敏性鼻炎或鼻窦炎、慢性鼻窦炎或鼻炎、鼻息肉、慢性鼻及鼻窦炎、急性鼻及鼻窦炎、哮喘、儿童哮喘、过敏性支气管炎、肺泡炎、农民病(farmer'sdisease)、高反应性气道、过敏性结膜炎、由感染(例如由细菌或病毒或蠕虫或真菌或原生动物或其他病原体)引起的支气管炎或肺炎、支气管扩张症、成人呼吸窘迫综合征、支气管及肺水肿、由不同原因(例如误吸、吸入有毒气体、蒸气)引起的支气管炎或肺炎或间质性肺炎、由心脏衰弱、x-射线、辐射、化学疗法引起的支气管炎或肺炎或间质性肺炎、与胶原性疾病(例如红斑狼疮、全身性硬皮病、肺纤维化、特发性肺纤维化(ipf))相关的支气管炎或肺炎或间质性肺炎、不同起因(包括石棉沉着病、硅肺、m.boeck症或肉样瘤病、肉芽肿病、囊性纤维化或黏液黏稠病或α1-抗胰蛋白酶缺乏)引起的间质性肺病或间质性肺炎、嗜酸性粒细胞蜂窝织炎(例如，韦尔斯氏综合征(well'ssyndrome))、嗜酸性粒细胞肺炎(例如，吕弗勒氏综合征(loeffler'ssyndrome)、慢性嗜酸性粒细胞肺炎)、嗜酸性粒细胞筋膜炎(例如，舒尔曼氏综合征(shulman'ssyndrome))、迟发型过敏症、非过敏性哮喘；运动引起的支气管收缩；慢性阻塞性肺病(copd)、急性支气管炎、慢性支气管炎、咳嗽、肺气肿；全身性过敏反应或超敏性反应、药物过敏(例如，对青霉素、头孢菌素过敏)、因摄入受污染色氨酸引起的嗜酸性细胞增多性肌痛综合征、由昆虫叮咬引起的过敏症；自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、重症肌无力、免疫性血小板减少症(成人itp、新生儿血小板减少症、儿童itp)、免疫性溶血性贫血(自身免疫型及药物诱导型)、埃文斯综合征(evanssyndrome)(血小板及红细胞免疫性血球减少)、新生儿rh病、古德帕斯丘氏综合征(goodpasture'ssyndrome)(抗gbm疾病)、腹腔自身免疫性心肌病青少年型糖尿病；肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、贝切特病(behcet'sdisease)；移植物排斥(例如，在移植中)，包括同种异体移植物排斥或移植物抗宿主疾病；炎性肠病，例如克罗恩氏病(crohn'sdisease)及溃疡性结肠炎；脊椎关节病；硬皮病；银屑病(包括t-细胞介导的银屑病)及炎性皮肤病(例如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹)；血管炎(例如，坏死性、皮肤性及过敏性血管炎)；结节性红斑；嗜酸性粒细胞肌炎、嗜酸性粒细胞筋膜炎、伴随皮肤或器官白细胞渗入的癌症。
组合
本发明式(i)化合物可单独或与其他式(i)化合物组合使用。式(i)化合物亦可任选与其他药理学活性物质组合。
可用于含有本发明式(i)化合物的药物组合物的所述药理学活性物质可选自(但不限于)由下列组成的类别：β2-肾上腺素受体-激动剂(短效及长效β模拟物)、抗胆碱能药(短效及长效)、抗炎类固醇(口服及局部用皮质类固醇)、经解离的糖皮质激素模拟物、pde3抑制剂、pde4抑制剂、pde7抑制剂、ltd4拮抗剂、egfr抑制剂、paf拮抗剂、lipoxina4衍生物、fprl1调节剂、ltb4-受体(blt1、blt2)拮抗剂、组胺-受体拮抗剂、pi3-激酶抑制剂、非受体酪氨酸激酶(例如lyn、lck、syk、zap-70、fyn、btk或itk)的抑制剂、map激酶(例如p38、erk1、erk2、jnk1、jnk2、jnk3或sap)的抑制剂、nf-κb信号转导途径的抑制剂(例如ikk2激酶抑制剂)、inos抑制剂、mrp4抑制剂、白三烯生物合成抑制剂(例如5-脂氧合酶(5-lo)抑制剂、cpla2抑制剂、白三烯a4水解酶抑制剂或flap抑制剂)、非甾体抗炎药(nsaid)、dp1-受体调节剂、血栓素受体拮抗剂、ccr1拮抗剂、ccr2拮抗剂、ccr3拮抗剂、ccr4拮抗剂、ccr5拮抗剂、ccr6拮抗剂、ccr7拮抗剂、ccr8拮抗剂、ccr9拮抗剂、ccr10拮抗剂、cxcr1拮抗剂、cxcr2拮抗剂、cxcr3拮抗剂、cxcr4拮抗剂、cxcr5拮抗剂、cxcr6拮抗剂、cx3cr1拮抗剂、神经激肽(nk1、nk2)拮抗剂、鞘胺醇1-磷酸盐受体调节剂、鞘胺醇1-磷酸盐-裂解酶抑制剂、腺苷受体调节剂(例如a2a-激动剂)、嘌呤能受体的调节剂(例如p2x7抑制剂)、组蛋白脱乙酰基酶(hdac)活化剂、缓激肽(bk1、bk2)拮抗剂、tace抑制剂、pparγ调节剂、rho-激酶抑制剂、白介素1-β转化酶(ice)抑制剂、toll样受体(tlr)调节剂、hmg-coa还原酶抑制剂、vla-4拮抗剂、icam-1抑制剂、ship激动剂、gabaa受体拮抗剂、enac-抑制剂、黑皮质素受体(mc1r、mc2r、mc3r、mc4r、mc5r)调节剂、cgrp拮抗剂、内皮缩血管肽拮抗剂、粘液调节剂、免疫治疗剂、呼吸道消肿化合物、止咳化合物、cb2激动剂、类视黄醇、免疫抑制剂、肥大细胞稳定剂、甲基黄嘌呤、阿片样受体激动剂、轻泻剂、止泡剂、镇痉剂、5-ht4激动剂，以及两种或三种活性物质的组合。
优选的是两种或三种活性物质的组合，即：本发明crth2拮抗剂与下列的组合：β模拟物、抗胆碱能药、皮质类固醇、pde4抑制剂、ltd4拮抗剂、egfr抑制剂、ccr3拮抗剂、ccr5拮抗剂、ccr9拮抗剂、5-lo抑制剂、组胺受体拮抗剂、syk抑制剂及磺胺类，或即：
·crth2拮抗剂与β模拟物及皮质类固醇、pde4抑制剂、ccr3拮抗剂或ltd4拮抗剂的组合，
·crth2拮抗剂与抗胆碱能药及β模拟物、皮质类固醇、pde4抑制剂、ccr3拮抗剂或ltd4拮抗剂的组合，
·crth2拮抗剂与皮质类固醇及pde4抑制剂、ccr3拮抗剂或ltd4拮抗剂的组合，
·crth2拮抗剂与pde4抑制剂及ccr3拮抗剂或ltd4拮抗剂的组合。
视个别化合物而定，式(i)的crth2拮抗剂可以以选自互变异构体、光学异构体、对映异构体、外消旋体、非对映异构体、药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式(只要所述形式存在)包含于本发明药物组合物中。本发明药物组合物优选包含一种或多种、优选一种呈基本上纯对映异构体形式的化合物1。
在本发明药物组合物中，可存在一种以上式(i)的crth2拮抗剂及一种以上其他药理学活性化合物。
医药形式
用于给予式(i)化合物的适宜制剂包括(例如)片剂、胶囊、栓剂、溶液及粉末等。药学活性化合物的含量以总组成计应介于0.05重量％至90重量％之间，优选0.1重量％至50重量％。
可通过将活性物质与已知赋形剂混合来获得适宜片剂，所述赋形剂为(例如)惰性稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖；崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；黏合剂，例如淀粉或明胶；润滑剂，例如硬脂酸镁或滑石，和/或延迟释放试剂，例如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂亦可包含一些层。
因此，可通过用通常用于片剂包衣的物质(例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯树胶、滑石、二氧化钛或糖)将以类似于片剂的方式制备的核芯包衣来制备包衣片剂。为达成延时释放或防止不相容性，该核芯亦可由多层组成。同样，片剂包衣可由多层组成以达成延迟释放，可使用上文所述用于片剂的赋形剂。
含有本发明活性物质或其组合的糖浆或酏剂可另外含有甜味剂(例如糖精、甜精、甘油或糖)及增味剂(例如调味剂，例如香草醛或柑橘萃取物)。其亦可包含助悬剂或增稠剂(例如羧甲基纤维素钠)，湿润剂(例如，举例而言脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物)或防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)。
溶液系以常规方式制备，例如添加等渗剂、防腐剂(例如对-羟基苯甲酸酯)或稳定剂(例如乙二胺四乙酸的碱金属盐)，任选使用乳化剂和/或分散剂，同时(举例而言)若将水用作稀释剂，则可任选将有机溶剂用作增溶剂或助溶剂，并可将溶液转移至注射小瓶或安瓿或输注瓶中。
含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可通过(例如)将活性物质与惰性载剂(例如乳糖或山梨醇)混合并将其装入明胶胶囊中来制备。
适宜栓剂可通过(例如)将其与出于此目的提供的载剂(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合来制备。
可用的赋形剂包括(但不限于)水；药学上可接受的有机溶剂，例如石蜡(例如石油馏份)、植物油(例如花生油或芝麻油)、单官能或多官能醇(例如乙醇或甘油)；载剂，例如(举例而言)天然矿物粉末(例如高岭土、黏土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如高分散硅酸及硅酸盐)、糖类(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如木脂素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
对于口服用途而言，片剂中除所说明的载剂外，当然亦可含有例如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙等添加剂，以及例如淀粉(优选为马铃薯淀粉)、明胶等等各种添加物质。例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石等润滑剂亦可用于制造片剂。在水性悬浮液的情形下，除上述赋形剂外，所述活性物质亦可与各种增味剂或着色剂组合。
式(i)化合物亦可呈适用于吸入的制剂或药物制剂形式给予。可吸入制剂包括可吸入粉末、含推进剂的计量式剂量气雾剂或不含推进剂的可吸入溶液。在本发明范围内，术语不含推进剂的可吸入溶液亦包括浓缩物或即用型无菌可吸入溶液。可用于本发明范围内的制剂更详细地阐述于说明书的下一部分中。
本发明可用的可吸入粉末可含有(i)本身或其与适宜生理学上可接受的赋形剂的混合物。
若活性物质(i)系以与生理学上可接受的赋形剂的混合物形式存在，则可使用下列生理学上可接受的赋形剂制备本发明所述可吸入粉末：单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖及多糖(例如右旋糖酐)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)或所述赋形剂的混合物。优选地，使用单糖或二糖，而尤其优选使用乳糖或葡萄糖，但其形式特别是(但不限于)水合物形式。出于本发明的目的，乳糖是尤其优选的赋形剂，而乳糖一水合物尤其是最优选的。
在本发明的可吸入粉末的范围内，赋形剂的最大平均粒径高达250μm，优选介于10μm与150μm之间，最优选介于15μm与80μm之间。向上文所提及的赋形剂中添加平均粒径为1μm至9μm的较细赋形剂部分有时似乎是合适的。所述较细赋形剂亦选自上文所列举的可能赋形剂。最后，为制备本发明的可吸入粉末，优选向所述赋形剂混合物中添加平均粒径优选为0.5μm至10μm、更优选1μm至5μm的微粉化活性物质1。通过研磨及微粉化并最终将各成分混合在一起的制造本发明的可吸入粉末的工艺是现有技术公知的。
可使用现有技术公知的吸入器给予本发明的可吸入粉末。
本发明的含有气体推进剂的吸入式气雾剂可含有溶于气体推进剂中或呈分散形式的式(i)化合物。式(i)化合物可以以单独制剂形式或以普通制剂形式获得，其中式(i)化合物二者均溶解、二者均分散或在每一情形下仅一种组份溶解且其他分散。可用于制备吸入式气雾剂的气体推进剂是现有技术公知的。适宜的气体推进剂选自烃(例如正丙烷、正丁烷或异丁烷)及卤代烃(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物)。上述气体推进剂可单独或一起混合使用。尤其优选的气体推进剂选自tg134a及tg227及其混合物的卤代烷烃衍生物。
推进剂驱动的吸入式气雾剂亦可含有其他成分，例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂及ph调节剂。所有所述成分均为本领域所公知。
可使用本领域公知的吸入器(mdi＝计量式剂量吸入器)给予上文所提及的本发明的推进剂驱动的吸入式气雾剂。
此外，本发明式(i)的活性物质可以不含推进剂的可吸入溶液及悬浮液形式给予。所用溶剂可呈水性或醇性，优选为乙醇溶液。溶剂可为单独的水或水与乙醇的混合物。不限制与于水与乙醇的相对比例，但最大优选至多70％体积、更尤其至多60％体积且最优选至多30％体积。其余体积由水补足。使用适宜酸将含有式(i)化合物的溶液或悬浮液调节至ph2至7，优选2至5。可使用选自无机酸或有机酸的酸来调节ph。尤其适宜无机酸的实施例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。尤其适宜有机酸的实施例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。优选无机酸为盐酸及硫酸。亦能使用早已与一种活性物质形成酸加成盐的酸。在有机酸中，抗坏血酸、富马酸及柠檬酸是优选的。若需要，可使用上述酸的混合物，尤其是在除酸化性质外还具有其他性质的酸的情形下，例如作为调味剂、抗氧化剂或络合剂(例如柠檬酸或抗坏血酸)。根据本发明，尤其优选使用盐酸来调节ph。
若需要，在所述制剂中可省略添加乙二胺四乙酸(edta)或其常规盐之一的乙二胺四乙酸钠作为稳定剂或络合剂。其他实施方案可含有所述化合物。在优选实施方案中，含量以乙二胺四乙酸钠计小于100mg/100ml、优选小于50mg/100ml、更优选小于20mg/100ml。通常，乙二胺四乙酸钠的含量为0-10mg/100ml的可吸入溶液是优选的。
可将共溶剂和/或其他赋形剂添加至不含推进剂的可吸入溶液中。优选共溶剂是那些含有羟基或其他极性基团者，例如醇(尤其是异丙醇)、二醇(尤其是丙二醇)、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。在本文中术语赋形剂及添加剂表示任一药理上可接受的物质，其并非活性物质但可将其与一种或多种活性物质在生理学上适宜的溶剂中进行调配以改良活性物质制剂的定性性质。优选地，所述物质无药理效果或与期望疗法联合时无可观或至少无不期望的药理效果。赋形剂及添加剂包括(例如)表面活性剂(例如大豆卵磷脂、油酸、脱水山梨醇酯(例如聚山梨醇酯)、聚乙烯基吡咯烷酮)、其他稳定剂、络合剂、抗氧化剂和/或防腐剂(其保证或延长最终药物制剂的保质期)、调味剂、维生素和/或其他本领域公知的添加剂。添加剂亦包括药理上可接受的盐(例如氯化钠)作为等渗剂。
举例而言，优选赋形剂包括例如抗坏血酸等抗氧化剂，条件是其尚未用于调节人体内存在的ph、维生素a、维生素e、生育酚及类似维生素及维生素原。
防腐剂可用于保护制剂不受病原体污染。适宜防腐剂是那些本领域公知的，尤其是鲸蜡基吡啶
本发明化合物的剂量本质上极大地取决于给予方法及所治疗的病状。当通过吸入给予时，式(i)化合物的特征在于即使在剂量处于μg范围内时仍具有高效力。式(i)化合物超过μg范围使用亦可能有效。举例而言，剂量则可处于克范围内。
在另一方面中，本发明涉及特征在于含有式(i)化合物的上述药物制剂本身，尤其涉及可通过吸入给予的上述药物制剂。
下列制剂实施例阐释本发明而非限制其范围：
药物制剂的实施例：
将细致研磨的活性物质、乳糖及一些玉米淀粉混合在一起。使该混合物过筛，随后用聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液将其润湿，捏合，湿法制粒并干燥。将所述颗粒、剩余玉米淀粉及硬脂酸镁筛分并混合在一起。将混合物压制成适宜形状及尺寸的片剂。
将细致研磨的活性物质、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯基吡咯烷酮混合在一起，筛分混合物并将其与剩余玉米淀粉及水一起处理以形成颗粒，干燥并筛分该颗粒。添加羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁并加以混合并压制混合物以形成适宜尺寸的片剂。
c)安瓿溶液
活性物质(i)50mg
氯化钠50mg
注射用水5ml
将活性物质溶于水中，其ph为水自身的ph或任选为ph5.5至6.5，并添加氯化钠使溶液具有等渗性。过滤所得溶液以去除致热源并将滤液在无菌条件下转移至安瓿中，然后将其灭菌并热密封。安瓿含有5mg、25mg及50mg活性物质。
d)计量式气雾剂
活性物质(i)0.005
脱水山梨醇三油酸酯0.1
单氟三氯甲烷及
tg134a:tg2272:1补足至100
利用计量阀将悬浮液转移至常规气雾剂容器中。优选地，每次致动时释放50μl悬浮液。若需要，活性物质亦可以以更高剂量释放(例如0.02重量％)。
e)溶液(以mg/100ml计)
该溶液可以以常规方式制备。
f)可吸入粉末
活性物质(i)12μg
乳糖一水合物补足至25mg
所述可吸入粉末以常规方式通过混合单独成分来制备。
下列实施例用于进一步阐释本发明而非限制其范围。
实施例
合成实施例
实施例1.1
{3,5-二甲基-1-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸
中间体1.1.1
(1-苄基-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸甲基酯
将(1-苄基-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸(1.00g，4.1mmol)溶于3n甲醇hcl(7.5ml)中，并在室温搅拌18小时。用nahco3水溶液中和反应混合物并用二氯甲烷萃取。有机层经mgso4干燥并在减压下浓缩。
产量：963mg
esi质谱：[m+h]+＝259
保留时间hplc：2.05分钟(方法a)
中间体1.1.2(经由硝化)
[3,5-二甲基-1-(4-硝基-苄基)-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯
在冷却下，将(1-苄基-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸甲基酯(中间体1.1.1，3.10g，12.0mmol)溶于浓h2so4(7ml)中。将混合物冷却至-7℃，并在搅拌下逐滴添加hno3(65％，0.77ml)，保持温度低于0℃。使反应混合物恢复至室温并在室温搅拌20分钟。将反应混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取并在减压下浓缩有机层。所得产物为区域异构体混合物，其中4-硝基异构体为主要产物。
产量：3.90g
esi质谱：[m+h]+＝304
保留时间hplc：2.08分钟(方法a)
或者，中间体1.1.2可根据以下操作进行制备：
中间体1.1.2(经由烷基化反应)
[3,5-二甲基-1-(4-硝基-苄基)-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯
向(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸甲基酯(3.90g，23mmol，enamineen300-15247)及4-硝基苄基溴(4.60g，20.7mmol)于乙腈中的溶液中添加k2co3(2.76g，19.9mmol)，并在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相经mgso4干燥并在减压下蒸发。
产量：7.50g(定量)
esi质谱：[m+h]+＝304
中间体1.1.3
[1-(4-氨基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯
向[3,5-二甲基-1-(4-硝基-苄基)-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯(中间体1.1.2，3.90g，10.3mmol)于甲醇(10ml)中的溶液中添加10％钯炭(500mg)，并将混合物氢化。滤掉催化剂并在减压下浓缩滤液。经由制备型反相hplc(梯度为甲醇的水溶液+0.1％nh3)来纯化混合物。
产量：1.18g
esi质谱：[m+h]+＝274
保留时间hplc：2.13分钟(方法b)
实施例1.1
{3,5-二甲基-1-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸
偶联：向[1-(4-氨基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯(中间体1.1.3，85mg，0.26mmol)于二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中添加4-(三氟甲基)苯甲酸(62mg，0.32mmol)、二异丙基乙基胺(90μl，0.53mmol)及tbtu(94mg，0.29mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。用k2co3水溶液(2m，0.15ml)处理反应混合物并经aloxb过滤，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。皂化：在减压下去除挥发物，并用naoh水溶液(4m，0.2ml)处理剩余残余物。经由制备型反相hplc(梯度为甲醇的水溶液+0.1％nh3)来纯化混合物。
产量：44mg
esi质谱：[m+h]+＝432
保留时间hplc：1.94分钟(方法a)
下列实施例根据实施例1.1所述的方法进行制备，使用相应羧酸作为偶联片段。
实施例2.1
{3,5-二乙基-1-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸
中间体2.1.1
[3,5-二乙基-1-(4-硝基-苄基)-1h-吡唑-4-基]-乙酸叔丁基酯
[3,5-二乙基-1-(4-硝基-苄基)-1h-吡唑-4-基]-乙酸叔丁基酯根据中间体1.1.2的而制备，在烷基化反应中使用(3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯(根据wo2007/141267制备)代替(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸甲基酯。
中间体2.1.2
[1-(4-氨基-苄基)-3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基]-乙酸叔丁基酯
[1-(4-氨基-苄基)-3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基]-乙酸叔丁基酯根据中间体1.1.3的而制备，在氢化反应中使用中间体2.1.1代替中间体1.1.2。
esi质谱：[m+h]+＝344
保留时间hplc：1.90分钟(方法a)
实施例2.1
{3,5-二乙基-1-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸
偶联：向[1-(4-氨基-苄基)-3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基]-乙酸叔丁基酯(中间体2.1.2，99mg，0.29mmol)于二甲基甲酰胺(1.5ml)中的溶液中添加4-(三氟甲基)苯甲酸(67mg，0.34mmol)、二异丙基乙基胺(90μl，0.53mmol)及tbtu(82mg，0.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。用k2co3水溶液(2m，0.15ml)处理反应混合物并经aloxb过滤，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。叔丁基酯的裂解：在减压下去除挥发物，并用三氟乙酸(2ml)处理残余物。42小时后，在减压下浓缩混合物并经由制备型反相hplc(梯度为甲醇的水溶液+0.1％nh3)实施纯化。
产量：39mg
esi质谱：[m+h]+＝460
保留时间hplc：2.03分钟(方法b)
下列实施例根据实施例2.1所述的方法进行制备，使用相应羧酸作为偶联片段。
实施例2.7
{3-环己基-5-甲基-1-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸
中间体2.7.1
[3-环己基-5-甲基-1-(4-硝基-苄基)-1h-吡唑-4-基]-乙酸叔丁基酯
[3-环己基-5-甲基-1-(4-硝基-苄基)-1h-吡唑-4-基]-乙酸叔丁基酯根据中间体1.1.2的制备而制备，在烷基化反应中使用(3-环己基-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯(根据wo2007/141267中(3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯的制备，使用1-环己基-丁烷-1,3-二酮代替庚烷-3,5-二酮进行制备)代替(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸甲基酯。
中间体2.7.2
[1-(4-氨基-苄基)-3-环己基-5-甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸叔丁基酯
[1-(4-氨基-苄基)-3-环己基-5-甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸叔丁基酯根据中间体1.1.3的而制备，在氢化反应中使用中间体2.7.1代替中间体1.1.2。
esi质谱：[m+h]+＝384
实施例2.7
{3-环己基-5-甲基-1-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸
实施例2.7根据实施例2.1的操作进行制备，在偶联反应中使用中间体2.7.2代替中间体2.1.2。
产量：35mg(理论值的30％)
esi质谱：[m+h]+＝500
保留时间hplc：1.50分钟(方法d)
下列实施例可以以与实施例2.7类似的方式进行制备，在烷基化步骤中使用(3-甲基-5-苯基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯(根据wo2007/141267中(3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯的制备，使用1-苯基-丁烷-1,3-二酮代替庚烷-3,5-二酮进行制备)代替(3-环己基-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯并在酰胺偶联中使用相应羧酸作为偶联片段。
合成实施例2.36-2.42
下列实施例可以以与实施例2.7类似的方式进行制备，在烷基化步骤中使用(3,5-二异丙基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯(根据wo2007/141267中(3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯的制备，使用2,6-二甲基-庚烷-3,5-二酮代替庚烷-3,5-二酮进行制备)代替(3-环己基-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯并在酰胺偶联中使用相应羧酸作为偶联片段。
合成实施例2.43-2.45
下列实施例可以以与实施例2.7类似的方式进行制备，在烷基化步骤中使用(3,5-二苯基-1h-吡唑-4-基)-乙酸乙基酯(根据wo2007/141267中(3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯的制备，使用2,6-二苯基-庚烷-3,5-二酮代替庚烷-3,5-二酮且用溴乙酸乙基酯代替溴乙酸叔丁基酯进行制备)代替(3-环己基-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯并在酰胺偶联中使用相应羧酸作为偶联片段。
合成实施例2.46-2.51
下列实施例可以以与实施例2.7类似的方式进行制备，在烷基化步骤中使用(3-环丙基-5-乙基-1h-吡唑-4-基)-乙酸乙基酯(根据wo2007/141267中(3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯的制备，使用2-环丙基-6-乙基-3,5-二酮代替庚烷-3,5-二酮进行制备)代替(3-环己基-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯并在酰胺偶联中使用相应羧酸作为偶联片段。
每一实施例为单一区域异构体；所需中间体[1-(4-氨基-苄基)-3-环丙基-5-乙基-1h-吡唑-4-基]-乙酸及[1-(4-氨基-苄基)-5-环丙基-3-乙基-1h-吡唑-4-基]-乙酸是在单一反应中获得且可通过mplc加以分离。
合成实施例2.52-2.53
下列实施例可以以与实施例2.7类似的方式进行制备，在烷基化步骤中使用(3-甲基-5-乙基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯(根据wo2007/141267中(3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯的制备，使用己烷-2,4-二酮代替庚烷-3,5-二酮进行制备)代替(3-环己基-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯并在酰胺偶联中使用相应羧酸作为偶联片段。
每一实施例为所获得的单一区域异构体。
合成实施例2.55-2.59
下列实施例可以以与实施例1.1类似的方式进行制备，在还原步骤中使用[5-甲基-1-(4-硝基-苄基)-1h-吡唑-4-基]-乙酸叔丁基酯或在实施例2.59的情形下使用[5-乙基-1-(4-硝基-苄基)-1h-吡唑-4-基]-乙酸叔丁基酯(根据wo2008/138876进行制备)代替[3,5-二甲基-1-(硝基苄基)-1h-吡唑-4-基-乙酸甲基酯并在酰胺偶联中使用相应羧酸作为偶联片段。除实施例2.59外的每一实施例均为单一区域异构体；所需中间体[1-(4-氨基-苄基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸叔丁基酯及[1-(4-氨基-苄基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸叔丁基酯是在单一反应中获得且可通过mplc加以分离。
合成实施例2.60
下列实施例可以以与实施例2.7类似的方式进行制备，在烷基化步骤中使用(3-甲氧基-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸甲基酯(根据wo2007/141267中(3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯的制备，使用3-氧代-丁酸甲基酯代替庚烷-3,5-二酮进行制备)代替(3-环己基-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯并在酰胺偶联中使用相应羧酸作为偶联片段。
该实施例获得区域异构体混合物。
实施例3.1
[1-(4-苄基氧基羰基氨基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸
氨基甲酸酯形成：向[1-(4-氨基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯(中间体1.1.3，70mg，0.26mmol)于二氯甲烷(1ml)中的溶液中添加二异丙基乙基胺(55μl，0.32mmol)及氯甲酸苄基酯(55μl，0.39mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物经aloxb过滤，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。皂化：在减压下去除挥发物后，将剩余残余物溶于甲醇(1ml)中，并用naoh水溶液(4m，0.2ml)处理。用hcl水溶液中和混合物并经由制备型反相hplc(梯度为甲醇的水溶液+0.1％nh3)实施纯化。
产量：34mg
esi质谱：[m+h]+＝394
保留时间hplc：1.84分钟(方法b)
实施例3.2
3-[1-(4-苄基氧基羰基氨基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-丙酸
实施例3.2根据方法3.1所述的方法进行制备，使用中间体8.1.2代替中间体1.1.3。
产量：100mg(理论值的45％)
esi质谱：[m+h]+＝408
保留时间hplc：1.27分钟(方法d)
实施例3.3
[1-(4-苄基氧基羰基氨基-苄基)-3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基]-乙酸
实施例3.3为根据方法3.1所述的方法进行制备，在氨基甲酸酯形成步骤中使用中间体2.1.2代替中间体1.1.3。如实施例2.1所述在酸性条件下实施叔丁基酯的后续脱除。
esi质谱：[m+h]+＝422
保留时间hplc：1.93分钟(方法b)
下列实施例可以以与实施例3.1类似的方式进行制备，在氨基甲酸酯形成步骤中使用相应氯甲酸酯作为偶联片段。
合成实施例3.8
下列实施例可以以与实施例3.1类似的方式进行制备，其中[1-(4-氨基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸叔丁基酯经boc保护。
合成实施例3.9-3.12
下列实施例可以以与实施例3.3类似的方式进行制备，在氨基甲酸酯形成步骤中使用相应氯甲酸酯作为偶联片段。
合成实施例3.13-3.14
实施例3.13根据方法3.1所述的方法进行制备，在氨基甲酸酯形成步骤中使用中间体7.6.2代替中间体1.1.3。
实施例3.14根据方法3.1所述的方法进行制备，在氨基甲酸酯形成步骤中使用中间体7.16.2代替中间体1.1.3。
实施例4.1
{1-[4-(3-苄基-脲基)-苄基]-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基}-乙酸
脲形成：向[1-(4-氨基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯(中间体1.1.3，160mg，0.59mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加异氰酸苄基酯(94μl，0.76mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。皂化：在减压下去除挥发物后，将剩余残余物溶于甲醇(1ml)中，并用lioh水溶液(1m，1.5ml)处理。18小时后，中和混合物并经由制备型反相hplc(梯度为甲醇的水溶液+0.1％nh3)实施纯化。
产量：39mg
esi质谱：[m+h]+＝393
保留时间hplc：1.95分钟(方法a)
实施例5.1
[1-(4-苯磺酰基氨基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸
磺酰胺形成：向[1-(4-氨基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯(中间体1.1.3，54mg，0.20mmol)于二氯甲烷(1ml)中的溶液中添加三乙胺(72μl，0.51mmol)及苯磺酰氯(36μl，0.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。反应混合物经aloxb过滤，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。皂化：在减压下去除挥发物后，将剩余残余物溶于甲醇(0.5ml)中，并用lioh水溶液(1m，0.4ml)处理。1.5小时后，中和混合物并经由制备型反相hplc(梯度为甲醇的水溶液+0.1％三氟乙酸)实施纯化。
产量：16mg
esi质谱：[m+h]+＝400
保留时间hplc：1.92分钟(方法a)
下列实施例根据实施例5.1所述的方法进行制备，使用相应磺酰基氯。
实施例6.1
{1-[4-(4-氯-苄基氨基)-苄基]-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基}-乙酸
还原胺化：向[1-(4-氨基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯(中间体1.1.3，100mg，0.37mmol)于四氢呋喃(1ml)中的溶液中添加4-氯苯甲醛(185mg，1.32mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(240mg，1.13mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物经aloxb过滤，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。皂化：在减压下去除挥发物后，将剩余残余物溶于甲醇(1ml)中，并用naoh水溶液(4m，0.6ml)处理。4小时后，中和混合物并经由制备型反相hplc(梯度为甲醇的水溶液+0.1％nh3)实施纯化。
产量：48mg
esi质谱：[m+h]+＝384/386(cl)
保留时间hplc：2.00分钟(方法b)
下列实施例根据实施例6.1所述的方法进行制备，在还原胺化反应中使用相应醛。
实施例7.1
[1-(4-苯甲酰基氨基-3-甲基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸
中间体7.1.1
[3,5-二甲基-1-(3-甲基-4-硝基-苄基)-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯
中间体7.1.1根据中间体1.1.2的操作进行制备，在烷基化反应中使用3-甲基-4-硝基苄基溴代替4-硝基苄基溴。
产量：0.33g(理论值的35％)
esi质谱：[m+h]+＝318
中间体7.1.2
[1-(4-氨基-3-甲基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯
中间体7.1.2根据中间体1.1.3的操作在氢化反应中进行制备，使用中间体7.1.1代替中间体1.1.2。
产量：0.33g(定量)
esi质谱：[m+h]+＝288
保留时间hplc：0.85分钟(方法d)
实施例7.1
[1-(4-苯甲酰基氨基-3-甲基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸
实施例7.1根据实施例1.1的操作进行制备，使用中间体7.1.2代替中间体1.1.3且用苯甲酸代替(三氟甲基)苯甲酸。
产量：47mg(理论值的39％)
esi质谱：[m+h]+＝378
保留时间hplc：0.91分钟(方法c)
下列实施例根据实施例7.1所述的方法进行制备，使用相应羧酸作为偶联片段。
合成实施例7.5
中间体7.5.1
4-氨基-2-甲基-苯甲酸
向4-乙酰基氨基-2-甲基-苯甲酸(25.5g)于甲醇(250ml)中的经搅拌的溶液中逐滴添加浓h2so4(19ml)，并将反应加热至回流。2.5小时后，将反应冷却至室温。添加nahco3(水溶液)直至呈碱性，并用etoac萃取所获得混合物。将有机萃取物用naoh(水溶液)(2m)洗涤3次，然后干燥并浓缩，得到17.6g标题化合物。
esi质谱：[m+h]+＝166
中间体7.5.2
4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-苯甲酸甲基酯
在10℃向中间体7.5.1(1.5g)于二
esi质谱：[m+h]+＝266
中间体7.5.3
4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基苯甲酸
在室温向中间体7.5.2(0.7g)于甲醇(10ml)中的经搅拌的溶液中添加naoh(1m，5.1ml)。5小时后，再添加naoh(1m，5.1ml)及四氢呋喃(3ml)。在搅拌过夜后，再添加naoh(1m，5.1ml)。5小时后，浓缩混合物，添加水并在冰冷却下利用khso4(水溶液)调节为酸性ph。0.5小时后，滤出沉淀，用少量的冰水洗涤并在50℃干燥，得到0.55g标题化合物。
esi质谱：[m-h]-＝250
中间体7.5.4
(4-羟基甲基-3-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯
在室温向中间体7.5.3(0.6g)于四氢呋喃(10ml)中的经搅拌的溶液中添加羰基二咪唑(0.4g)。0.5小时后，将该溶液逐滴添加至nabh4(0.25g)于水(5ml)中的溶液中。在过夜搅拌后，通过添加khso4(水溶液)将反应调节为酸性ph且然后用乙醚萃取3次。用naoh(水溶液)(1m)及水洗涤有机层，然后干燥并浓缩，得到0.28g标题化合物。
esi质谱：[m+h]+＝238
中间体7.5.5
甲磺酸4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-苄基酯
在室温向中间体7.5.4(0.73g)于四氢呋喃(7ml)中的经搅拌的溶液中添加三乙胺(0.52g)。在冷却至0℃后，逐滴添加甲磺酰氯(0.31ml)。2小时后，添加水并用乙酸乙酯萃取混合物。分离出有机层，干燥并浓缩，得到0.8g标题化合物，其未经纯化即使用。
中间体7.5.6
[1-(4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯
在室温向中间体7.5.5(0.8g)于ch3cn(7ml)中的经搅拌的溶液中添加(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸甲基酯(0.4g)及k2co3(0.57g)。3天后，过滤该反应，并浓缩滤液，并将残余物分配于二氯甲烷与水之间。分离出有机层，干燥并浓缩并经由制备型反相hplc(梯度为甲醇的水溶液+0.12％tfa)来纯化残余物。
产量：120mg
esi质谱：[m+h]+＝388
保留时间hplc：1.37分钟(方法d)
中间体7.5.7
[1-(4-氨基-2-甲基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯
在室温向中间体7.5.6(120mg)于二氯甲烷(1ml)中的经搅拌的溶液中添加tfa(1ml)。2小时后，浓缩反应，得到80mg标题化合物，其未经纯化即使用。
实施例7.5
实施例7.5根据实施例1.1的操作使用2-萘甲酸代替(三氟甲基)苯甲酸进行制备，产量为51mg。
合成实施例7.6-7.15
实施例7.6
中间体7.6.1
[1-(2-氯-4-硝基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸乙基酯
中间体7.6.1根据中间体1.1.2的操作进行制备，在烷基化反应中使用1-溴甲基-2-氯-4-硝基-苯代替4-硝基苄基溴。
产量：2.8g
esi质谱：[m+h]+＝352
保留时间hplc：1.95分钟(方法l)
中间体7.6.2
[1-(4-氨基-2-氯-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸乙基酯
中间体7.6.2根据中间体1.1.3的操作进行制备，在氢化反应中使用中间体7.6.1代替中间体1.1.2。
产量：2.1g
esi质谱：[m+h]+＝322
保留时间hplc：1.76分钟(方法l)
实施例7.6
实施例7.6根据实施例1.1的操作进行制备，使用中间体7.6.2代替中间体1.1.3且4-氯苯甲酸代替4-(三氟甲基)苯甲酸。
产量：42mg
实施例7.7-7.15根据实施例7.6所述的方法进行制备，使用相应羧酸作为偶联片段。
合成实施例7.16-7.21
实施例7.16
中间体7.16.1
[1-(2-氟-4-硝基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯
中间体7.16.1根据中间体1.1.2的操作进行制备，在烷基化反应中使用1-溴甲基-2-氟-4-硝基-苯代替4-硝基苄基溴。
产量：0.57g
esi质谱：[m+h]+＝322
保留时间hplc：1.25分钟(方法d)
中间体7.16.2
[1-(4-氨基-2-氟-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯
中间体7.16.2根据中间体1.1.3的操作进行制备，在氢化反应中使用中间体7.16.1代替中间体1.1.2。
产量：0.47g
esi质谱：[m+h]+＝292
保留时间hplc：0.92分钟(方法d)
实施例7.16
实施例7.16根据实施例7.6的操作进行制备，使用中间体7.16.2代替中间体1.1.3且2-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸代替4-(三氟甲基)苯甲酸。
产量：53mg
实施例7.17-7.21根据实施例7.16所述的方法进行制备，使用相应羧酸作为偶联片段。
实施例8.1
3-{1-[4-(4-氯-2-甲基-苯甲酰基氨基)-苄基]-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基}-丙酸
中间体8.1.1
3-[3,5-二甲基-1-(4-硝基-苄基)-1h-吡唑-4-基]-丙酸乙基酯
中间体8.1.1可根据中间体1.1.2所述的方法进行制备，在烷基化反应中使用3-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-丙酸乙基酯(akos，mfcd03834497)代替(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸甲基酯。
中间体8.1.2
3-[1-(4-氨基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-丙酸乙基酯
中间体8.1.2可根据中间体1.1.3所述的方法进行制备，在氢化反应中使用中间体8.1.1代替中间体1.1.2。
esi质谱：[m+h]+＝302
实施例8.1
3-{1-[4-(4-氯-2-甲基-苯甲酰基氨基)-苄基]-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基}-丙酸
实施例8.1根据实施例1.1所述的方法进行制备，在偶联反应中使用中间体8.1.2代替中间体1.1.3且用4-氯-2-甲基苯甲酸代替4-(三氟甲基)苯甲酸。
产量：144mg(理论值的62％)
esi质谱：[m+h]+＝426
保留时间hplc：1.30分钟(方法d)
下列实施例根据实施例8.1所述的方法进行制备，使用相应羧酸作为偶联片段。
实施例9.1
{1-[4-(3-氟-苯基氨基甲酰基)-苄基]-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基}-乙酸
中间体9.1.1
4-(4-乙氧基羰基甲基-3,5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酸叔丁基酯
中间体9.1.1根据中间体1.1.2的方法进行制备，在烷基化反应中使用(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸乙基酯(interbioscreenbb_sc-3676)代替(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸甲基酯且用4-溴甲基-苯甲酸叔丁基酯代替4-硝基苄基溴。
产量：4.51g(理论值的74％)
esi质谱：[m+h]+＝373
中间体9.1.2
4-(4-乙氧基羰基甲基-3,5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酸
向中间体9.1.1(4.51g，12mmol)于二氯甲烷(7ml)中的溶液中添加三氟乙酸(25ml)，并将反应混合物在室温搅拌18小时。在减压下去除挥发物并将剩余油与甲苯共蒸发数次。
产量：6.60g(含有残余三氟乙酸)
esi质谱：[m+h]+＝317
保留时间hplc：1.17分钟(方法d)
实施例9.1
{1-[4-(3-氟-苯基氨基甲酰基)-苄基]-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基}-乙酸
偶联：向中间体9.1.2(250mg，0.79mmol)及3-氟苯胺(84μl，0.88mmol)于二氯甲烷(2ml)中的-10℃溶液中添加n-甲基吗啉(0.27ml，2.4mmol)，随后逐滴添加丙基磷酸环酐(0.48ml，1.62mmol)。在18小时后在室温，在减压下去除挥发物并通过中压液相色谱(mplc)(硅胶，梯度为溶于环己烷中的0％至50％乙酸乙酯)来纯化剩余残余物。皂化：用naoh水溶液(4m，0.1ml)处理酯中间体于甲醇(5ml)中的溶液。18小时后，中和反应混合物，在减压下去除挥发物并经由制备型反相hplc(梯度为甲醇的水溶液+0.1％nh3)来纯化剩余残余物。
产量：18mg
esi质谱：[m+h]+＝382
保留时间hplc：1.24分钟(方法d)
下列实施例根据实施例9.1所述的方法进行制备，使用相应苯胺作为偶联片段。
实施例9.10
{3,5-二乙基-1-[4-(3-氟-苯基氨基甲酰基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸
中间体9.10.1
4-(4-叔丁氧基羰基甲基-3,5-二乙基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酸乙基酯
中间体9.10.1根据中间体1.1.2的方法进行制备，在烷基化反应中使用(3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯代替(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸甲基酯且用4-溴甲基-苯甲酸乙基酯代替4-硝基苄基溴。
产量：0.67g(理论值的40％)
esi质谱：[m+h]+＝401
中间体9.10.2
4-(4-叔丁氧基羰基甲基-3,5-二乙基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酸
向中间体9.10.1(0.66g，1.65mmol)于二
产量：0.62g(定量)
esi质谱：[m+h]+＝373
保留时间hplc：1.43分钟(方法d)
实施例9.10
{3,5-二乙基-1-[4-(3-氟-苯基氨基甲酰基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸
实施例9.10根据实施例2.1进行制备，在偶联反应中使用中间体9.10.2及3-氟苯胺。
产量：44mg(理论值的32％)
esi质谱：[m+h]+＝410
保留时间hplc：1.34分钟(方法d)
下列实施例为以与实施例9.10类似的方式进行制备，在最后步骤中使用相应苯胺作为偶联片段。
实施例9.15
{3,5-二-叔丁基-1-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基甲酰基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸
实施例9.15以与实施例9.12类似的方式进行制备，在烷基化步骤中使用(3,5-二-叔丁基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯(根据wo2007/141267中(3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯的制备，使用2,2,6,6-四甲基-庚烷-3,5-二酮代替庚烷-3,5-二酮进行制备)代替[3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基]-乙酸叔丁基酯。
esi质谱：[m+h]+＝500/502(cl)
保留时间hplc：1.30分钟(方法c)
合成实施例9.16-9.26
下列实施例为以与实施例9.10类似的方式进行制备，在最后步骤中使用相应胺偶联片段。
合成实施例9.27-9.28
中间体9.27.1
[1-(4-溴-2-氟-苄基)-3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基]-乙酸叔丁基酯
在室温向3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯(根据wo2007/141267进行制备)(10g)于dmf(50ml)中的溶液中添加4-溴-1-溴甲基-2-氟-苯(13.5g)及k2co3(17.4g)。在搅拌过夜后，添加水并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。分离出有机层；用水及盐水溶液洗涤，然后干燥并浓缩。在正相mplc(乙酸乙酯：环己烷为3/97至30/70)上纯化残余物，得到13.0g固体。
保留时间hplc：1.11分钟(方法n)
esi质谱：[m]+＝425
中间体9.27.2
4-(4-叔丁氧基羰基甲基-3,5-二乙基-吡唑-1-基甲基)-3-氟-苯甲酸
在微波小瓶中向中间体9.27.1(6.51g)于二
hplc保留时间：1.00分钟(方法n)
esi质谱：[m]+＝391
实施例9.27
在室温向中间体9.27.2(250mg)于dmf(5ml)中的溶液中添加tbtu(227mg)及二异丙基乙基胺(250μl)。10分钟后，添加4-氯-3-三氟甲基-苯基胺(627mg)。在搅拌过夜后，添加水并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。分离出有机层；用水及盐水溶液洗涤，然后干燥并浓缩，得到58mg{1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-2-氟-苄基]-3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基}-乙酸叔丁基酯。如实施例2.1所述在酸性条件下实施叔丁基酯的后续脱除。
实施例9.28
实施例9.28以与实施例9.28所述方法类似的方法进行制备，使用相应羧酸作为偶联片段。
实施例10.1
{1-[4-(4-氟-苯基氨基磺酰基)-苄基]-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基}-乙酸
中间体10.1.1
{1-[4-(4-氟苯基氨基磺酰基)-苄基]-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基}-乙酸乙基酯
中间体10.1.1根据中间体1.1.2的方法进行制备，在烷基化反应中使用(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸乙基酯代替(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸甲基酯且用4-溴甲基-n-(4-氟-苯基)-苯磺酰胺(apollo)代替4-硝基苄基溴。
产量：312mg(定量)
esi质谱：[m+h]+＝446
保留时间hplc：1.33分钟(方法d)
实施例10.1
{1-[4-(4-氟-苯基氨基磺酰基)-苄基]-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基}-乙酸
向中间体10.1.1(312mg，0.70mmol)于甲醇(5ml)中的溶液中添加naoh水溶液(4m，1ml)，并将反应混合物在室温搅拌18小时。中和反应混合物，在减压下去除挥发物并经由制备型反相hplc(梯度为甲醇的水溶液+0.1％nh3)来纯化剩余残余物。
产量：7mg(理论值的2.4％)
esi质谱：[m+h]+＝418
保留时间hplc：1.21分钟(方法d)
实施例10.2
(1-{4-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基磺酰基]-苄基}-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸
实施例10.2根据实施例10.1的方法进行制备，使用4-溴甲基-n-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺代替4-溴甲基-n-(4-氟-苯基)-苯磺酰胺。
产量：105mg(理论值的11％)
esi质谱：[m+h]+＝488
保留时间hplc：1.16分钟(方法d)
合成实施例10.3-10.5.
中间体10.3.1
二(4-溴甲基苯基)二硫化物
向二(4-甲苯基)二硫化物(5g)于苯(60ml)中的溶液中添加n-溴琥珀酰亚胺(8.6g)，并将反应加热至回流，然后添加偶氮二异丁腈(0.1g)。在搅拌过夜后，将反应冷却至室温，过滤并浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯中，相继用nahco3(水溶液)、水及盐水溶液洗涤且然后浓缩。使残余物自9:1环己烷/乙酸乙酯重结晶，得到1.5g固体，其未经进一步纯化即使用。
中间体10.3.2
(1-{4-[4-(4-乙氧基羰基甲基-3,5-二乙基-吡唑-1-基甲基)-苯基二硫基]-苄基}-3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)-乙酸乙基酯
向(3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)-乙酸乙基酯(根据wo2007/141267进行制备)(1.3g)于ch3cn(25ml)中的经搅拌的溶液中添加中间体10.3.2(1.8g)及k2co3(0.9g)，并将反应加热至回流。3小时后，过滤该反应，并浓缩滤液。快速色谱(二氯甲烷：甲醇为100:0至97:3)得到0.95g标题化合物。
esi质谱：[m+h]+＝663
中间体10.3.3
[3,5-二乙基-1-(4-甲氧基亚磺酰基-苄基)-1h-吡唑-4-基]-乙酸乙基酯
在0℃向中间体10.3.2(840mg)于甲醇(15ml)中的经搅拌的溶液中添加n-溴琥珀酰亚胺(700mg)。1小时后，用二氯甲烷稀释反应、过滤并相继用nahco3(水溶液)及盐水溶液洗涤，然后干燥并浓缩。快速色谱(二氯甲烷：甲醇为100:0至99:1)得到1.0g标题化合物。esi质谱：[m+h]+＝379。
中间体10.3.4
{1-[4-(3-氯-4-甲基-苯基氨基亚磺酰基)-苄基]-3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基}-乙酸乙基酯
在-78℃向3-氯-4-甲基苯胺(170mg)于四氢呋喃(15ml)中的经搅拌的溶液中添加正丁基锂(1.6m溶于己烷中，0.75ml)。30分钟后，将此溶液逐滴添加至中间体10.3.3(250mg)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中。4小时后，添加nahpo4(水溶液，0.1m)，并用二氯甲烷萃取混合物2次。然后干燥有机层并浓缩，得到325mg标题化合物，其未经进一步纯化即使用。
实施例10.3.
在0℃向中间体10.3.4(325mg)于二氯甲烷(10ml)中的经搅拌的溶液中添加间-氯过苯甲酸(200mg)。0.5小时后，添加nahso3(水溶液)，并再过5分钟后，分离出有机层并用nahco3(水溶液)洗涤，然后干燥并浓缩，得到{1-[4-(3-氯-4-甲基-苯基氨基磺酰基)-苄基]-3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基}-乙酸乙基酯，其未经进一步纯化即使用。esi质谱：[m+h]+＝504。皂化：将残余物溶于二
实施例10.4-10.5根据实施例10.3所述的方法进行制备，在亚磺酰胺形成步骤中使用相应苯胺。
实施例11.1
n-{4-[(3,5-二甲基-4-{[(2-甲基丙烷-2-磺酰基)氨基甲酰基]甲基}-1h-吡唑-1-基)甲基]苯基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
在30℃将溶于2.5ml二氯甲烷中的{3,5-二甲基-1-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸(实施例1.1，250mg，0.58mmol)、2-甲基丙烷-2-磺酰胺(95mg，0.70mmol)、1,3-二环己基碳二亚胺(143mg，0.70mmol)及4-二甲基氨基吡啶(85mg，0.70mmol)搅拌3小时。在减压下去除溶剂并通过mplc(硅胶，ch2cl2/甲醇为95:5)来纯化残余物。
产量：51mg
esi质谱：[m+h]+＝551
保留时间hplc：1.34分钟(方法d)。
实施例12.1
{3,5-二甲基-1-[4-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸
中间体12.1.1
[1-(4-溴苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯
向(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸甲基酯(6g，36mmol)及4-溴苄基溴(8.9g，36mmol)于80ml乙腈中的溶液中添加k2co3(4.9g，36mmol)。将混合物在室温搅拌12小时、在50℃搅拌12小时，然后再添加1gk2co3，再将混合物在室温搅拌12小时。在减压下浓缩混合物，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取两次，用mgso4干燥并在减压下蒸发。
产量：7.9g
esi质谱：[m+h]+＝337
实施例12.1
{3,5-二甲基-1-[4-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸
heck偶联：将[1-(4-溴-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯(中间体12.1.1，500mg，1.5mmol)、4-三氟甲基-苯基乙炔(0.24ml，1.5mmol)及二异丙基乙基胺(0.51ml，3mmol)于15ml四氢呋喃中的溶液脱气，并向该溶液中添加cui(28mg，0.15mmol)及双-(三苯基膦)-二氯化钯(104mg，0.15mmol)。将混合物回流12小时，在减压下蒸发掉溶剂，并通过mplc(硅胶，环己烷/乙酸乙酯为98:2)来纯化残余物。皂化：将酯中间体(170mg，0.4mmol)溶于1ml二
产量：41mg
esi质谱：[m+h]+＝413
保留时间hplc：1.56分钟(方法d)。
实施例12.2
(3,5-二甲基-1-{4-[(e)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-苄基}-1h-吡唑-4-基)-乙酸
将[1-(4-溴-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯(中间体12.1.1，500mg，1.5mmol)、4-(三氟甲基)苯乙烯(0.24ml，1.6mmol)及二异丙基乙基胺(0.38ml，2.2mmol)于10ml二甲基甲酰胺中的溶液脱气，并在氩气下向该溶液中添加乙酸钯(ii)(33mg，0.15mmol)及三(邻-甲苯基)膦(45mg，0.15mmol)。在90℃将混合物加热4小时，并在室温搅拌12小时。将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。分离出有机层，经mgso4干燥并在减压下蒸发掉溶剂。通过mplc(硅胶，ch2cl2/甲醇为99:1)来纯化残余物。皂化：将酯中间体(530mg，1.24mmol)溶于5ml二
产量：173mg
esi质谱：[m+h]+＝415
保留时间hplc：1.31分钟(方法d)。
合成实施例12.3.
下列实施例为以与实施例12.2类似的方式进行制备，使用[1-(4-溴苄基)-3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基]-乙酸叔丁基酯代替[1-(4-溴-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯。在最后步骤中使用相应苯乙烯。
实施例13.1
{1-[4-(3,4-二氯-苄基氧基)-苄基]-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基}-乙酸
中间体13.1.1
4-(3,4-二氯-苄基氧基)-苯甲酸甲基酯
将4-羟基苯甲酸甲基酯(0.30g，2.0mmol)、3,4-二氯苄基氯(0.30ml，2.2mmol)及k2co3(0.41g，3.0mmol)于二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物倒入水中，并用乙醚萃取两次。收集有机层，经mgso4干燥并在减压下蒸发。
产量：591mg
esi质谱：[m+h]+＝311/313/315(cl2)
保留时间hplc：2.33分钟(方法h)
中间体13.1.2
[4-(3,4-二氯苄基氧基)-苯基]-甲醇
在氮气氛下将4-(3,4-二氯-苄基氧基)-苯甲酸甲基酯(中间体13.1.1，0.59g，1.90mmol)溶于无水四氢呋喃(10ml)中，并逐滴添加氢化铝锂溶液(1m的四氢呋喃溶液，2.85ml)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃，并小心地逐滴添加水直至停止逸出气体为止。用乙醚稀释反应混合物并滤掉盐。有机层经mgso4干燥并在减压下蒸发。
产量：470mg
esi质谱：[m+h-h2o]+＝265/267/269(cl2)
保留时间hplc：1.80分钟(方法h)
中间体13.1.3
4-(4-溴甲基-苯氧基甲基)-1,2-二氯苯
向[4-(3,4-二氯-苄基氧基)-苯基]-甲醇(中间体13.1.2，0.47g，1.24mmol)于甲基叔丁基醚(10ml)中的溶液中添加三溴化磷(1m的二氯甲烷溶液，1.24ml)，并在50℃在氮气氛下将混合物加热2小时。将反应混合物冷却至室温并倒入nahco3水溶液中。分离出有机层，经mgso4干燥，并在减压下蒸发。
产量：366mg
esi质谱：[m+h]+＝345/347/349/351(br,cl2)
保留时间hplc：2.45分钟(方法h)
实施例13.1
{1-[4-(3,4-二氯-苄基氧基)-苄基]-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基}-乙酸
烷基化反应：在氮气氛下向[3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸叔丁基酯(中间体17.1.1，150mg，0.71mmol)于二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中添加氢化钠(60％存于矿物油中，34mg，0.84mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。然后，添加4-(4-溴甲基-苯氧基甲基)-1,2-二氯-苯(中间体13.1.3，270mg，0.78mmol)于二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入水(20ml)中，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经mgso4干燥并在减压下蒸发。酯脱除：将粗制酯中间体溶于二氯甲烷(5ml)中，并用三氟乙酸(1ml)处理。4小时后，在减压下浓缩混合物并经由制备型反相hplc(梯度为乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸)实施纯化。
产量：67mg
esi质谱：[m+h]+＝419/421/423(cl2)
保留时间hplc：8.80分钟(方法e)
下列实施例根据实施例13.1所述的方法进行制备，在烷基化步骤中使用相应溴苄基-或氯苄基-衍生物代替中间体13.1.3。
合成实施例13.7-13.13.
下列实施例根据实施例13.1所述的方法进行制备，使用(3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯代替(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯。在烷基化步骤中，使用相应溴苄基-或氯苄基-衍生物代替中间体13.1.3。
实施例14.1
{3,5-二甲基-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸
中间体14.1.1
4-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯甲酸甲基酯
在50℃将4-(溴甲基)苯甲酸甲基酯(0.31g，1.4mmol)、4-羟基-三氟甲基苯(0.20g，1.2mmol)及k2co3(0.26g，1.9mmol)于二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，并用乙醚萃取两次。收集有机层，经mgso4干燥，在减压下浓缩。
产量：430mg(含有残余的二甲基甲酰胺)
esi质谱：[m+h]+＝311
保留时间hplc：2.18分钟(方法h)
中间体14.1.2
[4-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基]-甲醇
[4-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基]-甲醇根据中间体13.1.2的而制备，使用中间体14.1.1代替中间体13.1.1。
产量：340mg
esi质谱：[m+h]+＝283
保留时间hplc：10.2分钟(方法e)
中间体14.1.3
4-(4-氯甲基-苄基氧基)-三氟甲基苯
向[4-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基]-甲醇(中间体14.1.2，0.34g，1.2mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加三乙胺(0.34ml，2.4mmol)及甲磺酰氯(0.19ml，2.4mmol)。在氮气氛下在室温将反应混合物搅拌36小时。用水洗涤反应混合物，经mgso4干燥有机层并在减压下蒸发掉溶剂。
产量：188mg
esi质谱：[m+h]+＝300/2(cl)
保留时间hplc：12.0分钟(方法e)
实施例14.1
{3,5-二甲基-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸
实施例14.1根据实施例13.1的操作进行制备，在烷基化反应中使用中间体14.1.3代替中间体13.1.3。
产量：22mg
esi质谱：[m+h]+＝419
保留时间hplc：8.07分钟(方法e)
下列实施例根据实施例14.1所述的方法进行制备，在烷基化步骤中使用相应溴苄基-或氯苄基-衍生物代替中间体14.1.3。
实施例14.4
(1-{4-[1-(3,4-二氯-苯氧基)-乙基]-苄基}-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸
中间体14.4.1
4-(1-溴-乙基)-苯甲酸甲基酯
将4-(1-溴-乙基)-苯甲酸(2.70g，11.8mmol)于乙醚(20ml)及甲醇(5ml)中的溶液冷却至0℃，并用三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2m溶于乙醚中，11.8ml)处理。在1小时后在0℃，在减压下去除溶剂，将残余物重新溶于乙酸乙酯(20ml)中，并用nahco3水溶液洗涤。收集有机层，经mgso4干燥并在减压下蒸发。
产量：3.0g
esi质谱：[m+h]+＝243/245(br)
保留时间hplc：2.80分钟(方法f)
中间体14.4.2
4-[1-(3,4-二氯-苯氧基)-乙基]-苯甲酸甲基酯
在室温将4-(1-溴-乙基)-苯甲酸甲基酯(中间体14.4.1，0.5g，2.05mmol)、3,4-二氯苯酚(0.34g，2.1mmol)及cs2co3(0.34g，1.0mmol)于二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物搅拌12小时，并在50℃再搅拌6小时。将反应混合物倒入水中，并用乙醚萃取两次。分离出有机层，经mgso4干燥在减压下蒸发。
产量：480mg
esi质谱：[m+h]+＝325/327/329(cl2)
保留时间hplc：3.04分钟(方法g)
中间体14.4.3
{4-[1-(3,4-二氯-苯氧基)-乙基]-苯基}-甲醇
中间体14.4.3根据实施例13.1.2的操作进行制备，使用中间体14.4.2。
产量：430mg
esi质谱：[m+h-h2o]+＝279/281/283(cl2)
保留时间hplc：1.99分钟(方法g)
中间体14.4.4
4-[1-(4-溴甲基-苯基)-乙氧基]-1,2-二氯-苯
中间体14.4.4根据实施例13.1.3的操作进行制备，使用中间体14.4.3。
产量：500mg
esi质谱：[m+h]+＝360/362/364/366(br,cl2)
保留时间hplc：2.10分钟(方法g)
实施例14.4
(1-{4-[1-(3,4-二氯-苯氧基)-乙基]-苄基}-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸
实施例14.4根据实施例13.1的操作进行制备，在烷基化反应中使用中间体14.4.4代替13.1.3。经由制备型反相hplc(梯度为乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸)实施纯化。
产量：7mg
esi质谱：[m+h]+＝433/435/437(cl2)
保留时间hplc：8.72分钟(方法e)
下列实施例根据实施例14.4所述的方法进行制备，在烷基化反应中使用相应溴甲基-苯基衍生物代替中间体14.4.4。
实施例15.1
{1-[4-(1-羟基-2-苯基-乙基)-苄基]-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基}-乙酸
中间体15.1.1
[1-(4-甲酰基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯
使(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸甲基酯(1g，6.0mmol)、4-(溴甲基)-苯甲醛(1.18g，6.0mmol)及k2co3(1.73g，12.5mmol)在5ml乙腈中回流12小时。冷却后，过滤混合物，在减压下去除溶剂。通过mplc(硅胶，ch2cl2/甲醇为99:1)来纯化残余物。
产量：1.6g
esi质谱：[m+h]+＝287
中间体15.1.2
{1-[4-(1-羟基-2-苯基-乙基)-苄基]-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基}-乙酸甲基酯
将[1-(4-甲酰基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯(中间体15.1.1，500mg，1.8mmol)溶于5ml四氢呋喃中，冷却至-78℃，并向该溶液中添加苄基氯化镁(1.92ml，2m的四氢呋喃溶液)。在30分钟后在此温度，在12小时内将混合物升温至室温，并向该溶液中添加冰及4nhcl水溶液。在用乙酸乙酯稀释后，分离出有机层并用乙酸乙酯萃取水层两次。合并的有机层经mgso4干燥并在减压下去除溶剂。通过mplc(硅胶，ch2cl2/甲醇为98:2)来纯化残余物。
产量：0.21g
esi质谱：[m+h]+＝379
实施例15.1
{1-[4-(1-羟基-2-苯基-乙基)-苄基]-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基}-乙酸
将{1-[4-(1-羟基-2-苯基-乙基)-苄基]-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基}-乙酸甲基酯(中间体15.1.2，110mg，0.29mmol)溶于3ml二
产量：76mg
esi质谱：[m+h]+＝365
保留时间hplc：1.23分钟(方法d)。
实施例15.2
[3,5-二甲基-1-(4-苯基乙酰基-苄基)-1h-吡唑-4-基]-乙酸
氧化：将{1-[4-(1-羟基-2-苯基-乙基)-苄基]-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基}-乙酸甲基酯(中间体15.1.2，100mg，0.26mmol)溶于4ml二氯甲烷中，冷却至0℃，并向该溶液中添加戴斯-马丁(dess-martin)过碘烷(135mg，0.32mmol)。在升温至室温后，将混合物搅拌3小时。在减压下蒸发掉溶剂。皂化：将酯中间体(70mg，0.19mmol)溶于2ml二
产量：13mg
esi质谱：[m+h]+＝363
保留时间hplc：1.28分钟(方法d)。
实施例16.1
{3,5-二甲基-1-[4-(4-三氟甲基-苯基硫基甲基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸
中间体16.1.1
[1-(4-羟基甲基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯
使(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸甲基酯(3g，18mmol)、4-(氯甲基)苄醇(3.59g，18mmol)及k2co3(5.18g，37mmol)在10ml乙腈中回流3小时。冷却后，过滤混合物，并在减压下去除溶剂。通过mplc(硅胶，ch2cl2/甲醇为9:1)来纯化残余物。
产量：4.8g
esi质谱：[m+h]+＝289
中间体16.1.2
[1-(4-氯甲基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯
将[1-(4-羟基甲基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯(中间体16.1.1，4.8g，16.7mmol)溶于60ml二氯甲烷中。添加三乙胺(3.5ml，25mmol)，随后逐滴添加甲磺酰氯(1.29ml，16.7mmol)。在室温12小时后，用水、khso4水溶液、水、nahco3水溶液及水洗涤混合物。有机层经mgso4干燥并在减压下蒸发掉溶剂。
产量：3.7g粗制物
中间体16.1.3
{3,5-二甲基-1-[4-(4-三氟甲基-苯基硫基甲基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸甲基酯
将4-(三氟甲基)苯硫酚(0.25ml，1.8mmol)溶于5ml二甲基甲酰胺中，并向该溶液中添加k2co3(337mg，2.4mmol)。在5分钟内向该混合物中添加[1-(4-氯甲基-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯(中间体16.1.2，1g，1.6mmol)于二甲基甲酰胺中的溶液，并将混合物在室温搅拌1小时。添加乙酸乙酯及水，用naoh水溶液(1m)，并用水洗涤混合物。有机层经mgso4干燥并在减压下蒸发掉溶剂。通过mplc(硅胶，ch2cl2/甲醇为99:1)及制备型反相hplc(梯度为甲醇的水溶液+0.1％nh3)来纯化残余物。
产量：0.26g
esi质谱：[m+h]+＝449
实施例16.1
{3,5-二甲基-1-[4-(4-三氟甲基-苯基硫基甲基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸
将{3,5-二甲基-1-[4-(4-三氟甲基-苯基硫基甲基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸甲基酯(中间体16.1.3，80mg，0.18mmol)溶于2ml二
产量：56mg
esi质谱：[m+h]+＝435
保留时间hplc：1.51分钟(方法d)。
实施例16.2
{3,5-二甲基-1-[4-(4-三氟甲基-苯亚磺酰基甲基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸
中间体16.2.1
{3,5-二甲基-1-[4-(4-三氟甲基-苯亚磺酰基甲基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸甲基酯
将{3,5-二甲基-1-[4-(4-三氟甲基-苯基硫基甲基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸甲基酯(中间体16.1.3，170mg，0.38mmol)溶于3ml二氯甲烷中，并在5℃添加3-氯过苯甲酸(79mg，0.45mmol)。在该温度1小时后，用二氯甲烷稀释混合物并用nahco3水溶液洗涤。有机层经mgso4干燥并在减压下蒸发掉溶剂。
产量：120mg
esi质谱：[m+h]+＝465
实施例16.2
{3,5-二甲基-1-[4-(4-三氟甲基-苯亚磺酰基甲基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸
将{3,5-二甲基-1-[4-(4-三氟甲基-苯亚磺酰基甲基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸甲基酯(中间体16.2.1，60mg，0.13mmol)溶于2ml二
产量：52mg
esi质谱：[m+h]+＝451
保留时间hplc：1.25分钟(方法d)。
实施例16.3
{3,5-二甲基-1-[4-(4-三氟甲基-苯磺酰基甲基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸
氧化：将{3,5-二甲基-1-[4-(4-三氟甲基-苯亚磺酰基甲基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸甲基酯(中间体16.2.1，60mg，0.13mmol)溶于3ml二氯甲烷中，并在5℃添加3-氯过苯甲酸(26.8mg，0.16mmol)。在1小时后在该温度，用二氯甲烷稀释混合物并用nahco3水溶液洗涤。有机层经mgso4干燥并在减压下蒸发。皂化：将酯中间体(50mg，0.1mmol)溶于2ml二
产量：35mg
esi质谱：[m+h]+＝467
保留时间hplc：1.25分钟(方法d)。
下列实施例16.4、16.5、16.6根据实施例16.1、16.2、16.3所述的方法及相应中间体进行制备，使用3,4-二氯苯硫酚作为起始材料。
实施例16.4
{1-[4-(3,4-二氯-苯基硫基甲基)-苄基]-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基}-乙酸
esi质谱：[m+h]+＝435/437/439
保留时间hplc：1.57分钟(方法d)。
实施例16.5
{1-[4-(3,4-二氯-苯亚磺酰基甲基)-苄基]-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基}-乙酸
esi质谱：[m+h]+＝451/453/455
保留时间hplc：1.30分钟(方法d)。
实施例16.6
{1-[4-(3,4-二氯-苯磺酰基甲基)-苄基]-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基}-乙酸
esi质谱：[m+h]+＝467/469/471
保留时间hplc：1.31分钟(方法d)。
合成实施例17.1-17.2.
中间体17.1.1
{1-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基}-乙酸乙基酯
在室温向4-氧代-3-丙酰基-己酸乙基酯(500mg)(以与wo2007/141267中4-氧代-3-丙酰基己酸1,1-二甲基乙基酯类似的方式进行制备)于甲醇(20ml)中的溶液中添加[1-(4-溴-苯基)-乙基]-肼(0.75g)。在搅拌过夜后，添加水并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。分离出有机层；用水及盐水溶液洗涤，然后干燥并浓缩，得到792mg标题化合物。保留时间hplc：1.58分钟(方法d)，esi质谱：(br)[m]+＝393/395。
实施例17.1.
向中间体17.1.1(200mg)于甲苯(2ml)中的经脱气搅拌的溶液中添加4-三氟甲基苯甲酰胺(0.15g)、k3po4(248mg)、n,n'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(11mg)、碘化铜(15mg)，并将反应加热至100℃。3天后，将反应冷却至室温，添加水并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。分离出有机层；用水及盐水溶液洗涤，然后干燥并浓缩，得到140mg标题化合物。hplc保留时间：1.54分钟(方法d)，esi质谱：[m+h]+＝502。皂化：用naoh水溶液(4m，0.5ml)处理酯中间体于甲醇(5ml)中的溶液。18小时后，中和反应混合物，在减压下去除挥发物并经由制备型反相hplc(梯度为甲醇的水溶液+0.1％nh3)来纯化剩余残余物。产量：46mg。
中间体17.2.1.
4-[1-(4-乙氧基羰基甲基-3,5-二乙基-吡唑-1-基)-乙基]-苯甲酸
在微波小瓶中向中间体17.1.1(200mg)于二
实施例17.2.
在室温向中间体17.2.1.(123mg)于dmf(5ml)中的经搅拌的溶液中添加二异丙基乙基胺(0.15ml)及tbtu(0.22g)。20分钟后，添加对-三氟苯胺(0.061g)，并将反应搅拌过夜。添加水并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。分离出有机层；用水及盐水溶液洗涤，然后干燥并浓缩。在正相mplc(梯度为etoac的环己烷溶液)上纯化残余物，得到145mg标题化合物。hplc保留时间：1.58分钟(方法d)，esi质谱：[m+h]+＝502。皂化：用naoh水溶液(4m，0.6ml)处理酯中间体于甲醇(5ml)中的溶液。18小时后，中和反应混合物，在减压下去除挥发物并经由制备型反相hplc(梯度为甲醇的水溶液+0.1％nh3)来纯化剩余残余物。产量：46mg。
合成实施例18.1.
中间体18.1.1
5-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅基氧基甲基)-吡啶
在室温向(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇(500mg)于dmf(2ml)中的经搅拌的溶液中添加叔丁基-氯-二甲基-硅烷(0.48g)及咪唑(0.36g)。在搅拌过夜后，添加乙酸乙酯，随后添加水并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。分离出有机层；用水及盐水溶液洗涤，然后干燥并浓缩，得到800mg标题化合物。esi质谱：[m]+＝302。
中间体18.1.2
n-[6-(叔丁基-二甲基-硅基氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氯-苯甲酰胺
向中间体18.1.1(2g)于甲苯(5ml)中的经脱气搅拌的溶液中添加3,4-二氯-苯甲酰胺(1.51g)、n,n'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(141mg)、k3po4(3.2g)及碘化铜(189mg)，并将反应加热至100℃过夜。使反应冷却至室温并添加水。将其用乙酸乙酯萃取3次并分离出有机层；用水及盐水溶液洗涤，然后干燥并浓缩。在正相mplc(梯度为乙酸乙酯的环己烷溶液)上纯化残余物，得到1.34g标题化合物。hplc保留时间：1.64分钟(方法k)，esi质谱：[m]+＝411。
中间体18.1.3
3,4-二氯-n-(6-羟基甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺
在室温向中间体18.1.2(0.34g)于四氢呋喃(5ml)中的经搅拌的溶液中逐滴添加四丁基氟化铵(1.24ml)。在搅拌过夜后，添加水。将其用乙酸乙酯萃取3次并分离出有机层；用水及盐水溶液洗涤，然后干燥并浓缩，得到1.17g标题化合物。hplc保留时间：1.34分钟(方法k)，esi质谱：[m]+＝297。
中间体18.1.4
3,4-二氯-n-(6-氯甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺
在室温向中间体18.1.3(200mg)于ch3cn(5ml)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.15ml)及dmf(数滴)，并将反应搅拌过夜。小心地添加冰/水并将反应用乙酸乙酯萃取3次。分离出有机层；用水及盐水溶液洗涤，然后干燥并浓缩。在正相mplc(梯度为乙酸乙酯的环己烷溶液)上纯化残余物，得到209mg标题化合物。hplc保留时间：1.40分钟(方法p)，esi质谱：[m]+＝315。
实施例18.1
在微波小瓶中向(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸叔丁基酯(150mg)(根据wo2007/141267进行制备)于dmf(2ml)中的溶液中添加中间体18.1.4(248mg)、k2co3(148mg)及一些碘化钠晶体。在微波反应器中将其在100℃加热1小时。使反应冷却至室温，添加水并将反应用萃取乙酸乙酯3次。分离出有机层；用水及盐水溶液洗涤，然后干燥并浓缩。在正相mplc(梯度为乙酸乙酯的环己烷溶液)上纯化残余物，得到176mg固体。hplc保留时间：1.40分钟(方法k)，esi质谱：[m]+＝1.52。水解：用tfa(0.44ml)处理酯中间体于dcm(5ml)中的溶液。18小时后，向该反应混合物中添加水并将其用二氯甲烷萃取3次。分离出有机层，干燥并浓缩。用乙醚研磨残余物，得到24mg标题化合物。
合成实施例19.1-19.4.
中间体19.1.1
萘-2-基-甲硫醇
向2-(溴甲基)萘(10g)于乙醇(40ml)中的经搅拌的溶液中添加硫脲(3.79g)，并将反应加热至回流。6小时后，使反应在冰浴中冷却，滤出沉淀并用冰冷的乙醇洗涤。然后将其添加至naoh溶液(25％，30ml)中，并加热至回流。2小时后，将反应冷却至室温并添加水(200ml)。将混合物用乙醚萃取3次，分离出有机相，干燥并浓缩，得到5g标题化合物。
esi质谱：[m-h]-＝173。
中间体19.1.2
[1-(4-溴-苄基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基]-乙酸甲基酯
向(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸甲基酯(30.7g)(根据wo2007/141267进行制备)于ch3cn(500ml)中的溶液中添加k2co3(43.5g)及4-溴苄基溴(38.6g)，并将反应加热至回流。15小时后，将反应冷却并过滤，然后浓缩滤液。使残余物自环己烷重结晶，得到37.3g标题化合物。
中间体19.1.3
{3,5-二甲基-1-[4-(萘-2-基甲基硫基)-苄基]-1h-吡唑-4-基}-乙酸
在微波小瓶中向中间体19.1.2(5.4g)于nmp(2ml)中的溶液中添加中间体19.1.1(2.8g)及甲醇钠(1.7g)。在微波反应器中将其在220℃加热3小时。使反应冷却至室温，添加水并用冰乙酸中和反应。滤出沉淀并用丙酮及二异丙基醚洗涤固体。浓缩滤液，得到170mg标题化合物。hplc保留时间：1.52分钟(方法d)，esi质谱：[m+h]+＝417。
实施例19.1
在0℃向中间体19.1.3(170mg)于二氯甲烷(10ml)中的经搅拌的溶液中添加间-氯过苯甲酸(77mg)。2小时后，浓缩反应，并通过hplc来纯化残余物(方法q)。藉此得到10mg标题化合物。
实施例19.2-19.4以与实施例19.1类似的方式进行制备，在实施例19.3及19.4的情形下自相应溴化物并使用3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)-乙酸甲基酯代替3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-乙酸甲基酯制备所需芳基甲硫醇。
hplc-方法：
方法a：
hplc-ms：waterszmd，alliance2790/2695hplc,waters2996二极管阵列检测器
流动相：
a：含有0.1％三氟乙酸的水
b：含有0.1％三氟乙酸的甲醇
柱：waterssunfirec18，3.5μm，4.6×50mm(柱温：恒定在40℃)。
通过二极管阵列检测器在210-500nm波长下检测。
方法b：
hplc-ms:agilent1100
流动相：
a：含有0.032％nh4oh的水
b：甲醇
柱：xbridgec18，3.5μm，4.6×50mm(柱温：恒定在40℃)。
通过二极管阵列检测器在210-500nm波长下检测。
方法c：
hplc-ms-1及hplc-ms-2：
waterszqms，alliance2690/2695hplc，waters996/2996二极管阵列检测器
流动相：
a：含有0.10％nh3的水
b：甲醇
柱：watersxbridgetmc183.5μm，4.6×20mmistm(柱温：恒定在40℃)。
通过二极管阵列检测器在210-400nm波长下检测。
方法d
hplc-ms-1及hplc-ms-2：
waterszqms，alliance2690/2695hplc，waters996/2996二极管阵列检测器
流动相：
a：含有0.10％三氟乙酸的水
b：甲醇
柱：watersxbridgetmc183.5μm，4.6×20mmistm(柱温：恒定在40℃)。
通过二极管阵列检测器在210-400nm波长下检测。
方法e
仪器：lc/msthermofinniganhplcsurveyordad，msq单四极
柱：synergihydrorp80a，4μm，4.6×100mm
流动相：
a＝90％h2o+10％h3ccn+nh4cooh10mm
b＝90％h3ccn+10％h2o+nh4cooh10mm
流速：1200μl/分钟
梯度：a(100％)1.5分钟。然后在10分钟内至b(100％)，保持3分钟。
检测：uv，254nm
检测：finniganmsq，四极
离子源：apci
扫描范围：110-900
方法f
仪器：lc/mswaters.hplcalliance2695dad，zq四极
柱：geminic18，3μm，4.6×50mm
流动相：
a＝90％h2o+0.1％f3cco2h+10％h3ccn
b＝h3ccn
流速：1300μl/分钟
梯度：a/b(70:30)，然后在3.50分钟内至a/b(10:90)，保持1分钟
检测：uv，254nm
检测：waterszq，四极
离子源：esi
扫描范围：120-900
方法g
仪器：lc/mswaters.hplcalliance2695dad，zq四极
柱：geminic18，3μm，4.6×50mm
流动相：
a＝90％h2o+0.1％f3cco2h+10％h3ccn
b＝h3ccn
流速：1300μl/分钟
梯度：a/b(50:50)，然后在3.50分钟内至a/b(10:90)，保持1分钟
检测：uv，254nm
检测：waterszq，四极
离子源：esi
扫描范围：120-900
方法h
仪器：lc/mswatersacquitysqduplc系统
柱：behc18，1.7μm，2.1×50mm
流动相：
a＝90％h2o+0.1％f3cco2h+10％h3ccn
b＝h3ccn
流速：480μl/分钟
梯度：a/b(70:30)，然后在1.2分钟内至a/b(10:90)，保持0.46分钟
检测：uv，254nm
检测：waterssqd，四极
离子源：esi
扫描范围：120-900
hplc方法j
hplc-ms：waterslctclassicms，agilenthp1200，waters2996二极管阵列检测器
柱：supelcoascentisexpressc18_2.1×30mm，2.7μm(柱温：恒定在60℃)
流动相：
a：含有0.08％三氟乙酸的乙腈
b：含有0.1％三氟乙酸的水
通过二极管阵列检测器在210-500nm波长下检测。
hplc方法k
hplc-ms：waters2695hplc，zqms，2996二极管阵列检测器，2695自动进样器
柱：watersxbridgec18，4.6×30mm，3.5μm(柱温：恒定在60℃)
流动相：
a：含有0.1％nh3的水
b：含有0.1％nh3的甲醇
通过二极管阵列检测器在210-400nm波长下检测。
hplc方法l
hplc-ms：agilent1200hplc，6140四极ms，1200二极管阵列检测器
柱：watersxbridgec18，3.0×30mm，2.5μm(柱温：恒定在40℃)
流动相：
a：含有0.2％nh3的水
b：含有3％水的甲醇
通过二极管阵列检测器在210-500nm波长下检测。
hplc方法m
hplc：acquityuplc/mswaters，waterspda(总扫描)，waterselsd，waterssqd
柱：acquityuplcbehc18，1.7μm，2.1×50mm
离子源：esi
流动相：
a＝(nh4cooh5mm)+10％ch3cn
b＝ch3cn+10％水
流速：700μl/分钟
梯度：在2.4分钟内自a/b(100/0％)至a/b(0/100％)，
然后保持a/b(0/100％)0.3分钟
hplc方法n
hplc：watersacquity，ms:sqd
柱：xbridgebehc18，2.1×30mm，1.7μm(柱温：恒定在60℃)
流动相：
a：含有0.13％三氟乙酸的水
b：含有0.08％tfa的甲醇
hplc方法p
hplc：watersalliance，ms:zq
柱：watersxbridgec18，4.6×30mm，3.5μm(柱温：恒定在60℃)
流动相：
a：含有0.1％三氟乙酸的水
b：含有0.1％三氟乙酸的甲醇
hplc方法q
制备型hplc-msgilson
柱：septech100g
流动相：
a：含有0.13％三氟乙酸的水
b：甲醇
生物学分析
使用下列生物学测试方法对本发明式(i)化合物进行测试，在整个系统中测定其自crth2受体取代pgd2的能力，及其拮抗pgd2在crth2受体处的功能性作用的能力。
人crth2受体膜的制备及放射性配体结合分析
使用自经人crth2受体转染的中国仓鼠卵巢细胞(cho-k1细胞)(cho-k1-hcrth2细胞，perkinelmer，目录编号es-561-c)制得的膜来测定crth2拮抗剂的结合。为了制备细胞膜，将cho-k1-hcrth2细胞在含补充有400μg/mlg418的chosfmii培养基中的悬浮液中培养。通过在室温以300g离心10分钟来收获细胞。将细胞沉淀物重新悬浮于包括蛋白酶抑制剂混合物(complete，roche)的磷酸盐缓冲液(pbs)中，并调整至10e7个细胞/ml的浓度。通过氮分解法来破坏cho-k1-hcrth2细胞，获得膜制剂。通过离心(在4℃，500g，30分钟)去除细胞碎片，并将上清液转移至新试管中，随后在4℃以40000g再次离心1小时，使膜沉积。将膜悬浮于不含牛血清白蛋白的spa培育缓冲液(50mmtrishcl、10mmmgcl2、150mmnacl、1mmedta，ph7.4)中，通过使其通过一次性针头(terumo，23gx1")而均质化，并分成等份储存在-80℃。
crth2受体结合测试以邻近闪烁分析(spa)模式，利用放射性配体[3h]-pgd2(perkinelmer，net616000mc)来进行。通过使cho-k1-hcrth2细胞膜通过一次性针头(terumo，23gx1")再次均质化，并于spa培育缓冲液中稀释至适宜浓度(0.5-10μg蛋白/孔)。在96孔微量滴定板(perkinelmer，目录编号6005040)中在spa培育缓冲液中建立spa分析，其中最终体积为200μl/孔且最终浓度为50mmtris-hcl、10mmmgcl2、150mmnacl、1mmedtaph7.4、0.1％牛血清白蛋白。spa分析混合物含有60μl膜悬浮液、80μl经麦胚凝集素涂布的pvt珠粒(gehealthcare，rpnq-0001，0.3mg/孔)、于spa缓冲液中稀释的40μl[3h]-pgd2(最终浓度为1nm(50000dpm))及20μl测试化合物(溶于二甲亚砜中)。在室温将spa分析混合物培育3小时。利用闪烁计数器(microβetatrilux，wallac)来测定结合放射性。
在不存在(总结合，bo)及存在(非特异性结合，nsb)未经标记的pgd2(1μm，caymanchemical，目录编号12010)或参考crth2拮抗剂(10μmcay10471，caymanchemical，目录编号10006735)时测定[3h]-pgd2对chok1-hcrth2细胞膜的结合。
由总结合(bo)或在指定化合物浓度的测试化合物(b)存在下的结合减去非特异性结合(nsb)的计算法测定测试化合物的亲和性。将nsb值设定为100％抑制。将bo-nsb值设定为0％抑制。
％抑制值在所指定化合物浓度下(例如在1μm下)获得，测试化合物的％抑制通过公式100-((b-nsb)*100/(bo-nsb))来计算。通过差异分析(assayvaraince)发现，％抑制值高于100％。
通过使用基于质量作用定律的程式“easysys”对以0.1nm至30000nm剂量范围内的若干化合物浓度获得的实验数据实施迭代拟合来计算解离常数ki(schittkowski，nummath68，129-142(1994))。
crth2camp功能性分析方案
该分析在cho-k1-hcrth2细胞中实施。通过用10μm福斯高林(forskolin)(一种腺苷酸环化酶活化剂)刺激细胞来产生细胞内camp。添加pgd2以活化crth2受体，从而导致福斯高林诱导的camp生成衰减。在cho-k1-hcrth2细胞中对测试化合物对于福斯高林诱导的pgd2所介导的camp生成衰减的抑制能力进行测试。在转瓶中在补充有400μg/mlg418的chosfmii培养基中培养cho-k1-hcrth2细胞。通过在室温以300g离心10分钟收获细胞。将细胞沉淀物洗涤并悬浮于pbs中。将细胞调节至4×10e6个细胞/ml的最终浓度。
将测试化合物稀释于二甲亚砜中，并在一些化合物浓度下在介于0.1nm至3000nm间的剂量范围内进行测试。
通过alphascreencamp分析(perkinelmer，目录编号6760625m)在384孔光学板(perkinelmer，目录编号6007290)中测定camp含量，其中总分析体积为50μl。在37℃将10μl细胞(40.000个细胞/孔)培育30分钟，其中10μl刺激混合物含有最终浓度为10μm福斯高林、30nmpgd2、0.5mmibmx、5mmhepes、1xhbss缓冲液、0.1％bsa(调节至ph7.4)及不同浓度的测试化合物。然后，添加含有sa供体珠粒、生物素化camp、抗-camp受体珠粒、0.3％tweeen-20、5mmhepes、0.1％bsa(调节至ph7.4)的30μl裂解及检测混合物。在2小时的培育时间后，在alphaquest-hts仪器上读取alphascreen信号。通过使用prism软件来计算ic50值。
其他crth2功能性分析方案
所测试化合物拮抗pgd2在crth2受体处的功能性作用的能力亦可通过本领域公知的方法来证实，例如通过全细胞结合分析、gtpgs分析、bret分析、磷酸肌醇累积分析、crth2细胞表面表达分析、ca2+流入量分析、erk磷酸化分析、细胞迁移分析、嗜酸性粒细胞形状变化分析、th2细胞脱粒分析或嗜碱性粒细胞活化分析，如下列所述：mathiesen等人，molpharmacol.2005，68:393-402；mimura等人，jpharmacolexpther，2005，314:244-51；sandham等人，bioorgmedchemlett，2007，17:4347-50；sandhambioorgmedchemlett，2009，19:4794-8；crosignani等人，jmedchem，2008，51:2227-43；royer等人，eurjclininvest，2008，38:663-71；boehme等人，intimmunol，2009，21:621-32；sugimoto等人，pharmacolexpther，2003，305:347-52；monneret等人，jpharmacolexpther，2005，312:627-34；xue等人，jimmunol，2005，175:6531-6。
表达crth2受体的细胞包括那些本质上表达crth2受体的细胞，例如aml14.3d10及nci-h292细胞(sawyer等人，brjpharmacol，2002，137:1163-72；chiba等人，intarchallergyimmunol，2007，143suppl1:23-7)；那些经添加化学品诱导以表达crth2受体的细胞，例如经(例如)丁酸处理的hl-60或aml14.3d10细胞(sawyer等人，brjpharmacol，2002，137:1163-72)或经工程改造以表达重组crth2受体的细胞系，例如l1.2、cho、hek-293、k562或cem细胞(liu等人，bioorgmedchemlett，2009，19:6840-4；sugimoto等人，pharmacolexpther，2003，305:347-52；hata等人，molpharmacol，2005，67:640-7；nagata等人，febslett，1999，459:195-9)。
最后，在所述分析中可利用血液或组织细胞，例如使用如hansel等人，jimmunolmethods，1991，145，105-110所述方法分离得到的人外周血嗜酸性粒细胞、或如xue等人，jimmunol，2005，175:6531-6所述分离及处理得到的人th2细胞、或如monneret等人，jpharmacolexpther，2005，312:627-34所述分离及表征得到的人嗜碱性粒细胞。
具体而言，在上述分析中本发明化合物具有结合crth2受体的活性且通过crth2配体来抑制crth2活化。当在上述分析中进行测量时，本文所用“活性”欲指化合物在1μm下表现出50％抑制或更高抑制、或ki值<1μm。此结果指示化合物作为crth2受体活性抑制剂的固有活性。所选化合物的拮抗活性显示于下文表1中。
表1
综上所述，本发明涉及以下技术方案：
1.式(i)的吡唑化合物及其药学上可接受的盐，
其中
w选自羟基羰基、-c(o)-nh-s(o)2-ra、四唑-5-基、1,2,4-
l1为亚甲基、亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，其中亚甲基或亚乙基中的每一碳原子未经取代或带有1个或2个彼此独立地选自羟基、卤素、c1-c6-烷基、c1-c6-卤代烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基及c3-c8-环烷基的基团，且
其中两个结合至亚甲基或亚乙基中同一碳原子的基团可连同该碳原子一起形成3-至8元环，其中该环可含有1个或2个选自o、n及s的杂原子作为环成员且其中该环的环成员可任选独立地经羟基、卤素、c1-c6-烷基、c1-c6-卤代烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基及c3-c8-环烷基取代，和/或
其中两个结合至亚甲基或亚乙基中同一碳原子的基团可连同该碳原子一起形成羰基；
l2为亚甲基或亚乙基，其中亚甲基或亚乙基中的每一碳原子未经取代或带有1个或2个彼此独立地选自羟基、卤素、c1-c6-烷基、c1-c6-卤代烷基及c3-c8-环烷基的基团，且其中两个结合至亚甲基或亚乙基中同一碳原子的基团可与该碳原子一起形成羰基，且
其中两个结合至亚甲基或亚乙基中同一碳原子的基团可与该碳原子一起形成3-至8元环，其中该环可含有1个或2个选自o、n及s的杂原子作为环成员且
其中该环的环成员可任选独立地经羟基、卤素、c1-c6-烷基、c1-c6-卤代烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基及c3-c8-环烷基取代；
x为6元碳环或杂环部分，其选自苯-1,4-亚基、吡啶-2,5-亚基、哒嗪-3,6-亚基、嘧啶-2,5-亚基及吡嗪-2,5-亚基，其中上述部分x未经取代或可带有1个、2个或3个彼此独立地选自羟基、卤素、c1-c6-烷基、c1-c6-卤代烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基及c3-c8-环烷基的基团；
l3选自-ch＝ch-、-c≡c-、-crbrc-ch(oh)-、-crbrc-c(o)-、-crbrc-o-、-crbrc-nrd-、-crbrc-s(o)m-、-ch(oh)-、-c(o)-、-c(o)-nrd-、-o-、-nrd-、-nrd-c(o)-、-nrdc(o)-o-、-nrd-c(o)-nre-、-nrd-s(o)n-、-s(o)p-及-s(o)q-nrd-，其中m、n及p为0、1或2且q为1或2，且其中
rb及rc彼此独立地选自h、c1-c6-烷基、c3-c8-环烷基，且其中两个结合至同一碳原子的基团rb及rc可连同该碳原子一起形成3-至8元环，其中该环可含有1个或2个选自o、n及s的杂原子作为环成员且其中该环的环成员可任选独立地经羟基、卤素、c1-c6-烷基、c1-c6-卤代烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基及c3-c8-环烷基取代，且其中
rd及re彼此独立地为h或c1-c6-烷基；
y选自h、c1-c6-烷基、c3-c8-环烷基、c3-c8-环烷基-c1-c6-烷基、c3-c8-环烷基-c2-c6-烯基、苯基、苯基-c1-c6-烷基、苯基-c2-c6-烯基、萘基、萘基-c1-c6-烷基、萘基-c2-c6-烯基、杂环基、杂环基-c1-c6-烷基及杂环基-c2-c6-烯基，其中
上述基团y中的c1-c6-烷基及c2-c6-烯基部分为未经取代或带有至少一个选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基、c1-c6-烷基氨基、二-c1-c6-烷基氨基及c1-c6-烷基磺酰基的取代基，且其中所述取代基中两个结合至c1-c6-烷基部分中同一碳原子的取代基可连同该碳原子一起形成3-至8元环，其中该环可含有1个或2个选自o、n及s的杂原子作为环成员，且
其中上述基团y中的c3-c8-环烷基、苯基、萘基或杂环基部分未经取代或带有至少一个选自下列的取代基：羟基、卤素、氰基、硝基、sf5、-c(o)nrfrg、c1-c6-烷基、羟基-c1-c6-烷基、c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基、c3-c8-环烷基、c1-c6-卤代烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基、c3-c8-环烷氧基、c1-c6-烷基氨基、二-c1-c6-烷基氨基、c1-c6-烷基磺酰基、苯基、苯氧基、5-或6元杂环基及5-或6元杂环基氧基，其中rf及rg彼此独立地选自h、c1-c6-烷基、c1-c6-卤代烷基、c3-c8-环烷基、c3-c8-环烯基及5-或6元杂环基，或rf及rg连同其所结合的氮原子一起形成环状胺，其可包含另外的选自o、n及s的杂原子作为环成员，和/或
其中两个结合至上述基团y中的c3-c8-环烷基或杂环基部分中同一碳原子的基团可连同该碳原子一起形成羰基，和/或
其中上述基团y中的c3-c8-环烷基、苯基、萘基或杂环基部分可带有稠合的碳环或杂环部分，其中该稠合的碳环或杂环部分未经取代或带有至少一个选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6-烷基、c3-c8-环烷基、c1-c6-卤代烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基、c1-c6-烷基氨基、二-c1-c6-烷基氨基、c1-c6-烷基磺酰基、苯基及5-或6元杂芳基的取代基，和/或
其中两个结合至该稠合的碳环或杂环部分中同一碳原子的基团可连同该碳原子一起形成羰基；且其中
r1及r2彼此独立地选自h、卤素、c1-c6-烷基、c2-c6-烯基、c2-c6-炔基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-烷基硫基、-nrfrg、c3-c8-环烷基、c3-c8-环烷基-c1-c6-烷基、c3-c8-环烷基-c2-c6-烯基、c3-c8-环烯基、c3-c8-环烯基-c1-c6-烷基、c3-c8-环烯基-c2-c6-烯基、苯基、苯基-c1-c6-烷基、苯基-c2-c6-烯基、萘基、萘基-c1-c6-烷基、萘基-c2-c6-烯基、杂环基、杂环基-c1-c6-烷基及杂环基-c2-c6-烯基，其中
上述基团r1及r2中的c1-c6-烷基、c2-c6-烯基及c2-c6-炔基部分未经取代或带有至少一个选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基、c1-c6-烷基氨基、二-c1-c6-烷基氨基及c1-c6-烷基磺酰基的取代基，和/或
其中两个结合至上述基团r1及r2中所述c1-c6-烷基、c2-c6-烯基及c2-c6-炔基部分中同一碳原子的基团可连同该碳原子一起形成羰基，且其中
上述基团r1及r2中的c3-c8-环烷基、环烯基、苯基、萘基及杂环基部分未经取代或带有至少一个选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6-烷基、c3-c8-环烷基、c1-c6-卤代烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基、c1-c6-烷基氨基、二-c1-c6-烷基氨基、c1-c6-烷基磺酰基、苯基及5-或6元杂芳基的取代基，和/或
其中两个结合至基团r1及r2的所述c3-c8-环烷基、c3-c8-环烯基及杂环基部分中同一碳原子的基团可连同该碳原子一起形成羰基，且其中
rf及rg彼此独立地选自h、c1-c6-烷基、c1-c6-卤代烷基、c3-c8-环烷基、c3-c8-环烯基及杂环基，或
rf及rg连同其所结合的氮原子一起形成环状胺，其可包含选自o、n及s的另外的杂原子作为环成员。
2.如技术方案1的式(i)的吡唑化合物，其中w为羟基羰基。
3.如前述技术方案中任一项的式(i)的吡唑化合物，其中l1为亚甲基，其未经取代或带有1个或2个如技术方案1中所定义的基团。
4.如技术方案3的式(i)的吡唑化合物，其中l1为未经取代的亚甲基。
5.如前述技术方案中任一项的式(i)的吡唑化合物，其中l2为亚甲基，其未经取代或带有1个或2个如技术方案1中所定义的基团。
6.如技术方案5的式(i)的吡唑化合物，其中l2为未经取代的亚甲基。
7.如前述技术方案中任一项的式(i)的吡唑化合物，其中x为苯-1,4-亚基或吡啶-2,5-亚基，其未经取代或带有1个、2个或3个如技术方案1中所定义的基团。
8.如技术方案7的式(i)的吡唑化合物，其中x为苯-1,4-亚基，其未经取代或带有1个、2个或3个如技术方案1中所定义的基团。
9.如技术方案8的式(i)的吡唑化合物，其中x为未经取代的苯-1,4-亚基。
10.如前述技术方案中任一项的式(i)的吡唑化合物，其中l3选自-ch＝ch-、-c≡c-、-crbrc-o-、-crbrc-s(o)m-、-ch(oh)-、-c(o)-、-c(o)-nrd-、-o-、-nrd-、-nrd-c(o)-、-nrdc(o)o-、-nrd-c(o)-nre-、-nrd-s(o)n-、-s(o)p-及-s(o)q-nrd-，其中m、n、p、q、rb、rc、rd及re如技术方案1中所定义。
11.如技术方案10的式(i)的吡唑化合物，其中l3选自-crbrc-o-、-c(o)-nrd-、-o-、-nrd-c(o)-、-nrdc(o)o-、-nrdc(o)-nre-、-nrd-s(o)n-及-s(o)q-nrd-，其中n、q、及rb、rc、rd及re如技术方案1中所定义。
12.如技术方案11的式(i)的吡唑化合物，其中l3为-c(o)-nrd-，其中rd为h或c1-c6-烷基。
13.如技术方案11的式(i)的吡唑化合物，其中l3为-nrd-c(o)-，其中rd为h或c1-c6-烷基。
14.如技术方案11的式(i)的吡唑化合物，其中l3为-nrdc(o)o-，其中rd为h或c1-c6-烷基。
15.如技术方案11的式(i)的吡唑化合物，其中l3为-s(o)2-nrd-，其中rd如技术方案1中所定义。
16.如前述技术方案中任一项的式(i)的吡唑化合物，其中y选自苯基、苯基-c1-c6-烷基、苯基-c2-c6-烯基、萘基、萘基-c1-c6-烷基、萘基-c2-c6-烯基，其中
上述基团y中的苯基或萘基部分未经取代或带有至少一个如技术方案1中所定义的取代基，和/或
其中上述基团y中的苯基或萘基部分可带有稠合的碳环或杂环部分，其中该稠合的碳环或杂环部分未经取代或带有至少一个选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6-烷基、c3-c8-环烷基、c1-c6-卤代烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基、c1-c6-烷基氨基、二-c1-c6-烷基氨基、c1-c6-烷基磺酰基、苯基及5-或6元杂芳基的取代基
和/或
其中两个结合至该稠合的碳环或杂环部分中同一碳原子的基团可连同该碳原子一起形成羰基。
17.如技术方案16的式(i)的吡唑化合物，其中y选自苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、萘基、萘基甲基、萘基乙基、萘基乙烯基，其中
上述基团y中的苯基及萘基部分未经取代或带有至少一个如技术方案1中所定义的取代基。
18.如技术方案17的式(i)的吡唑化合物，其中y选自苯基及萘基，其中上述基团y中的苯基及萘基部分未经取代或带有至少一个如技术方案1中所定义的取代基。
19.如前述技术方案中任一项的式(i)的吡唑化合物，其中r1及r2彼此独立地选自c1-c6-烷基、c3-c8-环烷基、苯基及萘基。
20.如技术方案19的式(i)的吡唑化合物，其中r1及r2彼此独立地选自c1-c4-烷基、c3-c6-环烷基及苯基。
21.如前述技术方案中任一项的式(i)的吡唑化合物，其中基团r1及r2中的至少一个为c1-c4-烷基。
22.如前述技术方案中任一项的式(i)的吡唑化合物用作药物的用途。
23.如技术方案1至21中任一项的式(i)的吡唑化合物在制备用于治疗与crth2活性相关疾病的药物中的用途。
24.如技术方案1至21中任一项的式(i)的吡唑化合物在制备用于预防和/或治疗炎性、传染性及免疫调节性病症、呼吸或胃肠疾病或病状、关节炎性疾病及鼻咽、眼睛及皮肤的过敏性疾病的药物中的用途。
25.药物制剂，其含有一种或多种如技术方案1至21中任一项的式(i)的吡唑化合物。
26.药物制剂，其含有一种或多种如技术方案1至21中任一项的式(i)的吡唑化合物与一种或多种选自下列的活性物质的组合：β模拟物、抗胆碱能药、皮质类固醇、pde4抑制剂、ltd4拮抗剂、egfr抑制剂、ccr3拮抗剂、ccr5拮抗剂、ccr9拮抗剂、5-lo抑制剂、组胺-受体拮抗剂、syk抑制剂及磺胺类。