本发明涉及一种米拉贝隆中间体(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺的合成，属于药物合成领域。
背景技术
米拉贝隆属于芳乙醇胺类受体激动剂，于2012年6月经美国食品药品管理局(fda)批准上市。米拉贝隆是由日本安斯泰来医药公司(astellas)研发，山之内制药株式会社(后并入安斯泰来医药公司)于1997年10月17日在日本申请了米拉贝隆的化合物专利，米拉贝隆化学结构式如下：
专利(ep1440969，ep1559427，wo2015044965a1)涉及一种合成米拉贝隆中间体(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺的方法，以r-扁桃酸原料，与4-硝基苯乙胺盐酸盐反应得(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺，具体合成路线如下：
目前该路线是合成米拉贝隆中间体(ii)的主要方法，r-扁桃酸经过一步反应即可得到中间体(ii)，但第一步缩合反应方法a中，用到了价格较贵的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐(edci)与n-羟基苯并三氮唑(hobt)且缩合副产物多，后处理需经水洗、酸洗、碱洗、盐酸洗涤、用甲苯进行重结晶，毒性大，后处理步骤繁琐且容易产生大量的三废。方法b中，缩合收率较低，产品纯度不高，wo2015044965a1中报道中间体(i)的化学纯度为98.65％，并且后处理繁琐。
技术实现要素：
本发明针对上述现有技术所存在的不足，提供了一种米拉贝隆中间体(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺的合成。本发明合成方法避免使用价格较贵的edci、hobt，原料易得、成本低廉、操作简单、杂质少，适合工业化生产。
本发明米拉贝隆中间体(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺的合成，包括如下步骤：
s1、酯化反应：r-扁桃酸与三光气在碱的存在下于溶剂中发生酯化反应生成内交酯中间体i；
s2、酰化反应：中间体i与4-硝基苯乙胺在溶剂中发生酰化反应获得目标产物。
本发明米拉贝隆中间体(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺的合成，具体包括如下步骤：
s1、酯化反应：向三口瓶中加入r-扁桃酸、碱、三光气以及溶剂，15-30℃下反应5-8h，tlc中控反应完毕；反应结束后冷却到室温，真空浓缩溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯和水，搅拌半小时，静置分层，干燥有机相，浓缩得白色固体，即为中间体i；
s2、酰化反应：将中间体i溶于溶剂中，加入4-硝基苯乙胺，40-70℃下反应，tlc中控反应完毕，降至室温，真空浓缩溶剂，加入甲醇50℃溶解，自然降温析晶12小时，过滤，甲醇洗涤，干燥得目标产物，即米拉贝隆中间体(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺，为白色固体。
步骤s1中，所述溶剂为乙腈、dmf、dmso、丙酮、thf、1,4-二氧六环中的一种或多种，其中优选溶剂为乙腈。
步骤s1中，所述碱为碳酸钾、三乙胺、吡啶、dmap、diea中的一种或多种，其中优选碱为三乙胺。
步骤s1中，反应温度为25℃，反应时间为6h。
步骤s1中，r-扁桃酸与三光气的摩尔比为1.0:1.0～1.2，优选摩尔比为1.0:1.1；r-扁桃酸与碱的摩尔比为1.0:2.0～2.2，优选摩尔比为1.0:2.1。
步骤s2中，所述溶剂为乙腈、dmf、dmso、丙酮、thf、1,4-二氧六环中的一种或多种，优选溶剂为丙酮。
步骤s2中，反应温度为56℃。
步骤s2中，中间体i与4-硝基苯乙胺的摩尔比为1.0:1.0～1.2，优选摩尔比为1.0:1.1。
本发明合成路线如下：
本发明的有益效果体现在：
本发明使用价格便宜、易得的r-扁桃酸为原料与三光气反应得到中间体i，收率99％；中间体i与4-硝基苯乙胺反应生成目标产物，收率91％，纯度99.73％。
本发明避免使用价格较贵的edci、hobt，避免产生大量的工业废水，本发明降低了生产成本，操作简便、后处理简单、杂质少、收率高，工业操作可行性大，利于大规模工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
中间体i的制备：机械搅拌下，向250ml三口瓶中加入15.2gr-扁桃酸、22.2g三乙胺、32.5g三光气150ml乙腈，25℃反应6h，tlc中控反应完毕，冷却到室温，过滤，真空浓缩溶剂，向残余物中加入150ml乙酸乙酯和150ml水，搅拌半小时，静置分层，干燥有机相，浓缩得白色固体17.7g，即中间体i，收率99％。1hnmr(400mhz,cdcl3)d6.02(s,1h),7.40-7.46(m,5h)。
目标产物的制备：将中间体i8.9g溶于90ml丙酮中，加入9.1g4-硝基苯乙胺，56℃反应3小时，tlc中控反应完毕，将至室温，真空浓缩溶剂，加入30ml甲醇50℃溶解，自然降温析晶12小时，过滤，15ml甲醇洗涤，干燥得白色固体13.6g，即拉贝隆中间体(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺，产率91％，纯度99.73％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.04(d,j＝8.6hz,2h),7.31(ddd,j＝7.2,5.9,3.4hz,5h),7.15(d,j＝8.6hz,2h),6.34(s,1h),4.95(d,j＝3.4hz,1h),3.75(d,j＝3.5hz,1h),3.62–3.42(m,2h),2.95–2.77(m,2h).
实施例2：
中间体i的制备：机械搅拌下，向500ml三口瓶中加入30gr-扁桃酸、60g碳酸钾、65g三光气300mldmf，30℃反应5h，tlc中控反应完毕，冷却到室温，过滤，真空浓缩溶剂，向残余物中加入300ml乙酸乙酯和300ml水，搅拌半小时，静置分层，干燥有机相，浓缩得白色固体35.5g，即中间体i，收率99％。
目标产物的制备：将中间体i18g溶于150mlthf中，加入18.2g4-硝基苯乙胺，40℃反应3小时，tlc中控反应完毕，将至室温，真空浓缩溶剂，加入60ml甲醇50℃溶解，自然降温析晶12小时，过滤，30ml甲醇洗涤，干燥得白色固体13.7g，即米拉贝隆中间体(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺，产率92％，纯度99.78％。
实施例3：
中间体i的制备：机械搅拌下，向500ml三口瓶中加入30gr-扁桃酸、26gdmap、65g三光气300ml乙腈，15℃反应8h，tlc中控反应完毕，冷却到室温，过滤，真空浓缩溶剂，向残余物中加入300ml乙酸乙酯和300ml水，搅拌半小时，静置分层，干燥有机相，浓缩得白色固体35.5g，即中间体i，收率99％。
目标产物的制备：将中间体i18g溶于150ml乙腈中，加入18.2g4-硝基苯乙胺，70℃反应3小时，tlc中控反应完毕，将至室温，真空浓缩溶剂，加入60ml甲醇50℃溶解，自然降温析晶12小时，过滤，30ml甲醇洗涤，干燥得白色固体13.4g，即拉贝隆中间体(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺，产率92％，纯度99.31％。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。