本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈的合成方法。
背景技术：
稠杂环化合物以其显著的生理活性，近年来引起了人们广泛的研究兴趣。其中，吡唑并吡啶类化合物就是一类研究得较多的稠杂环。药理研究表明，该类化合物在杀菌、抗炎、治疗肿瘤、哮喘、骨质疏松、神经性疾病和老年痴呆症等方面有很好的疗效，是一类研究价值颇高的化合物。吡唑并吡啶类衍生物主要有吡唑[3,4-b]吡啶、吡唑[4,3-c]吡啶、吡唑[1,5-a]吡啶等几类。而研究最多的当属吡唑[1,5-a]吡啶系列化合物。在该系列里，6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈是一个很有用的合成片段，该片段能够方便快速地合成一些有药理活性的有机分子。式(i)为6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈的结构式：
merck公司2010年发现某些不同取代基取代的吡唑并吡啶类化合物不仅能够做为pdk1激酶抑制剂使用，还能用于骨髓及外骨髓增殖病的治疗。该类化合物中的某些分子就是用6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈通过几步常规的有机反应来构建的(wo2010/17047)。另外，arraybiopharma,inc.最近公布的一系列能够成为ret激酶抑制剂的化合物，也能通过6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈通过偶联，脱保护等有机反应得到(wo2017/11776)。
andrews等人用2,4,6-三甲基苯磺酰羟胺与3-溴-5-甲氧基吡啶成盐，再与丙炔酸乙酯发生3+2环化反应，然后经脱羧，vilsmere反应，与羟胺反应形成肟，再用乙酸酐脱水得到6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈(反应过程见式(ⅱ))。该路线较长，而且使用了比较昂贵的丙炔酸乙酯为原料，致使整个路线不适合放大生产。(wo2017/11776)。
总体来说，目前合成6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈的方法存在路线较长，成本较高，不利于工业放大等问题。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，该合成方法的合成路线短，步骤简单，大大降低了生产成本，适用于工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案，包括：
(1)成盐反应：以2,4,6-三甲基苯磺酰羟胺为原料在第一有机溶剂中与3-溴-5-甲氧基吡啶反应得到2,4,6-三甲基苯磺酸3-溴-5-甲氧基吡啶胺盐；
(2)环化反应：以2,4,6-三甲基苯磺酸3-溴-5-甲氧基吡啶胺盐为原料在碱的存在下于第二有机溶剂中与2-氯丙烯氰发生环化反应得到6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈。
本合成方法的反应路线如下所示：
步骤(1)包括：将第一有机溶剂分成第一部分和第二部分；将3-溴-5-甲氧基吡啶溶于第一部分，降温至5℃，形成第一混合物；将2,4,6-三甲基苯磺酰羟胺溶于第二部分后，再滴入第一混合物，保持温度小于10℃，形成第二混合物；加毕，第二混合物于10-20℃搅拌12h；接着依次析晶、过滤、干燥得到2,4,6-三甲基苯磺酸3-溴-5-甲氧基吡啶胺盐。
其中，步骤(1)中第一有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃中的一种。
步骤(2)包括：将2,4,6-三甲基苯磺酸3-溴-5-甲氧基吡啶胺盐，2-氯丙烯氰溶于第二有机溶剂中，加入碱反应至2,4,6-三甲基苯磺酸3-溴-5-甲氧基吡啶胺盐和2-氯丙烯氰消失；接着依次淬灭、过滤、水洗、重结晶得到6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈。
其中，步骤(2)中第二有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或1,4-二氧六环中的一种；步骤(2)中碱为吡啶、三乙胺、碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钾或二氮杂二环中的一种或两种；步骤(2)中2,4,6-三甲基苯磺酸3-溴-5-甲氧基吡啶胺盐与2-氯丙烯氰的摩尔比为1:1.0-2.0；步骤(2)中，碱为碳酸钾和二氮杂二环，2,4,6-三甲基苯磺酸3-溴-5-甲氧基吡啶胺盐与碳酸钾的摩尔比为1:1.0-2.0；2,4,6-三甲基苯磺酸3-溴-5-甲氧基吡啶胺盐与二氮杂二环的摩尔比为1:1.0-2.0。
本发明的有益效果是：
本发明方法以便宜易得的原料，经过两步反应得到6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈。整个反应路线短，操作简单，原料成本低，适合于大规模工业化生产。
具体实施例
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。
实施例1：2,4,6-三甲基苯磺酸3-溴-5-甲氧基吡啶胺盐的制备：
将3-溴-5-甲氧基吡啶1000g(5.32mol,1.0eq)溶于二氯乙烷3l，降温至5℃。将2,4,6-三甲基苯磺酰羟胺1203g(5.59mol,1.05eq)溶于二氯乙烷2l中滴入，保持内温小于10℃。加毕，混合物于10-20℃搅拌12h。加入正己烷10l，搅拌4h。过滤，正己烷淋洗，干燥得到类白色固体2082g，收率97％。
h1nmr(400mhz,dmso-d6):8.72(s,1h),8.61-8.63(m,3h),8.26(s,1h),6.75(s,2h),3.97(s,3h),3.41(s,6h),2.18(s,3h).
实施例2：6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈的制备：
将2,4,6-三甲基苯磺酸3-溴-5-甲氧基吡啶胺盐2000g(4.96mol,1.0eq)，2-氯丙烯氰(7.44mol,1.5eq)溶于二甲基甲酰胺10l中。加入碳酸钾684g(4.96mol,1.0eq)，于20-30℃反应8h；接着滴加二氮杂二环1132g(7.44mol,1.5eq)，将反应加热至50-60℃反应20h。降至室温，倒入自来水30l中，过滤，水洗得到粗品。将粗品用乙醇10l重结晶得到浅黄色固体702g，收率56％。
h1nmr(400mhz,cdcl3):8.33(s,1h),8.13(s,1h),6.75(s,1h),4.04(s,3h).。