本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种烟酰胺合成2,3,6-三氯吡啶的工艺研究。
背景技术：
吡啶系列物作为重要的杂环类“三药及三药中间体”，具有良好的生物活性，在人们生活和生产中需求量日益增加。特别是氯代吡啶，作为一类具备生物活性好、产品附加值高、绿色环保、对环境无公害等优良特性的新颖三药中间体，已成为全球需求量最大的三药中间体品种。其中2,3,6-三氯吡啶是合成除草剂、杀虫剂、植物调节剂等的重要中间体。目前2,3,6-三氯吡啶的合成方法主要有吡啶氯化法、2,6-二氯吡啶液相或气相氯化法、五氯或四氯吡啶还原法。
吡啶氯化法的优点在于转化率高，工艺三废少，但是产品提纯难度大，反应收率低。2,6-二氯吡啶液相或气相氯化法的优点在于固定设备投资少，工业三废少，但是缺点是产品收率不高；而且反应原料之一的氯气味有毒化学品，运输和操作上均存在不便。五氯或四氯吡啶锌粉还原法，采用锌粉作为还原剂还原吡啶，操作简单，但是原料吡啶有毒，生产过程中锌粉使用量大导致生产成本高，而且工艺过程会产生大量废水。
总而言之，现有2,3,6-三氯吡啶生产工艺操作难度大，成本高，且产品收率不理想。为了克服2,3,6-三氯吡啶现有合成工艺操作复杂、收率低、原材料不易得且价格昂贵、废水量大以及使用氯气存在安全隐患等问题，本发明提出一种由烟酰胺合成2,3,6-三氯吡啶的工艺，该工艺原料简单、易得并且价格便宜、反应条件简单容易操作、后处理简单、收率高，具有良好的工业开发前景。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供了一种烟酰胺合成2,3,6-三氯吡啶的工艺研究，工艺主要包括以下步骤：
(1)在室温下，将氢氧化钠溶液加入反应器ι中，将反应器i降温，当反应器ι中混合溶液温度≤10℃时，加入烟酰胺，搅拌至溶液成白色浑浊液，然后向反应器滴加次氯酸钠溶液，滴加结束后，加热反应器，让其内反应混合液缓慢升温直至温度为89-91℃，同时保持搅拌，维持反应混合液温度为89-91℃进行反应，直至烟酰胺质量分数＜0.1％为止；
(2)将上述得到的烟酰胺质量分数＜0.1％的混合溶液降温，当温度≤10℃时，向反应器i中添加氢氧化钠直至混合溶液出现白色浑浊，接着采用乙酸乙酯作为萃取剂萃取，将萃取得到的有机相浓缩得到淡黄色固体3-氨基吡啶；
(3)向反应器ⅱ中依次加入浓盐酸、路易斯酸催化剂和步骤b中得到的3-氨基吡啶，自然升至室温后溶液变成黄色；
(4)将步骤(3)中的黄色溶液温度降低，当温度≤10℃时，向混合溶液中滴加过氧化氢溶液，滴加结束后，将混合液缓慢升温至室温，保持3-5h；
(5)将步骤(4)中的3-氨基吡啶质量分数＜0.1％的混合溶液降温，当温度为9-11℃时，向混合溶液中滴加饱和焦亚硫酸钠溶液中和过量的过氧化氢，直至淀粉碘化钾试纸无颜色变化为止；
(6)向步骤(5)中的溶液中添加氢氧化钠直至ph为1-3，然后加入甲苯萃取，向得到的有机相中添加盐酸反萃取副产物2-氯-3-氨基吡啶，将反萃取得到的有机相减压浓缩，制备出米黄色固体2,6-二氯-3-氨基吡啶；
(7)向反应器ⅲ中依次加入上述2,6-二氯-3-氨基吡啶、相转移催化剂和盐酸，当反应器中混合液的温度≤0℃时，逐滴加入亚硝酸钠溶液，制得重氮盐溶液，维持重氮盐溶液温度为0℃，待用；
(8)向反应器中依次加入氯化亚铜和盐酸，并通氮气作为保护气体，然后将反应器置于冰水浴中降温，当反应器中混合物温度≤0℃，逐滴加入步骤(7)制备的重氮盐溶液，滴加结束后加热反应器，当反应器温度为60-70℃时，反应2-3h，反应结束；
(9)向步骤(8)制备出的混合液中加入二氯甲烷作为萃取剂萃取，采用分液漏斗静置分层，将得到的有机相旋蒸得到2,3,6-三氯吡啶粗品，采用甲苯和石油醚作为溶剂重结晶，得到2,3,6-三氯吡啶白色晶体，晶体中2,3,6-三氯吡啶质量分数＞98％。
优选地，上述工艺过程方程式如下，
其中，由3-氨基吡啶制备2,6-二氯-3-氨基吡啶反应中，盐酸、双氧水、三氯化铝、3-氨基吡啶的摩尔比为(10-15):(1.2-1.6):(0.05-0.15)：1，反应温度30-50℃；
其中，由2,6-二氯-3-氨基吡啶制备2,3,6-三氯吡啶合成中，相转移催化剂与与2,6-二氯-3-氨基吡啶质量比为1:20，反应温度为40-80℃。
优选地，上述步骤(1)中滴加滴加次氯酸钠溶液过程中保持反应器内部混合液温度≤10℃。
优选地，上述步骤(1)中，滴加次氯酸钠溶液后让反应器缓慢升温至室温后在开启搅拌器搅拌。
优选地，上述步骤(3)中路易斯酸催化剂为三氯化铝。
优选地，上述步骤(4)中3-氨基吡啶质量分数＜0.1％。
优选地，上述步骤(6)采用甲苯萃取三次，将三次得到的有机相合并。
优选地，上述步骤(2)中3-氨基吡啶粗收率为93％；步骤(6)中2,6-二氯-3-氨基吡啶收率为91％；步骤(9)中2,3,6-三氯吡啶粗品收率92％。
优选地，上述乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷和石油醚能够循环利用。
本发明的有益效果为：
(1)本发明使用简单易得、价格便宜的烟酰胺为原料合成2,3,6-三氯吡啶，避免使用氯气、锌粉等危险且价格昂贵的原材料，具有工业应用前景；
(2)本发明使用路易斯酸催化剂促进氯代反应，使用相转移催化剂，促进两相充分反应；
(3)本发明使用有机溶剂乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷等都可以循环使用,3-氨基吡啶合成后处理中,萃取水相可套用于该工段,减少废水量；
(4)本发明使用甲苯、石油醚重结晶，2,3,6-三氯吡啶质量分数大于98％，总收率大于77％。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
(1)3-氨基吡啶的合成：室温下，向反应器中加入500g10％的氢氧化钠溶液,降温10℃以下，加入61g烟酰胺,搅拌成白色浑浊液,向反应器滴加343g12.5％的次氯酸钠溶液,控制滴加温度小于10℃，滴完反应液变为澄清淡黄绿色，升至室温搅拌0.5h,继续升温至90℃左右，保温反应2-3h，液相色谱检测烟酰胺含量小于0.1％,反应结束，降温至10℃以下，缓慢加入氢氧化钠固体至溶液出现白色浑浊,然后加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后得淡黄色固体3-氨基吡啶43.8g，含量大于95％，粗收率93％。
(2)6-二氯-3-氨基吡啶的合成：在反应器中加入37％盐酸551.6g和路易斯酸催化剂无水三氯化铝6.2g，将自制的3-氨基吡啶43.8g缓慢加入，升至室温，溶液变为淡黄色。降温至15℃以下，开始滴加74g30％过氧化氢溶液，滴加结束后，升温至35-45℃，保温反应3-5小时，液相中控3-氨基吡啶小于0.1％，反应结束。降温至10℃左右，加饱和焦亚硫酸钠溶液中和过量的过氧化氢，至淀粉碘化钾试纸无颜色变化为止。加50％的氢氧化钠调节ph到1，加甲苯萃取三次，合并有机相，然后加30％工业盐酸反萃取有机相中的副产2-氯-3-氨基吡啶，有机相减压浓缩，得米黄色固体2,6-二氯-3-氨基吡啶69.2g，含量97％，粗收率91％。
(3)2,3,6-三氯吡啶的合成：加入69.2g自制的2,6-二氯-3-氨基吡啶，3.6g四乙基氯化铵和207g30％工业盐酸，降温至0℃以下，开始滴加117.2g30％亚硝酸钠溶液，滴加结束，制得重氮盐溶液，0℃左右保温待用。室温下，在反应器中加入8.4g氯化亚铜、207g30％工业盐酸，氮气保护下开始滴加0℃左右重氮盐溶液，滴加结束逐渐升温至60-70℃，反应2h左右。反应结束,加二氯甲烷萃取反应液，将有机相浓缩得到2,3,6-三氯吡啶粗品。然后加甲苯与石油醚重结晶,得到白色晶体71.3g，含量98％，粗收率92％。
实施例2：
(1)2,6-二氯-3-氨基吡啶的合成：
在反应器中加入37％盐酸551.6g，将自制的3-氨基吡啶43.8g缓慢加入，升至室温，溶液变为淡黄色。降温至15℃以下，开始滴加74g30％过氧化氢溶液，滴加结束后，升温至35-45℃，保温反应3-5小时，液相中控3-氨基吡啶小于0.1％，反应结束。降温至10℃左右，加饱和焦亚硫酸钠溶液中和过量的过氧化氢，至淀粉碘化钾试纸无颜色变化为止。加50％的氢氧化钠调节ph到3，加甲苯萃取三次，合并有机相，然后加30％工业盐酸反萃取有机相中的副产2-氯-3-氨基吡啶，有机相减压浓缩，得米黄色固体2,6-二氯-3-氨基吡啶63.1g，含量96％，粗收率83％。
实施例3：
(1)2,3,6-三氯吡啶的合成：加入69.2g自制的2,6-二氯-3-氨基吡啶和207g30％工业盐酸，降温至0℃以下，开始滴加117.2g30％亚硝酸钠溶液，滴加结束，制得重氮盐溶液，0℃左右保温待用。室温下，在反应器中加入8.4g氯化亚铜、207g30％工业盐酸，氮气保护下开始滴加0℃左右重氮盐溶液，滴加结束逐渐升温至60-70℃，反应2h左右。反应结束，加二氯甲烷萃取反应液，将有机相浓缩得到2,3,6-三氯吡啶粗品。然后加甲苯与石油醚重结晶,得到白色晶体58.1g，含量98％，粗收率75％。
实施例4：
(1)2,6-二氯-3-氨基吡啶的合成：在反应器中加入37％盐酸551.6g和路易斯酸催化剂无水三氯化铝6.2g，将自制的3-氨基吡啶43.8g缓慢加入，升至室温，溶液变为淡黄色。降温至15℃以下，开始滴加74g30％过氧化氢溶液，滴加结束后，升温至35-45℃，保温反应3-5小时，液相中控3-氨基吡啶小于0.1％，反应结束。降温至10℃左右，加饱和焦亚硫酸钠溶液中和过量的过氧化氢，至淀粉碘化钾试纸无颜色变化为止。加50％的氢氧化钠调节ph到2，加甲苯萃取三次，合并有机相，有机相减压浓缩，得米白色固体2,6-二氯-3-氨基吡啶72.2g，含量92％，粗收率95％。
实施例5：
(1)2,6-二氯-3-氨基吡啶的合成：在反应器中加入37％盐酸551.6g和路易斯酸催化剂无水三氯化铝6.2g，将自制的3-氨基吡啶43.8g缓慢加入，升至室温，溶液变为淡黄色。降温至15℃以下，开始滴加84.5g30％过氧化氢溶液，滴加结束后，升温至35-45℃，保温反应3-5小时，液相中控3-氨基吡啶小于0.1％，反应结束。降温至10℃左右，加饱和焦亚硫酸钠溶液中和过量的过氧化氢，至淀粉碘化钾试纸无颜色变化为止。加50％的氢氧化钠调节ph到2，加甲苯萃取三次，合并有机相，然后加30％工业盐酸反萃取有机相中的副产2-氯-3-氨基吡啶，有机相减压浓缩，得米黄色固体2,6-二氯-3-氨基吡啶64.7g，含量96％，粗收率85％。
实施例6：
(1)2,6-二氯-3-氨基吡啶的合成：在反应器中加入37％盐酸551.6g和路易斯酸催化剂无水三氯化铝6.2g，将自制的3-氨基吡啶43.8g缓慢加入，升至室温，溶液变为淡黄色。降温至15℃以下，开始滴加63.4g30％过氧化氢溶液，滴加结束后，升温至35-45℃，保温反应3-5小时，液相中控3-氨基吡啶小于0.1％，反应结束。降温至10℃左右，加饱和焦亚硫酸钠溶液中和过量的过氧化氢，至淀粉碘化钾试纸无颜色变化为止。加50％的氢氧化钠调节ph到2，加甲苯萃取三次，合并有机相，然后加30％工业盐酸反萃取有机相中的副产2-氯-3-氨基吡啶，有机相减压浓缩，得米黄色固体2,6-二氯-3-氨基吡啶55.5g，含量95％，粗收率73％。
实施例7：
(1)2,3,6-三氯吡啶的合成：加入69.2g自制的2,6-二氯-3-氨基吡啶，3.6g四乙基氯化铵和207g30％工业盐酸，降温至0℃以下，开始滴加117.2g30％亚硝酸钠溶液，滴加结束，制得重氮盐溶液，0℃左右保温待用。室温下，在反应器中加入8.4g氯化亚铜、207g30％工业盐酸，氮气保护下开始滴加0℃左右重氮盐溶液，滴加结束逐渐升温至40℃，反应2h左右。反应结束,加二氯甲烷萃取反应液，将有机相浓缩得到2,3,6-三氯吡啶粗品。然后加甲苯与石油醚重结晶,得到白色晶体55.8g，含量98％，粗收率72％。
实施例8：
(1)2,3,6-三氯吡啶的合成：加入69.2g自制的2,6-二氯-3-氨基吡啶，3.6g四乙基氯化铵和207g30％工业盐酸，降温至0℃以下，开始滴加117.2g30％亚硝酸钠溶液，滴加结束，制得重氮盐溶液，0℃左右保温待用。室温下，在反应器中加入8.4g氯化亚铜、207g30％工业盐酸，氮气保护下开始滴加0℃左右重氮盐溶液，滴加结束逐渐升温至80℃，反应2h左右。反应结束,加二氯甲烷萃取反应液，将有机相浓缩得到2,3,6-三氯吡啶粗品。然后加甲苯与石油醚重结晶,得到白色晶体66.7g，含量98％，粗收率86％。
表1实施例1-8单品收率表
测量实施例1-8中3-氨基吡啶、2,6-二氯-3-氨基吡啶和2,3,6-三氯吡啶中各单品粗收率如表1所示。由表1可知，实施例1、实施例4中2,6-二氯-3-氨基吡啶收率明显高于剩余实施例；实施例1中3-氨基吡啶收率高达93％；实施例1和实施例8中2,3,6-三氯吡啶收率明显高于实施例7，对比实施例1-8的具体操作条件可得出，本发明操作条件符合本发明时，各单品收率均较高。所以本发明优选出的2,3,6-三氯吡啶制备工艺收率高。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。