本发明涉及一种n-烷基-氰基吡唑的合成方法。
背景技术：
n-烷基-氰基吡唑在镇静药（参见郑连友，王松青.新型镇定催眠药扎来普隆的合成工艺改进[j].中国药物化学杂志，2001，11（6）：353-355.）、抗菌、抗肿瘤药（参见yung，maneval，stanoevae，etal．studyoftheantibacterialandantitumoractivityofn-benzyl-substituted5-amino-1h-pyrazole-4-carboxylicacidandtheirderivatives［j］．doklbolgakadnauk，1990，43:101-103．）、抗癫痫药{参见jamesl.kelley,rondag.davis,tedw.mclean,trobertc.glen,5francise.soroko,and
barrettr.coopersynthesisandanticonvulsantactivityofjv-benzylpyrrolo[2,3-d]-,-pyrazolo[3,4-d]-,and-triazolo[4,5-d]pyrimidines:imidazolering-modifiedanaloguesof9-(2-fluorobenzyl)-6-(methylamino)-9h-purine,j.med.chem.1995,38,3884-3888}、除草剂{参见刘长令.磺酰脲类除草剂开发的新进展[j].农药科学与管理，2000，21（6）：35-39.}的合成等领域有广泛的应用，目前n-烷基-氰基吡唑的生产大多数采用二氰基化合物关环法{参见johnm.fevig,josephcacciola,josephburiak,karena.rossi,patricky.s.lam，preparationof1-(4-methoxyphenyl)-1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7(6h)-onesaspotent,selectiveandbioavailableinhibitorsofcoagulationfactorxa，bioorganic&medicinalchemistryletters16(2006)3755–3760.和sanathkmeegalla,dariodoller,garymsilver,nancywisnewski,daledhanoa，5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethyl-phenyl)-3-[3h3]-methylsulfanyl-1h-pyrazole-4-carbonitrile(ctom):synthesisandcharacterizationofanovelandselectiveinsectgabareceptorradioligand，bioorganic&medicinalchemistryletters13(2003)4035–4037.},反应需要用到二氰基化合物，并且需要重氮法生产肼基化合物，反应步骤长，繁琐；其他现有技术采用的方法是氰化物亲核取代法{参见dsilvathemistocles;anceljean-erick,processesforpreparingpesticidalintermediates[p],wo9839302.},缺点是氰化物有剧毒，步骤繁琐，产率低，不利于大规模工业化生产。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是，克服现有技术的不足，提供一种合成方法简单、成本较低、产率高、适于放大工业化生产的n-烷基-氰基吡唑的合成方法。
本发明解决其技术问题采用的技术方案是：一种n-烷基-氰基吡唑的合成方法，以1-烷基-1h-吡唑甲醛或者其衍生物、氨水、溴酸钠和醋酸为原料，以水为反应溶剂，得到n-烷基-氰基吡唑。
相应的反应式如下：
本发明中，
r表示烷基。
衍生物的吡唑环上其他位点还可以有其他取代基，如卤素原子、甲基、乙基等。
本反应机理
本反应以1-烷基-1h-吡唑甲醛或者其衍生物为原料，氨水为碱和氮的来源，溴酸钠为氧化剂，醋酸为溶剂和反应物并提供酸性环境，水为反应溶剂。反应中氨分子首先和醛反应形成亚胺，然后在氧化剂溴酸钠和醋酸的存在下加热，引发亚胺氧化反应生成氰基，同时溴酸钠还原变成溴化钠,理论上1摩尔的溴酸钠最多可以氧化3摩尔的亚胺成腈。
所述氨水可为工业氨水，其中含氨分子的质量浓度为25-28wt%。
以1-烷基-1h-吡唑甲醛的物质的量为基准，氨水中氨的含量为1-烷基-1h-吡唑甲醛的物质的量的1倍以上（优选1.2-100倍，更优选1.5-20倍）。氨水为氰基氮的来源，用量为1倍以上，为避免反应体系氨水的挥发损失，氨水可以过量，过量的氨水起到溶剂的作用。
溴酸钠为氧化剂，用量为相当于1-烷基-1h-吡唑甲醛的物质的量的0.3-10倍（优选0.3-5倍，更优选0.4-3倍）。醋酸用量为相当于1-烷基-1h-吡唑甲醛的物质的量的1-100倍（优选4-40倍）。水的用量为相当于1-烷基-1h-吡唑甲醛的物质的量的1-10000倍（优选20-800倍）。反应温度为90-110℃。
优选采用以下步骤：
将1-烷基-1h-吡唑甲醛、溴酸钠和醋酸混合，加入氨水和水，加热到90-110℃，回流反应至1-烷基-1h-吡唑甲醛反应完全，反应液冷却至室温，倒入到冰水中淬灭稀释，中和至反应液呈中性，萃取（优选用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取），干燥，浓缩产品后，减压蒸馏并重结晶，即得。
本发明收率可以达到80-95%。
本发明合成方法工艺简单，不使用剧毒物质，合成方便，产率高，所得产物纯化方便，利于大规模工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1所得产品n-甲基-4-氰基吡唑的核磁共振图谱；
图2为本发明实施例2所得产品n-甲基-5-氰基吡唑的核磁共振图谱；
图3为本发明实施例3所得产品n-甲基-3-氰基吡唑的核磁共振图谱；
图4为本发明实施例4所得产品n-乙基-4-氰基吡唑的核磁共振图谱；
图5为本发明实施例5所得产品1，3-二甲基-5-氯-1h-吡唑-4甲腈的核磁共振图谱；
图6为本发明实施例6所得产品1-异丙基-1h-吡唑-4甲腈的核磁共振图谱；
图7为本发明实施例7所得产品4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5甲腈的核磁共振图谱；
图8为本发明实施例8所得产品1-苄基-1h-吡唑-4甲腈的核磁共振图谱；
图9为本发明实施例9所得产品1，3-二甲基-1h-吡唑-5-甲腈的核磁共振图谱；
图10为本发明实施例10所得产品1，5-二甲基-1h-吡唑-3-甲腈的核磁共振图谱。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
n-甲基-4-氰基吡唑的合成
在室温下，将1-甲基-1h-吡唑-4-甲醛（11.0克，0.1mol）、溴酸钠(6.0克，0.04mol)和50克醋酸（0.83mol）混合，加入12.5克含氨分子质量浓度25%氨水和100毫升水，加热到90℃，反应放热，维持反应温度100℃，回流反应1小时（至1-甲基-1h-吡唑-4-甲醛反应完全），反应液冷却至室温，倒入到冰水中淬灭稀释，中和至反应液呈中性，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩产品后，减压蒸馏并重结晶，得产品10.2克，收率95%，纯度99%以上。
图1为本实施例所得产品n-甲基-4-氰基吡唑的核磁共振图谱；
1h-nmr(500mhz,cdcl3)δppm:7.79（1h,s），7.78（1h,s），3.96（3h,s）。
实施例2
n-甲基-5-氰基吡唑的合成
在室温下，将1-甲基-1h-吡唑-5-甲醛（11.0克，0.1mol）、溴酸钠(4.5克，0.03mol)和25克醋酸（0.42mol）混合，加入12.5克含氨分子质量浓度25%的氨水和50毫升水，加热到90℃，反应放热，维持反应温度100℃，回流反应1小时，至1-甲基-1h-吡唑-5-甲醛反应完全，反应液冷却至室温，倒入到冰水中淬灭稀释，中和至反应液呈中性，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩产品后，减压蒸馏并重结晶，得产品9.1克，收率85%，纯度98%以上。
图2为本实施例所得产品n-甲基-5-氰基吡唑的核磁共振图谱；
1h-nmr(500mhz,cdcl3)δppm:7.54（1h,d，j=2.5hz），7.78（1h,d，j=2.5hz），4.06（3h,s）。
实施例3
n-甲基-3-氰基吡唑的合成
在室温下，将1-甲基-1h-吡唑-3-甲醛（11.0克，0.1mol）、溴酸钠(4.5克，0.03mol)和100克醋酸（1.67mol）混合，加入25克含氨分子质量浓度25%的氨水和400毫升水，加热到90℃，反应放热，维持反应温度100℃，回流反应1小时至1-甲基-1h-吡唑-3-甲醛反应完全，反应液冷却至室温，倒入到冰水中淬灭稀释，中和至反应液呈中性，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩产品后，减压蒸馏并重结晶，得产品8.6克，收率80%，纯度98%以上。
图3为本实施例所得产品n-甲基-3-氰基吡唑的核磁共振图谱；
1h-nmr(500mhz,cdcl3)δppm:7.45（1h,d，j=2.5hz），6.68（1h,d，j=2.5hz），3.99（3h,s）。
实施例4
n-乙基-4-氰基吡唑的合成
在室温下，将1-乙基-1h-吡唑-4-甲醛（12.4克，0.1mol）、溴酸钠(30.2克，0.2mol)和200克醋酸混合，加入50克含氨分子质量浓度25%的氨水和600毫升水，加热到90℃，反应放热，维持反应温度100℃，回流反应1小时至1-乙基-1h-吡唑-4-甲醛反应完全，反应液冷却至室温，倒入到冰水中淬灭稀释，中和至反应液呈中性，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩产品后，减压蒸馏并重结晶，得产品11.1克，收率92%，纯度99%以上。
图4为本实施例所得产品n-乙基-4-氰基吡唑的核磁共振图谱；
1h-nmr(500mhz,cdcl3)δppm:7.85（1h,s），7.80（1h,s），4.24（2h,q,j=9hz），1.53（3h,t，j=9hz）。
实施例5
1，3-二甲基-5-氯-1h-吡唑-4甲腈的合成
在室温下，将1，3-二甲基-5-氯-1h-吡唑-4-甲醛（15.9克，0.1mol）、溴酸钠(45.3克，0.3mol)和100克醋酸混合，加入25克含氨分子质量浓度25%的氨水和1000毫升水，加热到90℃，反应放热，维持反应温度100℃，回流反应1小时至1，3-二甲基-5-氯-1h-吡唑-4-甲醛反应完全，冷却至室温，反应液倒入到冰水中淬灭稀释，中和至反应液呈中性，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩产品后，减压蒸馏并重结晶，得产品14克，收率90%，纯度99%以上。
图5为本实施例所得产品1，3-二甲基-5-氯-1h-吡唑-4甲腈的核磁共振图谱。
1h-nmr(500mhz,cdcl3)δppm:3.81（3h,s），2.34（3h,s）。
实施例6
1-异丙基-1h-吡唑-4甲腈的合成
在室温下，将1-异丙基-1h-吡唑-4-甲醛（13.8克，0.1mol）、溴酸钠(60.4克，0.4mol)和240克醋酸混合，加入50克含氨分子质量浓度25%的氨水和800毫升水，加热到90℃，反应放热，维持反应温度100℃，回流反应1小时至1-异丙基-1h-吡唑-4-甲醛反应完全，冷却至室温，反应液倒入到冰水中淬灭稀释，中和至反应液呈中性，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩产品后，减压蒸馏并重结晶，得产品12.4克，收率92%，纯度99%以上。
图6为本实施例所得产品1-异丙基-1h-吡唑-4甲腈的核磁共振图谱；
1h-nmr(500mhz,cdcl3)δppm:7.84（1h,s），7.80（1h,s），4.54（1h,m），1.55（3h,s）,1.53（3h,s）。
实施例7
4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5甲腈的合成
在室温下，将4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5甲醛（18.9克，0.1mol）、溴酸钠(9克，0.06mol)和160克醋酸混合，加入40克含氨分子质量浓度25%的氨水和200毫升水，加热到90℃，反应放热，维持反应温度100℃，回流反应1小时至4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5甲醛反应完全，冷却至室温，反应液倒入到冰水中淬灭稀释，中和至反应液呈中性，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩产品后，减压蒸馏并重结晶，得产品16克，收率86%，纯度98%以上。
图7为本实施例所得产品4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5甲腈的核磁共振图谱；
1h-nmr(500mhz,dmso-d6)δppm:7.92（1h,s），4.03（3h,s）。
实施例8
1-苄基-1h-吡唑-4甲腈的合成
在室温下，将1-苄基-1h-吡唑-4甲醛（18.6克，0.1mol）、溴酸钠(7.5克，0.05mol)和200克醋酸混合，加入50克含氨分子质量浓度25%的氨水和300毫升水，加热到90℃，反应放热，维持反应温度100℃，回流反应1小时至1-苄基-1h-吡唑-4甲醛反应完全，冷却至室温，反应液倒入到冰水中淬灭稀释，中和至反应液呈中性，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩产品后，减压蒸馏并重结晶，得产品16。6克，收率91%，纯度98%以上。
图8为本实施例所得产品1-苄基-1h-吡唑-4甲腈的核磁共振图谱；
1h-nmr(500mhz,cdcl3)δppm:7.81（1h,s），7.76（1h,s），7.39（3h,m），7.25（2h,m）,5.32（2h,s）。
实施例9
1，3-二甲基-1h-吡唑-5-甲腈的合成
在室温下，将1，3-二甲基-1h-吡唑-5-甲醛（12.4克，0.1mol）、溴酸钠(6克，0.04mol)和100克醋酸混合，加入25克含氨分子质量浓度25%的氨水和200毫升水，加热到90℃，反应放热，维持反应温度100℃，回流反应1小时至1，3-二甲基-1h-吡唑-5-甲醛反应完全，冷却至室温，反应液倒入到冰水中淬灭稀释，中和至反应液呈中性，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩产品后，减压蒸馏并重结晶，得产品10.4克，收率86%，纯度98%以上。
图9为本实施例所得产品1，3-二甲基-1h-吡唑-5-甲腈的核磁共振图谱；
1h-nmr(500mhz,cdcl3)δppm:6.55(1h,s),3.99（3h,s），2.29（3h,s）。
实施例10
1，5-二甲基-1h-吡唑-3-甲腈的合成
在室温下，将1，5-二甲基-1h-吡唑-3-甲醛（12.4克，0.1mol）、溴酸钠(7.5克，0.05mol)和200克醋酸混合，加入50克含氨分子质量浓度25%的氨水和400毫升水，加热到90℃，反应放热，维持反应温度100℃，回流反应1小时至1，5-二甲基-1h-吡唑-3-甲醛反应完全，冷却至室温，反应液倒入到冰水中淬灭稀释，中和至反应液呈中性，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩产品后，减压蒸馏并重结晶，得产品10.5克，收率87%，纯度98%以上。
图10为本实施例所得产品1，5-二甲基-1h-吡唑-3-甲腈的核磁共振图谱。
1h-nmr(500mhz,cdcl3)δppm:6.42(1h,s),3.85（3h,s），2.32（3h,s）。