本发明属于有机合成技术领域，涉及在水相或生物介质中制备4-磷酰基-1,4,5-三取代的1,2,3-三氮唑的方法。
背景技术：
炔烃-叠氮环加成反应是制备1,2,3-三氮唑最重要的方法之一。近年来，已有一系列文献或专利报道了1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法。
自从在2001年铜催化端炔-叠氮环加成反应被medal课题组及sharpless课题组分别报道出来后(j.org.chem.,2002,67,3057及angew.chem.int.ed.,2002,41,2596)，该反应受到广泛研究与关注。但是，对于铜催化的炔烃-叠氮环加成反应，很多情况下生成4-磷酰基-1,4,5-三取代的1,2,3-三氮唑和5-磷酰基-1,4,5-三取代的1,2,3-三氮唑的混合物(arkivoc,2012,252)。如何改变内炔-叠氮环加成反应的区域选择性是我们关注的重点。虽然目前已有一些改变内炔-叠氮环加成反应的区域选择性的方法被报道出来，但是对于4-磷酰基-1,4,5-三取代的1,2,3-三氮唑的制备技术目前尚未见公开报道。4-磷酰基-1,4,5-三取代的1,2,3-三氮唑类化合物是研究蛋白质磷酰化的重要化合物，因此研究其制备方法有重要的意义。
本发明采用了各种炔基磷酸酯和有机叠氮化合物为原料，使用2.5mol％[rh(co)2cl]2作为催化剂，在40℃的条件下，以水相或生物介质为溶剂，以71％～91％的收率得到4-磷酰基-1,4,5-三取代的1,2,3-三氮唑类化合物。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种在水相中合成4-磷酰基-1,4,5-三取代的1,2,3-三氮唑类化合物的方法。
本发明的技术方案：
在水相或生物介质中制备4-磷酰基-1,4,5-三取代的1,2,3-三氮唑的方法，步骤如下：
在溶剂为水相或生物介质中，在四羰基二氯化铑二聚体([rh(co)2cl]2)催化剂作用下，催化炔基磷酸酯类化合物与叠氮制备4-磷酰基-1,4,5-三取代的1,2,3-三氮唑，反应式如下：
其中，r1和r2为氢原子、烷基、烷氧基或芳基，r1和r2相同或不同；
r3为烷基、烷氧基或芳基；
r4为烷基或芳基；
i为炔基磷酸酯类化合物；
反应温度为25℃～65℃，反应时间为8h～24h，制备得到收率不低于71％的4-磷酰基-1,4,5-三取代的1,2,3-三氮唑。
所述的炔胺类化合物与叠氮的摩尔比为1:1，炔基磷酸酯类化合物的浓度0.01-0.1mmol/ml。
所述的[rh(co)2cl]2的用量为炔基磷酸酯类化合物的0.5～50mol％。
所述的溶剂为水、磷酸缓冲盐溶液(ph＝1～14)、dmem细胞培养液、hela细胞裂解液、正常小鼠血清(质量百分比浓度为50％～100％)、正常人血清(质量百分比浓度为50％～100％)，优选溶剂为水或磷酸缓冲盐溶液(ph＝5.7)。
本发明的有益效果：本发明中4-磷酰基-1,4,5-三取代的1,2,3-三氮唑类产物的制备方法反应条件温和，产物收率不低于71％。该制备方法的反应条件温和、以水为溶剂绿色环保、反应效率高，更适合规模化生产要求，制备得到的4-磷酰基-1,4,5-三取代的1,2,3-三氮唑类化合物具有潜在的生理活性。
具体实施方式
以下结合技术方案，进一步说明本发明的具体实施方式。
实施例1：4-磷酸二甲酯基-(1-苄基)-5-苯基-1h-1,2,3-三氮唑的制备
在空气下，将苯基乙炔基磷酸二甲酯(0.2mmol，42mg)溶于水中(2ml)中，再加入苄基叠氮(0.3mmol，40.2mg)及[rh(co)2cl]2(0.005mmol，1.9mg)，40℃下搅拌反应混合物，反应12h，反应完后用乙酸乙酯萃取，选干溶剂，柱层析分离得到黄色油状产物54.9mg，产率80％。
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实施例2：4-磷酸二异丙酯基-(1-苄基)-5-苯基-1h-1,2,3-三氮唑的制备
在空气下，将苯基乙炔基磷酸二异丙酯(0.2mmol，53.2mg)溶于水中(2ml)中，再加入苄基叠氮(0.3mmol，40.2mg)及[rh(co)2cl]2(0.005mmol，1.9mg)，40℃下搅拌反应混合物，反应12h，反应完后用乙酸乙酯萃取，选干溶剂，柱层析分离得到黄色油状产物67mg，产率84％。
1hnmr(500mhz,cdcl3,tms):δ7.47-7.40(m,3h),7.28-7.24(m,5h),7.02-7.00(m,2h),5.43(s,2h),4.77-4.71(m,2h),1.26(d,j＝10.0hz,6h),1.16(d,j＝10.0hz,6h).13cnmr(125mhz,cdcl3):δ142.6(d,jc-p＝32.5hz),137.0(d,jc-p＝241.3hz),134.8,130.0,130.0,128.8,128.5,128.3,127.5,126.1,71.6(d,jc-p＝5.0hz),52.0,24.0(d,jc-p＝3.8hz),23.6(d,jc-p＝3.8hz).31pnmr(200mhz,cdcl3):δ5.5.hrms(esi)m/zcalcdforc21h26n3o3p(m+na)+422.1604,found422.1609.
实施例3：4-磷酸二正丁酯基-(1-苄基)-5-苯基-1h-1,2,3-三氮唑的制备
在空气下，将苯基乙炔基磷酸二正丁酯(0.2mmol，58.8mg)溶于水中(2ml)中，再加入苄基叠氮(0.3mmol，40.2mg)及[rh(co)2cl]2(0.005mmol，1.9mg)，40℃下搅拌反应混合物，反应12h，反应完后用乙酸乙酯萃取，选干溶剂，柱层析分离得到黄色油状产物60.6mg，产率71％。
1hnmr(500mhz,cdcl3,tms):δ7.48-7.41(m,3h),7.27-7.26(m,5h),7.03-7.01(m,2h),5.44(s,2h),4.08-4.00(m,4h),1.55-1.49(m,4h),1.29-1.24(m,4h),0.84(t,j＝10.0hz,6h).13cnmr(125mhz,cdcl3):δ142.9(d,jc-p＝32.5hz),136.1(d,jc-p＝241.3hz),134.7,130.1,130.0,128.9,128.6,128.4,127.5,125.8,66.5(d,jc-p＝6.3hz),52.0,32.2(d,jc-p＝6.3hz),18.6,13.5.31pnmr(160mhz,cdcl3):δ7.5.hrms(esi)m/zcalcdforc23h30n3o3p(m+na)+450.1917,found450.1923.
实施例4：4-磷酸二乙酯基-(1-苄基)-5-对氯苯基-1h-1,2,3-三氮唑的制备
在空气下，将对氯苯基乙炔基磷酸二乙酯(0.2mmol，54.4mg)溶于水中(2ml)中，再加入苄基叠氮(0.3mmol，40.2mg)及[rh(co)2cl]2(0.005mmol，1.9mg)，40℃下搅拌反应混合物，反应12h，反应完后用乙酸乙酯萃取，选干溶剂，柱层析分离得到黄色油状产物65.6mg，产率81％。
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实施例5：4-磷酸二乙酯基-(1-苄基)-5-对溴苯基-1h-1,2,3-三氮唑的制备
在空气下，将对溴苯基乙炔基磷酸二乙酯(0.2mmol，63.2mg)溶于水中(2ml)中，再加入苄基叠氮(0.3mmol，40.2mg)及[rh(co)2cl]2(0.005mmol，1.9mg)，40℃下搅拌反应混合物，反应12h，反应完后用乙酸乙酯萃取，选干溶剂，柱层析分离得到黄色油状产物73.8mg，产率82％。
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实施例6：4-磷酸二乙酯基-(1-苄基)-5-对甲苯基-1h-1,2,3-三氮唑的制备
在空气下，将对甲苯基乙炔基磷酸二乙酯(0.2mmol，50.4mg)溶于水中(2ml)中，再加入苄基叠氮(0.3mmol，40.2mg)及[rh(co)2cl]2(0.005mmol，1.9mg)，40℃下搅拌反应混合物，反应12h，反应完后用乙酸乙酯萃取，选干溶剂，柱层析分离得到黄色油状产物70.1mg，产率91％。
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