本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种合成1,2-二甲基-5-硝基咪唑的方法。
背景技术：
1,2-二甲基-5-硝基咪唑又名迪美唑，分子式为C5H7N3O2,熔点为138~141℃，外观为类白色或微黄色结晶性粉末。1,2-二甲基-5-硝基咪唑主要用作兽类抗菌药，是预防和治疗火鸡黑头病及猪痢疾的有效药物，对各种原虫及各种细菌具有显著的抑制作用；也可以用作饲料添加剂，用以促进猪、鸡的生长及改善饲料转化率，在国内外已被广泛用于禽、畜类饲料中。
现有的1,2-二甲基-5-硝基咪唑的合成方法主要有以下两种：（1）以2-甲基-5-硝基咪唑和硫酸二甲酯为原料，在100℃下反应1h，冷却至室温后，再向反应液中加入盐酸，经中和、离心分离等后续处理工艺，制得成品。采用该方法制备2-甲基-5-硝基咪唑的单程收率为51.3%。（2）在三口烧瓶中加入甲酸，再依次滴加浓硫酸和酸酐，脱水反应2h后，向混合液中加入2-甲基-5-硝基咪唑，升温使硝化物溶解，再降温滴加硫酸二甲酯反应2h后，再经中和、离心分离等后续处理工艺，制得成品。采用该方法制备2-甲基-5-硝基咪唑的单程收率为12.5%。第一种方法中使用的酸为盐酸，不仅对生产系统的设备材质要求高，且废水中含有氯离子，增加了后续废水处理的难度和生产成本；第二种方法中醋酐在使用过程中存在较大安全隐患，易燃易爆，大大降低了反应的安全性。另外以上两种方法制备2-甲基-5-硝基咪唑的收率均未达到60%，收率偏低。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服上述技术不足，提出一种合成1,2-二甲基-5-硝基咪唑的方法，解决现有合成1,2-二甲基-5-硝基咪唑的方法中收率偏低和安全性偏低的技术问题。
为达到上述技术目的，本发明的技术方案提供一种合成1,2-二甲基-5-硝基咪唑的方法，其反应方程式为：
具体包括如下步骤：
S1.甲基化反应：将甲醇和硫酸混合均匀后，得第一混合液，将所述第一混合液升温至30~40℃，加入2-甲基-5-硝基咪唑和硫酸二甲酯在80~130℃下反应后，得第二混合液，将所述第二混合液在120~130℃保温1.5~2.5h后，稀释所述第二混合液，将稀释后的第二混合液在95~102℃下水解2.5~4h，再将水解产物稀释后得第一中和液；
S2.一中和：将所述第一中和液降温至30~40℃，调节所述第一中和液的pH至1.9~2.1后，再降温至20~30℃结晶，结晶完后固液分离，得一中和母液；
S3.二中和：将所述一中和母液降温至25~40℃，调节所述一中和母液的pH至7~8后，再降温至15~20℃结晶，结晶完后固液分离，得1,2-二甲基-5-硝基咪唑粗品；
S4.精制：将所述1,2-二甲基-5-硝基咪唑粗品经过脱色、结晶、固液分离及干燥后，得到成品。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：本发明采用甲醇和硫酸的混合液做溶剂，与采用浓硫酸和酸酐做溶剂相比，反应过程更加温和，使用甲醇的安全性也更高；传统方法中硫酸二甲酯会有不同程度的水解，会使反应原料的浓度降低，而本发明采用硫酸和甲醇会抑制硫酸二甲酯水解，从而使反应收率提高；另外，本发明在30~40℃加入2-甲基-5-硝基咪唑和硫酸二甲酯，一方面可以激发甲基化反应，又可以使反应更温和；在80~130℃下进行甲基化反应，可以避免加入硫酸二甲酯后，反应放出大量的热量，使反应更加安全，同时也可以使反应向正向移动，提高反应收率；在120~130℃下保温一段时间，可以使原料充分反应，提高最终的收率；本发明通过对反应工艺过程和参数的调整，使反应向生成1,2-二甲基-5-硝基咪唑的方向移动，并使1,2-二甲基-5-硝基咪唑晶体充分析出，提高了最终产品收率。本发明提供了一种安全、稳定且收率高的1,2-二甲基-5-硝基咪唑的合成工艺，其反应收率可以达到81.3~86.5%，具有很好的工业应用价值。
附图说明
图1是本发明提供的生产1,2-二甲基-5-硝基咪唑的方法的流程图。
具体实施方式
本发明提供了一种合成1,2-二甲基-5-硝基咪唑的方法，包括如下步骤：
（1）甲基化反应：以重量份数计，向反应釜内依次投入甲醇15~25份、硫酸70~90份，启动反应釜搅拌混合均匀，其中硫酸的质量浓度≥98%，开蒸汽将反应釜内的混合液加热至30~40℃，向反应釜中加入质量浓度≥98%的2-甲基-5-硝基咪唑528~583份，质量浓度≥98.5%的硫酸二甲酯423~517份，为了控制反应速率及保证反应平稳的进行，2-甲基-5-硝基咪唑和硫酸二甲酯分三次加入参与反应，具体为：第一次向反应釜中加入2-甲基-5-硝基咪唑，缓慢滴加硫酸二甲酯，由于加入硫酸二甲酯是一个放热反应，滴加硫酸二甲酯的速度以反应釜内混合液的反应温度为90~100℃为准，滴加完后将反应釜内混合液的温度降低到80~90℃准备第二次投料；第二次向反应釜中加入2-甲基-5-硝基咪唑，缓慢滴加硫酸二甲酯，将反应釜内混合液的反应温度控制在105~130℃，滴加完后将反应釜内混合液的温度降低到100~105℃准备第三次投料；第三次向反应釜中加入2-甲基-5-硝基咪唑，缓慢滴加硫酸二甲酯，将反应釜内混合液的反应温度控制在90~105℃；再将反应釜内的混合液的温度升高到120~130℃，保温1.5~2.5h后，将混合液的温度降温至105℃以下，并向反应釜内加入100~200份纯化水或者精制母液（若精制母液不足，用纯化水补至100~200份），再将反应釜内的混合液的温度调至95~102℃水解2.5~4h，以保证未反应完全的硫酸二甲酯水解完全，避免其毒性增加反应过程的危险性；待水解结束后，向反应釜内的水解产物中加入1000~1200份纯化水或精制母液（若精制母液不足，用纯化水补至1000~1200份），再将反应釜内的混合溶液转入第一中和釜内；
上述步骤中，将2-甲基-5-硝基咪唑和硫酸二甲酯分三次加入，三次加入2-甲基-5-硝基咪唑的质量比依次为3：5：3；三次加入硫酸二甲酯的质量比依次为16：21：10。在水解前后，可以向反应釜内加入纯化水或精制母液进行稀释，较佳的，向反应釜内加入精制母液，一方面可以充分利用母液中含有的物料，降低生产成本，另外，还可以减少废水的处理和排放。
（2）一中和：将步骤（1）中第一中和釜内的混合液的温度降至30~40℃，向混合液中加入氨水，调节混合液的pH至1.9~2.1；再将混合液的温度降至20~30℃结晶，结晶完后固液分离得到一中和母液和未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，将未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑在65~75℃下干燥2.5~4h，经过干燥后的2-甲基-5-硝基咪唑可以作为下一次合成的原料；
（3）二中和：将步骤（2）中得到的一中和母液转入第二中和釜内，并将一中和母液的温度降至25~40℃，向混合液中加入氨水，调节混合液的pH至7.0~8.0；再将混合液的温度降至15~20℃结晶，结晶完后固液分离得到二中和母液和1,2-二甲基-5-硝基咪唑粗品，二中和母液经净化车间处理后排放；
（4）精制：向精制釜内依次加入纯化水、步骤（3）中得到的1,2-二甲基-5-硝基咪唑粗品和活性炭，将精制釜内混合液的温度升高到97~103℃，脱色0.3~0.5h后，压滤，将滤液转入结晶釜中；将结晶釜内滤液的温度降至35~40℃，并向滤液中加碱将滤液的pH调至10~11.5，再将滤液的温度降至15~20℃结晶，结晶完后固液分离得到1,2-二甲基-5-硝基咪唑精品和精制母液，精制母液可以用于甲基化反应的水解反应中，将1,2-二甲基-5-硝基咪唑精品在65~75℃下干燥2~3h得到成品。
为了使1,2-二甲基-5-硝基咪唑充分的结晶析出，提高收率，1,2-二甲基-5-硝基咪唑粗品、纯化水和活性炭的质量比为1400~1750：650~750：1~4。
为了避免混入杂质，降低1,2-二甲基-5-硝基咪唑的纯度，向压滤后的滤液中加入液碱，液碱可以为本领域常用的液体碱，没有特别的限制，只要可以将滤液的pH值调节成碱性即可，可以为氢氧化钠溶液、氢氧化钾或者氨水等碱性溶液。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
（1）甲基化反应：将甲醇20kg和质量浓度为98%的硫酸75kg投入反应釜中，启动反应釜搅拌混合均匀，然后开蒸汽将反应釜内的混合液加热到30℃，第一次向反应釜中加入98.5wt%2-甲基-5-硝基咪唑150kg，缓慢滴加98.5wt%硫酸二甲酯144kg，在滴加硫酸二甲酯时将反应釜内混合液的反应温度控制在90℃，硫酸二甲酯滴加完后开夹套盐水将反应釜内混合液的温度降到85℃；第二次向反应釜中加入98.5wt%2-甲基-5-硝基咪唑250kg，缓慢滴加98.5wt%硫酸二甲酯189kg，并将反应釜内混合液的反应温度控制在110℃，硫酸二甲酯滴加完后开夹套盐水将反应釜内混合液的温度降到100℃；第三次向反应釜中加入98.5wt%2-甲基-5-硝基咪唑150kg，缓慢滴加98.5wt%硫酸二甲酯90kg，并将反应釜内混合液的反应温度控制在90℃，观察反应5min内反应温度不再上升后，将反应釜内混合液的温度升高到130℃，保温1.5h后，将混合液的温度降到105℃，并向反应釜中就加入150kg的纯化水或上一循环中的精制母液（若精制母液不足，用纯化水补至150kg），再将反应釜内的混合液的温度升高至100℃水解3h，待水解结束后，向反应釜内的水解产物中加入1000kg纯化水或上一循环中的精制母液（若精制母液不足，用纯化水补至1000kg），再将反应釜内的混合溶液转入第一中和釜内；
（2）一中和：将步骤（1）中第一中和釜内的混合液的温度降至40℃，向混合液中加入氨水，调节混合液的pH至2.0；再将混合液的温度降至25℃结晶，结晶完后离心分离得到一中和母液和未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，将未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑在65℃下干燥4h后回收；
（3）二中和：将步骤（2）中得到的一中和母液转入第二中和釜内，并将一中和母液的温度降至38℃，向混合液中加入氨水，调节混合液的pH至7.0；再将混合液的温度降至18℃结晶，结晶完后离心分离得到二中和母液和1,2-二甲基-5-硝基咪唑粗品，二中和母液经净化车间处理后排放；
（4）精制：向精制釜内依次加入纯化水3000kg、1,2-二甲基-5-硝基咪唑粗品1500kg和活性炭2kg，将精制釜内混合液的温度升高到97℃，脱色0.4h后，精制釜内混合液压滤，将滤液转入结晶釜中；将结晶釜内滤液的温度降至37℃，并向滤液中加氢氧化钠溶液将滤液的pH调至11，再将滤液的温度降至18℃结晶，结晶完后固液分离得到1,2-二甲基-5-硝基咪唑精品和精制液，将1,2-二甲基-5-硝基咪唑精品在70℃下干燥2h得到成品。
采用本方法得到1,2-二甲基-5-硝基咪唑382.9kg，含量为99.8%，收率为86%，其中未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑149kg。
实施例2：
（1）甲基化反应：将甲醇15kg和质量浓度为98%的硫酸80kg投入反应釜中，启动反应釜搅拌混合均匀，然后开蒸汽将反应釜内的混合液加热到35℃，第一次向反应釜中加入98.5wt%2-甲基-5-硝基咪唑144kg，缓慢滴加99wt%硫酸二甲酯176kg，在滴加硫酸二甲酯时将反应釜内混合液的反应温度控制在95℃，硫酸二甲酯滴加完后开夹套盐水将反应釜内混合液的温度降到80℃；第二次向反应釜中加入98.5wt%2-甲基-5-硝基咪唑240kg，缓慢滴加99wt%硫酸二甲酯231kg，并将反应釜内混合液的反应温度控制在120℃，硫酸二甲酯滴加完后开夹套盐水将反应釜内混合液的温度降到100℃；第三次向反应釜中加入98.5wt%2-甲基-5-硝基咪唑144kg，缓慢滴加99wt%硫酸二甲酯110kg，并将反应釜内混合液的反应温度控制在95℃，观察反应5min内反应温度不再上升后，将反应釜内混合液的温度升高到125℃，保温2h后，将混合液的温度降到100℃，并向反应釜中就加入120kg的纯化水或上一循环中的精制母液（若精制母液不足，用纯化水补至120kg），再将反应釜内的混合液的温度升高至102℃水解4h，待水解结束后，向反应釜内的水解产物中加入1100kg纯化水或上一循环中的精制母液（若精制母液不足，用纯化水补至1100kg），再将反应釜内的混合溶液转入第一中和釜内；
（1）一中和：将步骤（1）中第一中和釜内的混合液的温度降至35℃，向混合液中加入氨水，调节混合液的pH至1.9；再将混合液的温度降至30℃结晶，结晶完后离心分离得到一中和母液和未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，将未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑在70℃下干燥2.5h后回收；
（2）二中和：将步骤（2）中得到的一中和母液转入第二中和釜内，并将一中和母液的温度降至36℃，向混合液中加入氨水，调节混合液的pH至7.5；再将混合液的温度降至20℃结晶，结晶完后离心分离得到二中和母液和1,2-二甲基-5-硝基咪唑粗品，二中和母液经净化车间处理后排放；
（3）精制：向精制釜内依次加入纯化水3200kg、1,2-二甲基-5-硝基咪唑粗品1300kg和活性炭4kg，将精制釜内混合液的温度升高到100℃，脱色0.3h后，精制釜内混合液压滤，将滤液转入结晶釜中；将结晶釜内滤液的温度降至35℃，并向滤液中加氢氧化钾溶液将滤液的pH调至10，再将滤液的温度降至16℃结晶，结晶完后固液分离得到1,2-二甲基-5-硝基咪唑精品和精制液，将1,2-二甲基-5-硝基咪唑精品在65℃下干燥2.5h得到成品。
采用本方法得到1,2-二甲基-5-硝基咪唑370kg，含量99.8%，收率为86.5%，其中未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑143kg。
实施例3：
（1）甲基化反应：将甲醇18kg和质量浓度为98%的硫酸70kg投入反应釜中，启动反应釜搅拌混合均匀，然后开蒸汽将反应釜内的混合液加热到33℃，第一次向反应釜中加入99wt%2-甲基-5-硝基咪唑150kg，缓慢滴加99wt%硫酸二甲酯160kg，在滴加硫酸二甲酯时将反应釜内混合液的反应温度控制在98℃，硫酸二甲酯滴加完后开夹套盐水将反应釜内混合液的温度降到88℃；第二次向反应釜中加入99wt%2-甲基-5-硝基咪唑250kg，缓慢滴加99wt%硫酸二甲酯210kg，并将反应釜内混合液的反应温度控制在105℃，硫酸二甲酯滴加完后开夹套盐水将反应釜内混合液的温度降到100℃；第三次向反应釜中加入99wt%2-甲基-5-硝基咪唑150kg，缓慢滴加99wt%硫酸二甲酯100kg，并将反应釜内混合液的反应温度控制在100℃，观察反应5min内反应温度不再上升后，将反应釜内混合液的温度升高到120℃，保温2.5h后，将混合液的温度降到95℃，并向反应釜中就加入100kg的纯化水或上一循环中的精制母液（若精制母液不足，用纯化水补至100kg），再将反应釜内的混合液的温度升高至102℃水解2.5h，待水解结束后，向反应釜内的水解产物中加入1200kg纯化水或上一循环中的精制母液（若精制母液不足，用纯化水补至1200kg），再将反应釜内的混合溶液转入第一中和釜内；
（2）一中和：将步骤（1）中第一中和釜内的混合液的温度降至37℃，向混合液中加入氨水，调节混合液的pH至2.1；再将混合液的温度降至28℃结晶，结晶完后离心分离得到一中和母液和未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，将未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑在75℃下干燥3h后回收；
（3）二中和：将步骤（2）中得到的一中和母液转入第二中和釜内，并将一中和母液的温度降至25℃，向混合液中加入氨水，调节混合液的pH至7.5；再将混合液的温度降至16℃结晶，结晶完后离心分离得到二中和母液和1,2-二甲基-5-硝基咪唑粗品，二中和母液经净化车间处理后排放；
（4）精制：向精制釜内依次加入纯化水3500kg、1,2-二甲基-5-硝基咪唑粗品1400kg和活性炭8kg，将精制釜内混合液的温度升高到103℃，脱色0.3h后，精制釜内混合液压滤，将滤液转入结晶釜中；将结晶釜内滤液的温度降至40℃，并向滤液中加氢氧化钠溶液将滤液的pH调至11.5，再将滤液的温度降至16℃结晶，结晶完后固液分离得到1,2-二甲基-5-硝基咪唑精品和精制液，将1,2-二甲基-5-硝基咪唑精品在70℃下干燥2h得到成品。
采用本方法得到1,2-二甲基-5-硝基咪唑375kg，含量99.8%，收率为82.4%，其中未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑140kg。
实施例4：
（1）甲基化反应：将甲醇23kg和质量浓度为98%的硫酸90kg投入反应釜中，启动反应釜搅拌混合均匀，然后开蒸汽将反应釜内的混合液加热到37℃，第一次向反应釜中加入98.5wt%2-甲基-5-硝基咪唑153kg，缓慢滴加99wt%硫酸二甲酯152kg，在滴加硫酸二甲酯时将反应釜内混合液的反应温度控制在100℃，硫酸二甲酯滴加完后开夹套盐水将反应釜内混合液的温度降到84℃；第二次向反应釜中加入98.5wt%2-甲基-5-硝基咪唑255kg，缓慢滴加99wt%硫酸二甲酯199.5kg，并将反应釜内混合液的反应温度控制在115℃，硫酸二甲酯滴加完后开夹套盐水将反应釜内混合液的温度降到105℃；第三次向反应釜中加入98.5wt%2-甲基-5-硝基咪唑153kg，缓慢滴加99wt%硫酸二甲酯95kg，并将反应釜内混合液的反应温度控制在98℃，观察反应5min内反应温度不再上升后，将反应釜内混合液的温度升高到125℃，保温2h后，将混合液的温度降到90℃，并向反应釜中就加入180kg的纯化水或上一循环中的精制母液（若精制母液不足，用纯化水补至180kg），再将反应釜内的混合液的温度升高至98℃水解3.5h，待水解结束后，向反应釜内的水解产物中加入1000kg纯化水或上一循环中的精制母液（若精制母液不足，用纯化水补至1000kg），再将反应釜内的混合溶液转入第一中和釜内；
（2）一中和：将步骤（1）中第一中和釜内的混合液的温度降至38℃，向混合液中加入氨水，调节混合液的pH至2.0；再将混合液的温度降至26℃结晶，结晶完后离心分离得到一中和母液和未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，将未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑在70℃下干燥3.5h后回收；
（3）二中和：将步骤（2）中得到的一中和母液转入第二中和釜内，并将一中和母液的温度降至40℃，向混合液中加入氨水，调节混合液的pH至8.0；再将混合液的温度降至15℃结晶，结晶完后离心分离得到二中和母液和1,2-二甲基-5-硝基咪唑粗品，二中和母液经净化车间处理后排放；
（4）精制：向精制釜内依次加入纯化水2800kg、1,2-二甲基-5-硝基咪唑粗品1300kg和活性炭6kg，将精制釜内混合液的温度升高到100℃，脱色0.5h后，精制釜内混合液压滤，将滤液转入结晶釜中；将结晶釜内滤液的温度降至35℃，并向滤液中加氢氧化钠溶液将滤液的pH调至10.5，再将滤液的温度降至20℃结晶，结晶完后固液分离得到1,2-二甲基-5-硝基咪唑精品和精制液，将1,2-二甲基-5-硝基咪唑精品在75℃下干燥3h得到成品。
采用本方法得到1,2-二甲基-5-硝基咪唑381kg，含量99.8%，收率81.3%，其中未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑139kg。
实施例5：
（1）甲基化反应：将甲醇25kg和质量浓度为98%的硫酸85kg投入反应釜中，启动反应釜搅拌混合均匀，然后开蒸汽将反应釜内的混合液加热到40℃，第一次向反应釜中加入99wt%2-甲基-5-硝基咪唑159kg，缓慢滴加98.5wt%硫酸二甲酯160kg，在滴加硫酸二甲酯时将反应釜内混合液的反应温度控制在92℃，硫酸二甲酯滴加完后开夹套盐水将反应釜内混合液的温度降到90℃；第二次向反应釜中加入99wt%2-甲基-5-硝基咪唑265kg，缓慢滴加98.5wt%硫酸二甲酯210kg，并将反应釜内混合液的反应温度控制在130℃，硫酸二甲酯滴加完后开夹套盐水将反应釜内混合液的温度降到102℃；第三次向反应釜中加入99wt%2-甲基-5-硝基咪唑159kg，缓慢滴加98.5wt%硫酸二甲酯100kg，并将反应釜内混合液的反应温度控制在105℃，观察反应5min内反应温度不再上升后，将反应釜内混合液的温度升高到127℃，保温1.5h后，将混合液的温度降到90℃，并向反应釜中就加入200kg的纯化水或上一循环中的精制母液（若精制母液不足，用纯化水补至200kg），再将反应釜内的混合液的温度升高至95℃水解3h，待水解结束后，向反应釜内的水解产物中加入1200kg纯化水或上一循环中的精制母液（若精制母液不足，用纯化水补至1200kg），再将反应釜内的混合溶液转入第一中和釜内；
（2）一中和：将步骤（1）中第一中和釜内的混合液的温度降至30℃，向混合液中加入氨水，调节混合液的pH至2.0；再将混合液的温度降至20℃结晶，结晶完后离心分离得到一中和母液和未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，将未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑在70℃下干燥3h后回收；
（3）二中和：将步骤（2）中得到的一中和母液转入第二中和釜内，并将一中和母液的温度降至30℃，向混合液中加入氨水，调节混合液的pH至7.0；再将混合液的温度降至16℃结晶，结晶完后离心分离得到二中和母液和1,2-二甲基-5-硝基咪唑粗品，二中和母液经净化车间处理后排放；
（4）精制：向精制釜内依次加入纯化水3300kg、1,2-二甲基-5-硝基咪唑粗品1400kg和活性炭6kg，将精制釜内混合液的温度升高到97℃，脱色0.4h后，精制釜内混合液压滤，将滤液转入结晶釜中；将结晶釜内滤液的温度降至36℃，并向滤液中加氢氧化钠溶液将滤液的pH调至11，再将滤液的温度降至15℃结晶，结晶完后固液分离得到1,2-二甲基-5-硝基咪唑精品和精制液，将1,2-二甲基-5-硝基咪唑精品在70℃下干燥2.5h得到成品。
采用本方法得到1,2-二甲基-5-硝基咪唑399kg，含量99.8%，收率83%，其中未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑150kg。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。