本发明属于药物化学领域，具体涉及一种基于乙醇钾/铌的邻硝基苯甲醛的生产方法。
背景技术：
：邻硝基苯甲醛简称onbd，是一种淡黄色粉末晶体或亮黄色针状结晶，可随水蒸汽挥发，易溶于乙醇、乙醚、苯等有机溶剂中，易被空气中的氧气氧化，邻硝基苯甲醛是一种重要的医药和有机合成中间体，是合成心血管疾病药物硝苯吡啶、尼索地平、恩卡胺等，祛痰药盐酸氨溴索母体3,5-二溴邻氨基苯甲醛的重要中间体。邻硝基甲苯醛的制备方法可由邻硝基苯甲醇、邻硝基甲苯、邻硝基苄卤、苯甲醛、邻硝基苯甲醛、邻氯苯甲醛合成得到，其中以邻硝基甲苯醛氧化法应用最为广泛，但是邻硝基甲苯醛比邻硝基甲苯更不稳定，易被氧化，因此需要控制反应停留在邻硝基苯甲醛阶段。中国专利cn1243717c公开的仿生催化氧气氧化邻硝基甲苯制备邻硝基苯甲醛的方法，以邻硝基甲苯为原料，以金属酞箐、单核金属卟啉或者μ-氧-双核金属卟啉催化剂，以强碱性甲醇为溶剂，通入氧气，在25-60℃下反应得到邻硝基苯甲醛粗品，采用常规方法分离、提纯后，得到邻硝基苯甲醛精品。该方法用的催化剂用量下，反应温度和压力较低，因此氧化深度易于控制，可提高氧化产物邻硝基苯甲醛的选择性。中国专利cn105439867a公开的一种邻硝基苯甲醛的制备方法，将邻硝基甲苯、卤代芳烃溶剂和偶氮双烷基腈催化剂加热搅拌后滴加溴素，加热回流至溴素颜色褪去，加入双氧水回流，得到邻硝基苄基溴，然后将邻硝基苄基溴中加入碳酸钠水溶液，加热回流水解，得到邻硝基苯甲醇目标产物和溴化钠副产物，将分离出的邻硝基苯甲醇目标产物加入氢氧化钠中，在25-35℃下搅拌滴加双氧水，加热回流反应，生成邻硝基苯甲醛。该制备方法反应条件温和，收率高，减少有机副产物的生成和无机盐(酸)废水排放，且制备的邻硝基苯甲醛的纯度高。由上述现有技术可知，以邻硝基甲苯制备邻硝基苯甲醛在控制氧化程度方面很难控制，且会有难处理的副产物产生，不利于环保。技术实现要素：本发明要解决的技术问题是提供一种基于乙醇钾/铌的邻硝基苯甲醛的生产方法，将乙醇钾/铌作为缩合反应催化剂，在无水条件下不进行水解，可得到不溶于溶剂的邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐，再经邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐氧化反应，制备得到邻硝基苯甲醛。为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：一种基于乙醇钾/铌的邻硝基苯甲醛的生产方法，包括以下步骤：(1)在氮气氛围下，将钾加入到环己烷中，超声波振荡处理，加入氯化铌的苯溶液，在低温条件下滴加乙醇，继续超声波振荡，抽滤，去除苯，得到乙醇钾/铌的环己烷溶液；(2)将邻硝基甲苯和草酸二乙酯加入步骤(1)制备的乙醇钾/铌的环己烷溶液，室温搅拌至溶解完全，缓慢加热搅拌至无液体蒸发，搅拌降至室温，用环己烷洗涤后，烘干，得到邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐；(3)在氮气避光环境下，将邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐分批缓慢加入30％过氧化氢和环己烷的混合溶剂中，滴加少量水，在低温环境下搅拌，抽滤分层，真空干燥，得到邻硝基苯甲醛。作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中超声波振荡处理的功率为250-500w，时间为15-30min。作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中钾与铌的物质的量的比为2-3:1。作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中低温条件的温度为5-10℃，乙醇与钾与铌总的物质的量的比为1-2:1。作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中邻硝基甲苯、草酸二乙酯和乙醇钾/铌的物质的量的比为1:1.2-1.4:1.1-1.3。作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中缓慢加热搅拌的升温速率为5℃/min，加热温度为30-90℃，搅拌速率为150-250r/min。作为上述技术方案的优选，所述步骤(3)中邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐和30％过氧化氢的物质的量的比为1:2-2.5。作为上述技术方案的优选，所述步骤(3)中分批缓慢加入的时间为10-20min。作为上述技术方案的优选，所述步骤(3)中低温环境下搅拌的条件为，先在0-5℃下搅拌至加料结束后，以0.5-1℃/min的速率升温至10-15℃，继续反应30-45min。作为上述技术方案的优选，所述步骤(3)中水的用量占总体系的1-3％。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：(1)本发明使用乙醇钾/妮作为缩合反应催化剂，金属醇盐活性高，在无水条件下，不会进行水解反应，反应会停留在缩合反应，得到不溶于有机溶剂的邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐固体，本发明将两种金属醇盐作为缩合反应催化剂，催化活性更高，更温和，且利用钾和妮盐制备的乙醇钾/妮中钾和妮两者混合均匀，且纯度高，活性高，可进一步缩短反应时间，提高缩合反应的产率，制备的邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐不溶于环己烷，可轻易的分离出来。然后再将邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐固体在过氧化氢的低温匀速催化作用下反应生成邻硝基苯甲醛，氧化反应温和，不易反应过度，产品的收率高，纯度高。(2)本发明的制备方法简单，可操控性强，反应条件温和，成本低，邻硝基甲苯的转化率高，制备方法的副产物少，经济效率好。具体实施方式下面将结合具体实施例来详细说明本发明，在此本发明的示意性实施例以及说明用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。实施例1：(1)在氮气氛围下，将钾加入到环己烷中，在250w功率下超声波振荡处理15min，按照钾与铌的物质的量的比为2:1，加入氯化铌的苯溶液，在5℃低温条件下滴加乙醇，其中乙醇与钾与铌总的物质的量的比为1:1，继续超声波振荡15min，抽滤，去除苯，得到乙醇钾/铌的环己烷溶液。(2)按照邻硝基甲苯、草酸二乙酯和乙醇钾/铌的物质的量的比为1:1.2:1.1，将邻硝基甲苯和草酸二乙酯加入乙醇钾/铌的环己烷溶液，室温搅拌至溶解完全，以5℃/min的速率缓慢加热至30℃，以150r/min的速率搅拌至无液体蒸发，搅拌降至室温，用环己烷洗涤后，烘干，得到邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐。(3)在氮气避光环境下，按照邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐和30％过氧化氢的物质的量的比为1:2，先在0℃下，将邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐在10min内分批缓慢加入30％过氧化氢和环己烷的混合溶剂中，滴加占总体系的1％的水，然后以0.5℃/min的速率升温至10℃，继续反应30min，抽滤分层，真空干燥，得到邻硝基苯甲醛。实施例2：(1)在氮气氛围下，将钾加入到环己烷中，在500w功率下超声波振荡处理30min，按照钾与铌的物质的量的比为3:1，加入氯化铌的苯溶液，在10℃低温条件下滴加乙醇，其中乙醇与钾与铌总的物质的量的比为2:1，继续超声波振荡30min，抽滤，去除苯，得到乙醇钾/铌的环己烷溶液。(2)按照邻硝基甲苯、草酸二乙酯和乙醇钾/铌的物质的量的比为1:1.4:1.3，将邻硝基甲苯和草酸二乙酯加入乙醇钾/铌的环己烷溶液，室温搅拌至溶解完全，以5℃/min的速率缓慢加热至90℃，以250r/min的速率搅拌至无液体蒸发，搅拌降至室温，用环己烷洗涤后，烘干，得到邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐。(3)在氮气避光环境下，按照邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐和30％过氧化氢的物质的量的比为1:2.5，先在5℃下，将邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐在20min内分批缓慢加入30％过氧化氢和环己烷的混合溶剂中，滴加占总体系的3％的水，然后以1℃/min的速率升温至15℃，继续反应45min，抽滤分层，真空干燥，得到邻硝基苯甲醛。实施例3：(1)在氮气氛围下，将钾加入到环己烷中，在300w功率下超声波振荡处理20min，按照钾与铌的物质的量的比为2.5:1，加入氯化铌的苯溶液，在7℃低温条件下滴加乙醇，其中乙醇与钾与铌总的物质的量的比为1.4:1，继续超声波振荡20min，抽滤，去除苯，得到乙醇钾/铌的环己烷溶液。(2)按照邻硝基甲苯、草酸二乙酯和乙醇钾/铌的物质的量的比为1:1.2:1.1，将邻硝基甲苯和草酸二乙酯加入乙醇钾/铌的环己烷溶液，室温搅拌至溶解完全，以5℃/min的速率缓慢加热至60℃，以200r/min的速率搅拌至无液体蒸发，搅拌降至室温，用环己烷洗涤后，烘干，得到邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐。(3)在氮气避光环境下，按照邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐和30％过氧化氢的物质的量的比为1:2.3，先在3℃下，将邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐在15min内分批缓慢加入30％过氧化氢和环己烷的混合溶剂中，滴加占总体系的2％的水，然后以0.8℃/min的速率升温至14℃，继续反应35min，抽滤分层，真空干燥，得到邻硝基苯甲醛。实施例4：(1)在氮气氛围下，将钾加入到环己烷中，在450w功率下超声波振荡处理25min，按照钾与铌的物质的量的比为2.7:1，加入氯化铌的苯溶液，在7℃低温条件下滴加乙醇，其中乙醇与钾与铌总的物质的量的比为1.4:1，继续超声波振荡25min，抽滤，去除苯，得到乙醇钾/铌的环己烷溶液。(2)按照邻硝基甲苯、草酸二乙酯和乙醇钾/铌的物质的量的比为1:1.2:1.2，将邻硝基甲苯和草酸二乙酯加入乙醇钾/铌的环己烷溶液，室温搅拌至溶解完全，以5℃/min的速率缓慢加热至80℃，以180r/min的速率搅拌至无液体蒸发，搅拌降至室温，用环己烷洗涤后，烘干，得到邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐。(3)在氮气避光环境下，按照邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐和30％过氧化氢的物质的量的比为1:2.3，先在1℃下，将邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐在17min内分批缓慢加入30％过氧化氢和环己烷的混合溶剂中，滴加占总体系的2.5％的水，然后以0.8℃/min的速率升温至14℃，继续反应40min，抽滤分层，真空干燥，得到邻硝基苯甲醛。实施例5：(1)在氮气氛围下，将钾加入到环己烷中，在360w功率下超声波振荡处理20min，按照钾与铌的物质的量的比为2.3:1，加入氯化铌的苯溶液，在8℃低温条件下滴加乙醇，其中乙醇与钾与铌总的物质的量的比为1.3:1，继续超声波振荡25min，抽滤，去除苯，得到乙醇钾/铌的环己烷溶液。(2)按照邻硝基甲苯、草酸二乙酯和乙醇钾/铌的物质的量的比为1:1.4:1.1，将邻硝基甲苯和草酸二乙酯加入乙醇钾/铌的环己烷溶液，室温搅拌至溶解完全，以5℃/min的速率缓慢加热至50℃，以200r/min的速率搅拌至无液体蒸发，搅拌降至室温，用环己烷洗涤后，烘干，得到邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐。(3)在氮气避光环境下，按照邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐和30％过氧化氢的物质的量的比为1:2.2，先在3℃下，将邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐在13min内分批缓慢加入30％过氧化氢和环己烷的混合溶剂中，滴加占总体系的2％的水，然后以0.9℃/min的速率升温至14℃，继续反应35min，抽滤分层，真空干燥，得到邻硝基苯甲醛。实施例6：(1)在氮气氛围下，将钾加入到环己烷中，在250w功率下超声波振荡处理30min，按照钾与铌的物质的量的比为2:1，加入氯化铌的苯溶液，在10℃低温条件下滴加乙醇，其中乙醇与钾与铌总的物质的量的比为1:1，继续超声波振荡30min，抽滤，去除苯，得到乙醇钾/铌的环己烷溶液。(2)按照邻硝基甲苯、草酸二乙酯和乙醇钾/铌的物质的量的比为1:1.2:1.3，将邻硝基甲苯和草酸二乙酯加入乙醇钾/铌的环己烷溶液，室温搅拌至溶解完全，以5℃/min的速率缓慢加热至30℃，以250r/min的速率搅拌至无液体蒸发，搅拌降至室温，用环己烷洗涤后，烘干，得到邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐。(3)在氮气避光环境下，按照邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐和30％过氧化氢的物质的量的比为1:2，先在5℃下，将邻硝基苯丙酮酸乙酯烯醇钾/铌盐在10min内分批缓慢加入30％过氧化氢和环己烷的混合溶剂中，滴加占总体系的3％的水，然后以0.5℃/min的速率升温至15℃，继续反应30min，抽滤分层，真空干燥，得到邻硝基苯甲醛。经检测，实施例1-6制备的邻硝基苯甲醛的收率和纯度的结果如下所示：实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6收率(％)54.256.755.154.755.055.8纯度(％)98.799.499.098.899.099.1由上表可见，在本发明制备反应条件更温和的条件下，制备的邻硝基苯甲醛的收率和纯度显著提高。上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属
技术领域：
中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。当前第1页12