本发明属于医药合成和化妆品生产领域。具体是一种绿色高效选择性合成氯苯甘醚的方法。
背景技术：
氯苯甘油醚，中文别名：氯苯甘醚、氯酚醚，3-对氯苯氧基-1,2-丙二醇。英文名称chlorphenesin,英文别名：chlorophenesin；gecophen；adermykon；chlorphenesinum，3-(4-chlorophenoxy)propane-1,2-dio。化学名称：3-(4-氯苯氧基)-1,2-丙二醇，结构式如下：
分子式c9h11clo3，分子量202.635，熔点77-79℃。为白色结晶状粉末，无臭，味苦，微溶于水，可溶于乙醇，二氯甲烷，乙酸乙酯等多数有机溶剂。
氯苯甘醚的主要用途有以下两个方面：
在医药方面，氯苯甘油醚相关制剂是抑制ige介导的组胺释放的抗原相关免疫抑制剂。氯苯甘醚也作为一种肌肉松弛药。氯苯油甘醚亦用于抗真菌药物，其适用于抗真菌、细菌、阴道霉菌、毛滴虫病症，药物剂型多。
在化妆品方面，氯苯甘醚在《国际化妆品原料字典和手册》中作为化妆品杀菌剂使用，氯苯甘醚可以有效地抵御革兰氏阳性及阴性菌，尤其对黑曲霉imi149007及嗜松青霉imi87160有较强的杀菌活性，而且对白色念珠菌ncpf3179和酿酒酵母ncpf3275有很好的抑制作用。
近十几年，国外把氯苯甘油醚用于制造护肤产品、药物牙膏、香皂、肥皂、洗发产品、指甲油等化妆品及洗护用品中。根据业内提供的fda的数据，分析应用氯苯甘油醚的化妆品，氯苯甘油醚在洗去型产品中的最高使用浓度为0.32％，在驻留型产品中最高使用浓度为0.3％。含氯苯甘油醚化妆品可以应用到皮肤和头发上，而且也可以应用到会与眼睛和粘膜接触的化妆品中。含有这些成分的产品，使用频率很高，并且有的含有氯苯苷油醚成分的化妆品也经常与皮肤或头发发生接触。氯苯甘油醚也经常用于毛发、脚和防晒喷雾中，也有可能被吸入，基于进一步的毒理安全评估，这种吸入可能并没有明显的风险，根据欧盟化妆品说明，氯苯甘油醚被列出是一种防腐剂其最大允许使用浓度为0.3％。中国《化妆品卫生规范(2007版)》第70页目录中指出氯苯甘油醚可以作为化妆品限用防腐剂使用，其在化妆品中最大允许使用浓度为0.3％。
氯苯甘油醚作为化妆品防腐剂使用，已具备了理想的防腐剂应具有条件：(1)对自然界中各种各样的微生物有广泛的药性；(2)是在较低浓度下活性显著；(3)溶解性、分散性优良，不会影响产品的性能、色泽和气味；(4)是配伍性好，油水配比合适，在较大的ph范围内保持效用，不会因其他成份影响而降低效果；(5)安全，对人体无毒、无刺激，无光毒性和变异性；(6)在制造过程及规定温度下能保持稳定；(7)使用方便，经济合理。
同时还具有如下优点：(1)在化妆品中使用浓度较低；(2)不含有任何的游离或结合型甲醛，局部的皮肤或粘膜耐受性良好；(3)不会增加脂肪的氧化，而酚类防腐剂则时常会造成这种效应，同时也不会使蛋白质变性；(4)属于有效低毒性的抗菌、抗真菌剂，同时也是有效的抗皮癣成分，经过化妆品成分审查专家组论证，其使用是安全的。
关于氯苯甘醚的制备方法，国内外报道的极少，仅有以下两种方法：
方法一为英国drughouses公司以环氧丙醇和对氯苯酚为原料，在吡啶或季铵盐的催化作用下进行反应(参考英国专利gb628497improvementsinorrelatingtotheproductionofaryl-ú-dihydroxypropylethers)，如下所示：
该反应后经开环得到相应的粗目标产物，之后用用氯仿或者乙醚-石油醚精制得到产品，均可得到质量上乘的氯苯甘醚。然而，由于该方法不仅存在环氧丙醇原料不易获得，收率低的缺点，还存在后处理体系易燃易爆的高风险，危险性高，因此并不适合放大生产。
方法二为天津市若围药物研究所张志毅等人以对氯苯酚和环氧氯丙烷为原料，硫酸为催化剂，用氢氧化钠将对氯苯酚处理为对氯苯酚钠后进行反应，后期用乙醇水溶液进行结晶纯化，路线如下所示：
经过反应后，用乙醇-水混合溶剂对粗产物进行结晶和重结晶，可以获得较纯的氯苯甘醚目标产物。然而，该反应实则为三个反应。其中主原料环氧氯丙烷的水解，对氯苯酚钠的制备，不仅使用了强酸强碱等高腐蚀性物质，并且随着反应步骤的增多，成本相应增加。尤其是在环氧氯丙烷转化为3-氯-1，2-丙二醇的步骤，该中间体易燃，高毒，为可疑致癌物，吸入、摄入或经皮肤吸收均会中毒。对肺、肝、肾和脑都有影响，即便吸入少量蒸气，都可能产生恶心、头痛、眩晕、昏迷等症状，可致肺水肿，严重者可致死，不利于生产放大。
技术实现要素：
本发明为了克服现有技术的不足，提供一种绿色高效选择性合成氯苯甘醚的方法，该方法操作简单，成本低，绿色环保，收率高，可以实现工业化生产。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下。
一种绿色高效选择性合成氯苯甘醚的方法，操作步骤如下：
在反应釜或反应瓶(包括玻璃仪器如三口烧瓶)中，依次加入甘油，以及碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸二丙酯中的一种；接着加入对氯苯酚；再加入氢氧化钠、三乙胺、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种。上述原料的比例为，体系内甘油∶(碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸二丙酯)∶对氯苯酚的摩尔数比为3∶1.4∶1，对氯苯酚与氢氧化钠、三乙胺、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种的摩尔比为1∶0.1。投料时保持低速搅拌(30-70转/分钟)，加热至110-150℃，反应11-15h。
所述步骤1的反应结束后，降温至22-30℃，在反应液中加入10倍甘油重量的饱和氯化钠溶液洗涤，接着加入10倍甘油重量的二氯甲烷或乙酸乙酯，混合均匀后静置。待溶液分层后取有机相，浓缩，得到黄白色固体。该固体用二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯溶解后重结晶，抽滤，得纯白色粉末状产物。再将白色粉末于45-65℃真空干燥，得纯氯苯甘醚的粉末状产品。其收率在71％-95％之间，纯度在92％-99.5％之间。
附图说明
图1氯苯甘油醚600mhz氢谱图
图2氯苯甘油醚600mhz碳谱图
具体实施方式
本发明直接以简单易得之甘油、碳酸酯、对氯苯酚为原料，在碱性催化剂作用下，无需溶剂即可高效的于原位合成氯苯甘油醚。并且由于碳酸二乙酯等碳酸脂的使用，可先于甘油反应，生成中间物碳酸甘油酯，之后中间体再于对氯苯酚发生选择性反应，特异的生成目标产物，具体如下所示：
且整个反应过程中，甘油安全易得，碳酸酯(gc)作为一个无毒的基团广泛的用于绿色化学中，反应物甘油即可作为反应物也同时充当溶剂，因此无溶剂消耗，反应简单，反应收率高，在最佳的反应条件下收率可以达到95％以上，经过简单的后处理即可获得纯度为92％以上的目标产物氯苯甘油醚。
下面结合实施例对本发明做进一步的详细描述，但不以此限制本发明。
实施例1
一种绿色高效选择性合成氯苯甘醚的方法，具体操作如下：
在500ml三口烧瓶中，依次加入甘油55.25g(0.60mol)、碳酸二甲酯25.3g(0.28mol)、对氯苯酚25.8g(0.20mol)、氢氧化钠0.8g(0.02mol)。其中，体系内甘油∶碳酸二乙酯∶对氯苯酚的摩尔数比为3∶1.4∶1，对氯苯酚与氢氧化钠的摩尔数比为1∶0.1。投料时保持30转/分的低速搅拌，加热到110℃，反应11h。反应结束后，降温至22℃，向上述所得反应液中加入552.5g饱和氯化钠溶液的上清液洗涤，然后加入552.5g二氯甲烷，混合均匀后静置，分层，取有机相，浓缩，得黄白色固体，用二氯甲烷重结晶，抽滤，为纯白色粉末状产物，将固体粉末于45℃真空干燥，得氯苯甘油醚33.23g，计算收率为82％，hplc检测纯度为95.4％。
实施例2
一种绿色高效选择性合成氯苯甘醚的方法，具体操作如下：
在1000ml三口烧瓶中，依次加入甘油110.5g(1.20mol)、碳酸二乙酯66g(0.56mol)、对氯苯酚51.6g(0.40mol)、三乙胺4.04g(0.04mol)。体系内甘油∶碳酸二乙酯∶对氯苯酚的摩尔数比为3∶1.4∶1，对氯苯酚与三乙胺的摩尔数比为1∶0.1。投料时保持40转/分的低速搅拌，加热到120℃，反应12h。反应结束后，降温至24℃，向上述所得反应液中加入1105g饱和氯化钠溶液洗涤，然后加入1105g二氯甲烷，混合均匀后静置，分层，取有机相，浓缩，得黄白色固体，用氯仿重结晶，抽滤，得纯白色粉末状产物，将固体粉末于50℃真空干燥，得氯苯甘油醚73.1g，计算收率为90％，hplc检测纯度为97.5％。
实施例3
一种绿色高位选择性合成氯苯甘醚的方法，具体操作如下：
在3000ml三口烧瓶中，依次加入甘油331.5g(3.60mol)、碳酸二丙酯245.6g(1.68mol)、对氯苯酚154.8g(1.20mol)、氢氧化钾6.72g(0.12mol)。体系内甘油∶碳酸二丙酯∶对氯苯酚的摩尔数比为3∶1.4∶1，对氯苯酚与氢氧化钾的摩尔数比为1∶0.1。投料时保持50转/分的低速搅拌，加热到130℃，反应13h。反应结束后，降温至26℃，向上述所得反应液中加入3315g饱和氯化钠溶液洗涤，然后加入3315g乙酸乙酯，混合均匀后静置，分层，取有机相，浓缩，得黄白色固体，用乙酸乙酯重结晶，抽滤，可得纯白色粉末状产物，最后将固体粉末于55℃真空干燥，得氯苯甘油醚187.26g，计算收率为77％，hplc检测纯度为93.4％。
实施例4
一种绿色高效选择性合成氯苯甘醚的方法，具体操作如下：
在5l不锈钢反应罐(304不锈钢)中依次加入甘油552.5g(6.0mol)、碳酸二丙酯409.3g(2.8mol)、对氯苯酚258.0g(2.0mol)、碳酸钠21.2g(0.2mol)。体系内甘油∶碳酸二丙酯∶对氯苯酚的摩尔数比为3∶1.4∶1，对氯苯酚与碳酸钠的摩尔数比为1∶0.1。投料时保持60转/分的低速搅拌，加热到140℃，反应14h。反应结束后，降温至28℃，向上述所得反应液中加入5525g饱和氯化钠溶液洗涤，然后加入5525g乙酸乙酯，混合均匀后静置，分层，取有机相，浓缩，得黄白色固体，用乙酸乙酯重结晶，抽滤，为纯白色粉末状产物，最后将固体粉末于60℃真空干燥，可得氯苯甘油醚286.1g，计算收率为71％，hplc检测纯度为92.4％。
实施例5
一种绿色高效选择性合成氯苯甘醚的方法，具体操作如下：
在50l不锈钢反应釜，具体为南京鑫宝机电设备实业有限公司xbzrj-100型不锈钢反应釜中，依次加入甘油5525g(60mol)、碳酸二乙酯3300g(28mol)、对氯苯酚2580g(20mol)、碳酸钾276g(2mol)。体系内甘油∶碳酸二乙酯∶对氯苯酚的摩尔数比为3∶1.4∶1，对氯苯酚与碳酸钾的摩尔数比为1∶0.1。投料时保持70转/分的低速搅拌，加热到150℃，反应15h。反应结束后，降温至30℃，向上述所得反应液中加入55.25kg饱和氯化钠溶液洗涤，然后加入55.25kg二氯甲烷，混合均匀后静置，分层，取有机相，浓缩，得黄白色固体，用氯仿结晶，抽滤，得纯白色粉末状产物，将固体粉末于65℃真空干燥，得氯苯甘油醚3853g，计算收率为95％，hplc检测纯度为99.5％。
氯苯甘油醚产品结构确认
用600m核磁进行结构确认，如图1和图2所示，数据为：
1hnmr(600mhz,chloroform-d)δ7.28–7.25(m,2h),6.93–6.79(m,2h),4.13(ddt,j＝10.1,5.8,4.4hz,1h),4.08–3.98(m,2h),3.86(ddd,j＝11.4,5.9,3.9hz,1h),3.77(dt,j＝11.2,5.5hz,1h),2.72(d,j＝4.5hz,1h),2.17(t,j＝5.8hz,1h)；13cnmr(151mhz,cdcl3)δ157.03,129.45(2),126.25,115.82(2),70.31,69.47,63.55。