一种噁唑衍生物的制备方法与流程

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种噁唑衍生物的制备方法。

背景技术

在各种合成和天然存在的杂环结构中，噁唑核是最重要的简单杂环之一。

噁唑衍生物广泛存在于各种天然产物和药物中，具有显著的生物活性。比如抗真菌、抗病毒、抗菌和抗增殖活性((a)chemistryofheterocycliccompounds,oxazoles:synthesis,reactionsandspectroscopy,parta,2003；partb,2004.(b)curr.top.med.chem.2016,16,3582.(c)bioorganicmed.chem.lett.2005,15,5284)。此外，噁唑还是有机合成中有用的合成中间体，也是过渡金属催化的重要配体(org.lett.2005,7,2325)。

鉴于噁唑衍生物具有广泛的用途，研究此类化合物的合成方法具有重要的意义。

噁唑衍生物传统的的制备方法有：

1)robinson–gabriel合成法：2-酰基氨基酮发生分子内反应，脱水得到噁唑，反应需要用到浓硫酸或者五氧化二磷等作为脱水剂。

2)fischer合成法：等当量的羟腈和芳香醛溶于无水醚中，通入干燥的氯化氢，得到取代噁唑。

3)vanleusen合成法：对甲苯磺酰基甲基异腈(tosmic，vanleusen试剂)和醛在质子性溶剂中回流可得到5-取代噁唑。此反应的进行主要归功于tosmic的特殊活性，含有酸性较强的质子，好的离去基团(对甲苯磺酰基)和含有氧化性碳原子的异腈。

利用上述方法在实验室中制备噁唑衍生物，具有明显的缺点：1)需用当量的酸或其他脱水剂；2)反应条件苛刻；3)原子经济性不好。

技术实现要素：

为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种噁唑衍生物的制备方法。

一种噁唑衍生物的制备方法，所述噁唑衍生物具有式ⅰ所示的结构：

其中，r¹选自芳基、取代芳基，芳基是苯基、萘基、胡椒基、噻吩基、呋喃基，取代芳基的取代基是氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基；r²选自芳基、取代芳基，芳基是苯基、萘基、胡椒基、噻吩基，取代芳基的取代基是氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基；r³选自叔丁基、异丙基、甲基、苯基；其特征在于，向反应器中，加入摩尔比为1:1.5的取代对亚甲基苯醌和取代n-炔丙基酰胺，在incl3作用下，溶剂中加热反应完毕后，旋转蒸发仪浓缩得到粗产物，用硅胶柱层析分离得到产品，其化学过程见反应式ii：

所述的取代对亚甲基苯醌、取代n-炔丙基酰胺和的摩尔比值为1:1.5:0.1。所述溶剂选自1,2-二氯乙烷,反应温度为70℃，反应时间为1-6h。

本发明的有益效果为：本发明提供的噁唑衍生物的合成方法科学合理，可以合成得到具有多种取代基的噁唑衍生物；而且还具有合成方法简单，原子经济性高，产品易于纯化等特点。

附图说明

图1为实施例1制备的化合物3a的nmr图谱；

图2为实施例6制备的化合物3f的nmr图谱；

图3为实施例10制备的化合物3j的nmr图谱。

具体实施方式

下面结合附图和具体的实施例对本发明进一步详细的说明：

下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

实施例1:噁唑衍生物3a的制备

向25ml单口烧瓶中加入对亚甲基苯醌1a(0.5mmol,162.2mg)、n-炔丙基苯甲酰胺2a(0.75mmol,119.4mg)和incl3(0.05mmol,11.1mg)。加入1,2-二氯乙烷(2.5ml)，在70℃的油浴中搅拌，反应3小时。反应完毕后，冷却至室温，用旋转蒸发仪除去溶剂，残留物经柱层析分离(200-300目硅胶)(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，旋蒸得到的固体用正己烷洗涤两遍得到白色固体噁唑衍生物3a，其收率为94％.

谱图解析数据3a:

¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ7.95–7.89(m,2h),7.48–7.37(m,3h),7.03(dd,j＝8.6,8.7hz,4h),7.05(s,2h),6.63(s,1h),5.08(s,1h,missingafterdeuteriation),4.28(t,j＝8.0hz,1h),3.79(s,3h),3.41(d,j＝8.0hz,2h),1.41(s,18h)；¹³cnmr(cdcl3,125mhz)δ160.39,158.01,152.19,151.37,136.02,135.68,134.32,129.78,128.65,128.59,127.71,125.91,124.92,124.07,113.79,77.23,76.97,76.72,55.18,49.09,34.31,32.95,30.28,30.26,30.23；hrms(esi)m/zcalcdforc32h38no3⁺[m+h]⁺484.2852,found484.2842.

实施例2

用2b代替实例1中的2a,其他条件同实例1,实验结果见表1。

谱图解析数据3b:

¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ7.65(dd,j＝8.5,8.6hz,4h),7.00(dd,j＝8.6,8.7hz,4h),7.01(s,2h),6.61(s,1h),5.06(s,1h),4.24(t,j＝8.0hz,1h),3.77(s,3h),3.38(d,j＝7.9hz,2h),1.38(s,18h)；¹³cnmr(cdcl3,125mhz)δ159.52,158.08,152.21,151.77,135.95,135.76,134.24,131.83,128.62,127.38,126.64,125.11,124.13,124.03,113.82,77.20,76.94,76.69,55.17,49.12,34.30,32.92,30.28,30.26,30.23；hrms(esi)m/zcalcdforc32h37no3br⁺[m+h]⁺562.1957,found562.1956.

实施例3

用2c代替实例1中的2a,其他条件同实例1,实验结果见表1。

谱图解析数据3c:

¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ7.51(dd,j＝8.1,7.9hz,4h),7.01(dd,j＝8.5,8.5hz,4h),7.03(s,2h),6.59(s,1h),5.07(s,1h),4.26(t,j＝7.9hz,1h),3.77(s,3h),3.38(d,j＝7.9hz,2h),2.39(s,3h),1.39(s,18h)；¹³cnmr(cdcl3,125mhz)δ160.61,157.99,152.18,151.00,139.97,136.07,135.65,134.36,129.30,128.66,125.87,125.05,124.75,124.07,113.77,77.23,76.97,76.72,55.17,49.06,34.31,32.94,30.25,21.43；hrms(esi)m/zcalcdforc33h40no3⁺[m+h]⁺498.3008,found498.3001.

实施例4

用2d代替实例1中的2a,其他条件同实例1,实验结果见表1。

谱图解析数据3d:

¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ7.54(d,j＝2.7hz,1h),7.36(d,j＝4.8hz,1h),7.01(dd,j＝8.5,8.6hz,4h),7.10–7.04(m,1h),7.02(s,2h),6.54(s,1h),5.06(s,1h),4.25(t,j＝7.9hz,1h),3.77(s,3h),3.37(d,j＝7.9hz,2h),1.39(s,18h)；¹³cnmr(cdcl3,125mhz)δ158.01,156.60,152.20,150.94,135.92,135.68,134.24,130.37,128.65,127.71,127.50,126.84,124.82,124.03,113.79,77.23,76.98,76.72,55.18,48.93,34.31,32.86,30.26；hrms(esi)m/zcalcdforc30h36no3s⁺[m+h]⁺490.2416,found490.2412.

实施例5

用1e代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。

谱图解析数据3e:

¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ7.95–7.86(m,2h),7.45–7.37(m,3h),7.25–7.19(m,2h),7.01(s,2h),7.00–6.93(m,2h),6.63(s,1h),5.09(s,1h),4.30(t,j＝7.9hz,1h),3.40(d,j＝7.9hz,2h),1.39(s,18h)；¹³cnmr(cdcl3,125mhz)δ165.83,162.38,160.52,152.35,150.98,139.90,139.54,135.82,133.79,129.88,129.19,129.13,128.63,127.61,125.91,125.02,124.04,115.26,115.10,77.22,76.97,76.71,49.14,34.32,32.82,30.23；hrms(esi)m/zcalcdforc31h35no2f⁺[m+h]⁺472.2652,found472.2648.

实施例6

用1f代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。

谱图解析数据3f:

¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ7.95–7.86(m,2h),7.46–7.36(m,3h),7.33–7.27(m,4h),7.23–7.18(m,1h),7.05(s,2h),6.63(s,1h),5.08(s,1h),4.31(t,j＝7.9hz,1h),3.52–3.36(m,2h),1.39(s,18h)；¹³cnmr(cdcl3,125mhz)δ160.43,152.27,151.26,143.86,135.71,133.96,129.80,128.59,128.42,127.72,127.69,126.34,125.91,124.95,124.16,77.23,76.97,76.72,49.93,34.32,32.72,30.27,30.25,30.22；hrms(esi)m/zcalcdforc31h36no2⁺[m+h]⁺454.2746,found454.2737.

实施例7

用1g代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。

谱图解析数据3g:

¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ7.94–7.86(m,2h),7.44–7.37(m,3h),7.15(d,j＝5.1hz,1h),7.08(s,2h),6.93–6.88(m,1h),6.84(d,j＝3.4hz,1h),6.67(s,1h),5.11(s,1h),4.53(t,j＝7.8hz,1h),3.52–3.33(m,2h),1.38(s,18h)；¹³cnmr(cdcl3,125mhz)δ160.56,152.61,150.65,148.04,135.79,133.50,129.88,128.63,127.62,126.54,125.95,125.22,124.26,124.07,123.72,77.26,77.01,76.75,45.80,34.56,34.33,30.25；hrms(esi)m/zcalcdforc29h34no2s⁺[m+h]⁺460.2310,found460.2305.

实施例8

用1h代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。

谱图解析数据3h:

¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ7.90–7.85(m,2h),7.81–7.76(m,3h),7.74(s,1h),7.47–7.38(m,6h),7.10(s,2h),6.65(s,1h),5.09(s,1h),4.49(t,j＝7.9hz,1h),3.60–3.48(m,2h),1.39(s,18h)；¹³cnmr(cdcl3,125mhz)δ160.49,152.36,151.21,141.37,135.80,133.85,133.47,132.24,129.81,128.60,128.09,127.76,127.67,127.53,126.41,125.99,125.93,125.46,125.03,124.28,77.25,77.00,76.74,50.01,34.34,32.60,30.27；hrms(esi)m/zcalcdforc35h38no2⁺[m+h]⁺504.2903,found504.2902.

实施例9

用1i代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。

谱图解析数据3i:

¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ7.96–7.86(m,2h),7.46–7.35(m,3h),6.99(dd,j＝8.5,8.5hz,4h),6.90(s,2h),6.60(s,1h),4.84(s,1h),4.29(t,j＝7.9hz,1h),3.76(s,3h),3.39(d,j＝7.9hz,2h),3.16–3.02(m,2h),1.24–1.14(m,12h)；¹³cnmr(cdcl3,125mhz)δ160.40,157.97,151.28,148.49,136.05,135.47,133.59,129.82,128.60,127.66,125.92,124.94,122.60,113.78,77.24,76.99,76.74,55.19,48.75,32.84,27.25,22.72；hrms(esi)m/zcalcdforc30h34no3⁺[m+h]⁺456.2539,found456.2534.

实施例10

用1j代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。

谱图解析数据3j:

¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ7.98–7.89(m,2h),7.51–7.48(m,3h),7.48–7.30(m,10h),7.03(dd,j＝8.5,8.5hz,4h),7.16(s,2h),6.68(s,1h),5.38(s,1h),4.39(t,j＝7.9hz,1h),3.77(s,3h),3.54–3.39(m,2h)；¹³cnmr(cdcl3,125mhz)δ160.58,158.17,150.99,147.86,137.56,135.91,135.64,131.39,129.94,129.30,129.10,128.77,128.67,128.58,128.23,127.60,125.97,125.07,113.97,77.26,77.00,76.75,55.21,48.36,32.51；hrms(esi)m/zcalcdforc36h30no2⁺[m+h]⁺524.2226,found524.2225。

表1