一种新诺明的工业制备方法与流程

本发明属于医药中间体合成制备领域，具体涉及一种新诺明的工业制备方法。

背景技术

磺胺甲噁唑(新诺明，sulfamethoxazol，sinomin)，化学名为n-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-氨基苯磺酰胺(n-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-4-sulfanilamide)，简称smz，为白色结晶粉末，无臭，味微苦，溶于稀酸和稀碱，其结构式如下：

新诺明，作为磺胺类药物，抗菌谱广，抗菌作用强，对大多数革兰氏阳性及阴性菌由抑制作用，适用于呼吸系统、消化系统、泌尿系统和软组织等感染，排泄慢，半衰期长，与甲氧苄氨嘧啶合用可产生协同作用。

目前关于新诺明的合成有两种主要途径，主要是磺胺钠盐（切断法）和苯磺酰氯（切断法），其中第一种方法：在合成3-氯-5-甲基异噁唑时，硝基物中间体不稳定，蒸馏时易分解爆炸；在合成新诺明的反应中，异噁唑的3位的反应活性低，而且在强碱性条件下异噁唑环易开环破坏，使这条路线的应用受到限制；第二种方法：关键在于中间体3-氨基-甲基异噁唑的合成及最后缩合反应的条件的控制。另外，公开号为cn105884705a的中国发明专利《一种磺胺甲恶唑催化制备方法》由氯磺酸和乙酰苯胺为原料合成新诺明，这种方法反应步骤较多，得到的产品纯度不高，成本高，环境污染严重，耗费工时多，后处理操作繁琐，难于形成大规模生产。

上述这些都不利于工业化生产和提高产品质量，因此需要开发一种催化剂易得，成本低，原料易回收，后处理操作简单，环境污染小，反应操作安全性高，反应收率高，产品质量好，利于工业化的新诺明的制备方法。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种原材料便宜易得，成本低，后处理操作简单，环境污染小，反应操作安全性高，不需要重结晶，产品质量好，符合绿色化学的思想，利于工业化的新诺明的工业制备方法。

基于上述目的，本发明采取了如下技术方案：一种新诺明的工业制备方法，以3-氨基-5-甲基异恶唑和二苯基脲磺酰氯为原料，在氨水提供碱性条件下，先发生缩合反应，然后经过水解、酸化、减压浓缩、离心、干燥得到新诺明。

上述的一种新诺明的工业制备方法中，缩合反应步骤为先加入氨水、3-氨基-5-甲基异恶唑，升温至35～40℃搅拌溶解1小时，降温至25～30℃，加入二苯基脲磺酰氯，搅拌溶解0.5小时，再降温至15～20℃，保温4小时。

上述的一种新诺明的工业制备方法中，3-氨基-5-甲基异恶唑、二苯基脲磺酰氯、氨水的摩尔比为1：1.2～1.3：11～13。

上述的一种新诺明的工业制备方法中，水解为加入20%氢氧化钠溶液，调节ph=14，升温至75～80℃，反应1小时。

上述的一种新诺明的工业制备方法中，酸化为冷却至60℃以下，用浓盐酸调节ph=5～6。

上述的一种新诺明的工业制备方法中，减压浓缩时，浓缩使物料总体积减少30～40%停止加热，降温至8～10℃，离心，干燥得到产品新诺明。

本发明以3-氨基-5-甲基异恶唑和二苯基脲磺酰氯为缩合反应原料，氨水是碱性催化剂，发生缩合反应，得到缩合反应产物，加入氢氧化钠进行水解，得到的水解产物，用盐酸进行酸化，减压浓缩反应液除去大部分水和低沸的杂质，然后降温、结晶、离心干燥得到产品新诺明，通过以上路线合成出来的产品不仅收率高，而且质量好，所得产品含量≥99.5%，产品收率92～95%，符合《中国兽药典》2015年版一部的质量标准。

本发明以3-氨基-5-甲基异恶唑和二苯基脲磺酰氯为原料，经一步缩合反应得到产品，原材料便宜易得，成本低，后处理操作简单，环境污染小，反应操作安全性高，不需要重结晶，产品质量好，符合绿色化学的思想，利于工业化。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细描述，但本发明的保护范围并不局限于此。

实施例1

一种新诺明的工业制备方法，具体步骤如下：

向1000l搪玻璃反应釜中加入385㎏氨水、98㎏3-氨基-5-甲基异恶唑，同时开启蒸汽升温，升温至35～40℃搅拌溶解1小时，降温至25～30℃，然后加入242.5㎏二苯基脲磺酰氯（有升温现象），搅拌溶解0.5小时，降温至15～20℃，保温4小时；保温结束后，加入20％氢氧化钠溶液100kg，调节ph=14，升温至75～80℃，反应1小时；再冷却至60℃以下，用浓盐酸调节ph=5～6；升温，减压浓缩使物料总体积约600kg停止加热，此时温度约85℃，缓慢降温至8～10℃，温度控制在5℃时离心，于70℃真空干燥箱中烘干得到产品新诺明235kg，产品含量99.8%，产品收率92.9%。

实施例2

一种新诺明的工业制备方法，具体步骤如下：

向1000l搪玻璃反应釜中加入420㎏氨水、98㎏3-氨基-5-甲基异恶唑，同时开启蒸汽升温，升温至35～40℃搅拌溶解1小时，降温至25～30℃，然后加入260㎏二苯基脲磺酰氯（有升温现象），搅拌溶解0.5小时，降温至15～20℃，保温4小时；保温结束后，加入20%氢氧化钠溶液110kg，调节ph=14，升温至75～80℃，反应1小时；再冷却至60℃以下，用浓盐酸调节ph=5～6；升温，减压浓缩使物料总体积约500kg停止加热，此时温度约89℃，缓慢降温至8～10℃，温度控制在5℃时离心，于70℃真空干燥箱中烘干得到产品新诺明238kg，产品含量99.9%，产品收率94.0%。

实施例3

一种新诺明的工业制备方法，具体步骤如下：

向1000l搪玻璃反应釜中加入455㎏氨水、98㎏3-氨基-5-甲基异恶唑，同时开启蒸汽升温，升温至35～40℃搅拌溶解1小时，降温至25～30℃，然后加入260㎏二苯基脲磺酰氯（有升温现象），搅拌溶解0.5小时，降温至15～20℃，保温4小时；保温结束后，加入20%氢氧化钠溶液100kg，调节ph=14，升温至75～80℃，反应1小时；再冷却至60℃以下，用浓盐酸调节ph=5～6；升温，减压浓缩使物料总体积约620kg停止加热，此时温度约85℃，缓慢降温至8～10℃，温度控制在5℃时离心，于70℃真空干燥箱中烘干得到产品新诺明240.6kg，产品含量99.9%，产品收率95.0%。

实施例4

一种新诺明的工业制备方法，具体步骤如下：

向1000l搪玻璃反应釜中加入385㎏氨水、98㎏3-氨基-5-甲基异恶唑，同时开启蒸汽升温，升温至35～40℃搅拌溶解1小时，降温至25～30℃，然后加入245㎏二苯基脲磺酰氯（有升温现象），搅拌溶解0.5小时，降温至15～20℃，保温4小时；保温结束后，加入20%氢氧化钠溶液110kg，调节ph=14，升温至75～80℃，反应1小时；再冷却至60℃以下，用浓盐酸调节ph=5～6；升温，减压浓缩使物料总体积约500kg停止加热，此时温度约89℃，缓慢降温至8～10℃，温度控制在5℃时离心，于70℃真空干燥箱中烘干得到产品新诺明237.6kg，产品含量99.9%，产品收率93.8%。

下面是上述四个实施例所得产品的质量情况（内控质量标准的标准依据依据为《中国兽药典》2015版一部）：

其中，溶液澄清度应符合如下规定：取本品1.0g，加氢氧化钠试液5ml与水20ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（《中国兽药典》2015版一部附录0902第一法）比较，不得更浓；如显色，与同体积的对照液（取黄色3号标准比色液12.5ml，加水至25ml）比较（《中国兽药典》2015版一部附录0901第一法），不得更深。

其中，有关物质即杂质，应符合如下规定：取本品，加乙醇-浓氨溶液（9:1）制成每1ml中含10mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加乙醇-浓氨溶液（9:1）稀释成每1ml中含50μg的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法（《中国兽药典》2015版一部附录0502）试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以0.1％羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶h薄层板上，以氯仿-甲醇-二甲基甲酰胺（20:2:1）为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液使显色；如供试品溶液显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。

综上所述，本发明制备所得产品新诺明为白色结晶性粉末，熔点为168～172℃，鉴别时显芳香第一胺类的鉴别反符合规定，与硫酸铜生成草绿色沉淀，酸度为4.0～6.0，溶液澄清无色，氯化物≤0.01%，硫酸盐≤0.02%，有关物质即杂质，供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深，干燥失重≤0.5%，灼烧残渣≤0.1%，重金属≤15ppm，经检测产品含量≥99.5%，产品收率92～95%，符合《中国兽药典》2015年版一部规定的质量标准。总的，本发明以3-氨基-5-甲基异恶唑和二苯基脲磺酰氯为原料，经一步缩合反应得到产品，原材料便宜易得，成本低，后处理操作简单，环境污染小，反应操作安全性高，不需要重结晶，产品质量好，符合绿色化学的思想，利于工业化。

最后应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解，依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者等同替换，而未脱离本发明精神和范围的任何修改或者等同替换，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。