一种盐酸伊托必利的制备方法与流程

本发明涉及一种盐酸伊托必利的制备方法，属于原料药制备技术领域。

背景技术：

盐酸伊托必利由日本北陆制药(2002年被雅培收购，2014年雅培被迈兰收购)研发，1995年9月首次在日本上市，用于治疗慢性胃炎的各种胃肠症状(腹胀，胃灼热，恶心呕吐)。

1991年，日本北陆制药首次公开了盐酸伊托必利的合成方法，该方法以对羟基苯甲醛为起始物料，经过亲核取代，缩合成肟，氢化还原得到关键中间体4-(n,n-二甲氨基乙氧基)苄胺；藜芦醛经氧化，氯代制得藜芦酰氯，再与4-(n,n-二甲氨基乙氧基)苄胺缩合，成盐最终得到盐酸伊托必利。该路线较长，操作繁琐，并且制备过程用到兰尼镍，不但存在安全隐患，而且造成环境污染。合成路线如下：

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cn106748862a报道了一条伊托必利合成路线，在三氟甲磺酸铜作用下，通过溴代烷烃和氰基的ritter反应制备伊托必利。该路线用到价格昂贵的三氟甲磺酸铜，成本过高，并且含铜废物造成环境污染。合成路线如下：

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种步骤简便，经济环保的盐酸伊托必利制备方法。

本发明的技术方案是：一种盐酸伊托必利的制备方法，以3,4-二甲氧基苯甲酰胺，甲醛和苯酚为起始物料，一锅法制得中间体ⅰ，中间体ⅰ与n,n-二甲基氯乙烷盐酸盐经过取代反应制得中间体ⅱ，最后成盐制得盐酸伊托必利(ⅲ)。合成过程包括以下步骤：

第一步在催化剂hβ沸石或者二氧化硅与浓硫酸存在下，以3,4-二甲氧基苯甲酰胺，甲醛和苯酚为起始物料合成中间体ⅰ；

i

第二步在氢氧化钾存在下，化合物ⅰ和n,n-二甲基氯乙烷盐酸盐反应生成化合物ⅱ；

ii

第三步化合物ⅱ在氯化氢作用下生成盐酸伊托必利(式ⅲ)；

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iii

具体反应路线如下：

优选的，第一步中间体的制备步骤中，3,4-二甲氧基苯甲酰胺、甲醛、苯酚摩尔比为1:1-2:1-2；催化剂hβ沸石或者二氧化硅与浓硫酸混合物用量为3,4-二甲氧基苯甲酰的0.5-1.5倍(w/w)；，二氧化硅与浓硫酸的投料比为二氧化硅：98%浓硫酸=2-4:1(w/w)，反应温度为80-100℃。

更优选的，第一步中间体的制备，3,4-二甲氧基苯甲酰胺、甲醛、苯酚摩尔比为1:1.5-1.8:1.6-1.8.

优选的，第二步化合物ⅱ的制备步骤中，化合物、n,n-二甲基氯乙烷盐酸盐、氢氧化钾的摩尔比为1:1-2:2-3，反应溶剂为甲醇，回流反应。

更优选的，第二步化合物ⅱ的制备步骤中，化合物、n,n-二甲基氯乙烷盐酸盐、氢氧化钾的摩尔比为1:1.5:2.5。

优选的，第三步依托比例的制备步骤中，化合物ⅱ溶于6-10倍(v/w)乙醇中，55-65℃加入30%氯化氢乙醇溶液；化合物ⅱ和30%氯化氢乙醇中所含氯化氢的摩尔比为1:1-1.5。

有益效果：本发明的有益效果是反应路线简短便捷，经济环保。起始原料便宜易得，各物料不经衍生一步得到伊托必利主题骨架结构，操作便捷；该路线各物料便宜，各步收率较好，成本低，经济性好；路线中避免使用危险性大污染高的试剂，绿色环保。

具体实施方式：

为更好的理解本发明，下面结合具体实施例做进一步说明，但本发明不局限于此。

实施例1：化合物的制备：

取3,4-二甲氧基苯甲酰胺18.1g(0.10mol)，37%甲醛水溶液8.1g(含甲醛0.10mol)，n,n-二甲基乙酰胺10.0g，苯酚18.8g(0.20mol)，hβ沸石9.0g加入100ml三口瓶中，升温至80℃，反应12h，过滤，滤液浓缩至干，所得固体加水100.0g，55-65℃打浆2h，抽滤，固体干燥得化合物23.0g，收率88.1%，hplc纯度97.9%。

实施例2：化合物的制备：

取3,4-二甲氧基苯甲酰胺90.6g(0.50mol)，37%甲醛水溶液60.8g(含甲醛0.75mol)，苯酚94.1g(1.0mol)，二氧化硅30.0g，98%浓硫酸15.0g，n,n-二甲基乙酰胺80.0g，升温至100℃，反应10h，过滤，滤液浓缩至干，所得固体加水500.0g，55-65℃打浆2h，抽滤，固体干燥得化合物132.2g，收率92.8%，hplc纯度98.3%。

实施例3：化合物ⅱ的制备：

取化合物80.0g(0.28mol)，甲醇400ml，氢氧化钾31.4g(0.56mol)加入1000ml三口瓶中，搅拌升温至回流，取n,n-二甲基氯乙烷盐酸盐40.3g(0.28mol)，溶于80.0g水中，缓慢加入体系，薄层色谱（展开剂比例二氯甲烷:甲醇=10:1）监测至反应完毕。浓缩回收甲醇，加入水400.0g，10-30℃，搅拌析晶3h，抽滤，固体干燥得化合物ⅱ82.6g，收率90.8%，hplc纯度98.9%。

实施例4：化合物ⅲ的制备：

取化合物ⅱ71.7g(0.20mol)，无水乙醇430ml，加入1000ml三口瓶中，加热升温至体系溶清，控制温度55-65℃，滴加30%氯化氢乙醇溶液31.6g(含氯化氢0.26mol)，约1h加毕。关闭加热，2-3h降至20℃，移入冰浴中，体系降温至0-10℃继续搅拌析晶3-5h。抽滤，干燥，得白色固体67.5g，收率94.1%，hplc纯度99.8%。

实施例5：化合物的制备：

取3,4-二甲氧基苯甲酰胺99.6g(0.55mol)，37%甲醛水溶液89.1g(含甲醛1.1mol)，n,n-二甲基乙酰胺90.0g，苯酚51.7g(0.55mol)，hβ沸石149.4g，加入500ml三口瓶中，升温至100℃，反应10h，过滤，滤液浓缩至干，所得固体加水500.0g，55-65℃打浆2h，抽滤，固体干燥得化合物124.4g，收率87.6%，hplc纯度98.9%。

实施例6：化合物的制备：

取3,4-二甲氧基苯甲酰胺81.5g(0.45mol)，37%甲醛水溶液60.8g(含甲醛0.75mol)，苯酚75.3g(0.80mol)，二氧化硅40.0g，98%浓硫酸10.0g，n,n-二甲基乙酰胺90.0g，升温至100℃，反应10h，过滤，滤液浓缩至干，所得固体加水500.0g，55-65℃打浆2h，抽滤，固体干燥得化合物120.5g，收率93.8%，hplc纯度98.9%。

实施例7：化合物ⅱ的制备：

取化合物100.0g(0.35mol)，甲醇500ml，氢氧化钾58.9g(1.05mol)加入1000ml三口瓶中，搅拌升温至回流，取n,n-二甲基氯乙烷盐酸盐100.8g(0.70mol)，溶于200.0g水中，缓慢加入体系，薄层色谱（展开剂比例二氯甲烷:甲醇=10:1）监测至反应完毕。浓缩回收甲醇，加入水500.0g，10-30℃，搅拌析晶3h，抽滤，固体干燥得化合物ⅱ104.5g，收率90.6%，hplc纯度98.4%。

实施例8：化合物ⅲ的制备：

取化合物ⅱ56.0g(0.16mol)，无水乙醇560ml，加入1000ml三口瓶中，加热升温至体系溶清，控制温度55-65℃，滴加30%氯化氢乙醇溶液29.2g(含氯化氢0.24mol)，约1h加毕。关闭加热，2-3h降至20℃，移入冰浴中，体系降温至0-10℃继续搅拌析晶3-5h。抽滤，干燥，得白色固体57.03g，收率92.4%，hplc纯度99.5%。

实施例9：化合物ⅱ的制备：

取化合物40.0g(0.14mol)，甲醇200ml，氢氧化钾19.6g(0.35mol)加入500ml三口瓶中，搅拌升温至回流，取n,n-二甲基氯乙烷盐酸盐30.2g(0.21mol)，溶于60.0g水中，缓慢加入体系，薄层色谱（展开剂比例二氯甲烷:甲醇=10:1）监测至反应完毕。浓缩回收甲醇，加入水200.0g，10-30℃，搅拌析晶3h，抽滤，固体干燥得化合物ⅱ42.5g，收率93.8%，hplc纯度98.7%。

实施例10：化合物ⅲ的制备：

取化合物ⅱ35.8g(0.10mol)，无水乙醇286ml，加入500ml三口瓶中，加热升温至体系溶清，控制温度55-65℃，滴加30%氯化氢乙醇溶液12.2g(含氯化氢0.10mol)，约1h加毕。关闭加热，2-3h降至20℃，移入冰浴中，体系降温至0-10℃继续搅拌析晶3-5h。抽滤，干燥，得白色固体36.8g，收率93.2%，hplc纯度99.9%。