本发明涉及一种喹叨啉及其衍生物的合成方法，属于有机及药物合成技术领域。
技术背景
喹叨啉(quindoline)具有吲哚并喹啉的结构，是一种喹啉类生物碱，存在于白叶藤植物中。喹叨啉及其衍生物，具有广泛的生物活性，良好的光学性质等，自21世纪以来受到了广泛的关注。如白叶藤碱，最早被用作染料和治疗疟疾、寄生虫病和尿路感染及上呼吸道感染，后续研究发现其衍生物具有抗肿瘤细胞，抗真菌，抗脑膜炎，抗微生物，抗菌，降血糖，抗炎，抗高血压，抑制去甲肾上腺素受体和抗血栓等活性。特别是其抗肿瘤方面，在生物作用机理研究中发现，白叶藤碱作为一种典型的dna插入剂，是潜在的拓扑异构酶ii抑制剂，并且它的一些类似物能够稳定端粒g-四螺旋体，具有抑制端粒酶的活性。另外，喹叨啉还具有良好的光学性质，在有机光电材料中也有开发的潜质。
目前，喹叨啉的合成主要分为三类方式。(1)以吲哚或靛红为原料，通常需要多步反应，收率偏低，原料不易得。(2)使用卤素或氨基取代的喹啉作为起始原料，通常需要贵金属作为偶联催化剂，并且对底物有很大的限制。(3)使用一些其他的底物合成则通常需要多步反应和严苛的条件。因此发展一种更为便捷的方式合成喹叨啉及其衍生物是十分有必要的。
技术实现要素：
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种原料简单易得，操作简便，产率高的合成喹叨啉及其衍生物的新方法。
为达到上述目的，本发明是通过以下的技术方案来实现的：一种喹叨啉及其衍生物的合成方法，其特征是其合成路线如下：
其中，r1和r2为卤素、甲基、甲氧基、氢或芳基。
按上述方案，所述的起始原料3-硝基喹啉类化合物3的制备方法为下述反应方程式所得产物：
其中，r1和r2为卤素、甲基、甲氧基、氢或芳基。
按上述方案，所述的催化剂选自cui，cucl，cubr，cu2o或cu(otf)2，优选为cui。
按上述方案，催化剂用量按物质的量计为硝基烯烃用量的0.01-0.2倍，优选为0.01倍。
按上述方案，反应在80-130℃的温度范围内进行，优选为110℃。
按上述方案，反应式(ⅰ)中使用还原剂为：fe/hcl，fe/acoh，zn/hcl，保险粉，钯碳/氢气或硼氢化钠，优选为fe/hcl；反应式(ⅱ)使用的碱为：t-buok，naoh，koh，ceco3，kco3或etn3，优选为t-buok。
按上述方案，反应式(ⅱ)中所用溶剂为dmso，dmf，甲苯，氯苯和二氯苯当中的任意一种或它们的混合。
按上述方案，反应式(ⅱ)中所用溶剂为dmso。
按上述方案，反应式(ⅱ)在80-150℃的温度范围内进行。
按上述方案，反应式(ⅱ)在110-130℃条件下进行。
本发明所涉及的反应方程式如下：起始原料3-硝基喹啉类化合物是通过硝基烯烃，邻位醛基取代的芳基叠氮在催化剂的条件下得到的，其具体反应式如式ⅰ所示：
将式ⅰ所得的3-硝基喹啉类化合物在还原条件下将硝基进行还原，得到3-氨基喹啉类化合物，其具体反应式如式ⅱ所示：
将式ⅱ所得的3-氨基喹啉类化合物在碱性条件下通过分子内缩合得到喹叨啉。其具体反应式如式ⅲ所示：
式ⅰ、ⅱ、ⅲ中，r1和r2为卤素、甲基、甲氧基、氢或芳基。
本发明的有益效果是：本发明采用易于制备的3-硝基喹啉类化合物作为起始原料，通过将硝基还原成氨基后，在碱性条件下实现分子内关环得到喹叨啉。反应时间短，反应原料简单易得，条件温和，操作便捷，并且分子内关环反应中避免使用了金属，底物范围广，兼容不同取代基，是一种具有潜在应用价值的合成喹叨啉及其衍生物的新方法。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施案例的技术方案，下面对实施例的附图作简单的介绍。
图1是本发明实施例1合成的2-(2-溴苯基)-3-硝基喹啉化合物的1hnmr表征图谱；
图2是本发明实施例1合成的2-(2-溴苯基)-3-硝基喹啉化合物的13cnmr表征图谱；
图3是本发明实施例2合成的2-(2-溴苯基)-3-硝基-6，7-二甲氧基喹啉化合物的1hnmr表征图谱；
图4是本发明实施例2合成的2-(2-溴苯基)-3-硝基-6，7-二甲氧基喹啉化合物的13cnmr表征图谱；
图5是本发明实施例3合成的2-(2-溴苯基)-3-硝基-7氟喹啉化合物的1hnmr表征图谱；
图6是本发明实施例3合成的2-(2-溴苯基)-3-硝基-7氟喹啉化合物的13cnmr表征图谱；
图7是本发明实施例4合成的2-(2-溴-4-氟苯基)-3-硝基喹啉化合物的1hnmr表征图谱；
图8是本发明实施例4合成的2-(2-溴-4-氟苯基)-3-硝基喹啉化合物的13cnmr表征图谱；
图9是本发明实施例5合成的喹叨啉化合物的1hnmr表征图谱；
图10是本发明实施例5合成的喹叨啉化合物的13cnmr表征图谱。
图11是本发明实施例6合成的2,3-二甲氧基喹叨啉化合物的1hnmr表征图谱；
图12是本发明实施例6合成的2,3-二甲氧基喹叨啉化合物的13cnmr表征图谱。
图13是本发明实施例7合成的3-氟喹叨啉化合物的1hnmr表征图谱；
图14是本发明实施例7合成的3-氟喹叨啉化合物的13cnmr表征图谱。
图15是本发明实施例8合成的8-氟喹叨啉化合物的1hnmr表征图谱；
图16是本发明实施例8合成的8-氟喹叨啉化合物的13cnmr表征图谱。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例12-(2-溴苯基)-3-硝基喹啉的制备
具体步骤为：向圆底烧瓶(50ml)中加入硝基邻溴苯乙烯(1mmol)、2-叠氮苯甲醛(2mmol)、cui(0.01mmol)，在110℃下磁力搅拌反应3小时后，用乙酸乙酯溶解后，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去萃取溶剂即得粗产品，，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:10(v/v)为淋洗液进行柱分离提纯即得产品2-(2-溴苯基)-3-硝基喹啉，为黄色固体，收率为88％。
如图1和图2，所得产品的核磁氢谱图结果为：1hnmr(600mhz,cdcl3,ppm)δ8.98(s,1h),8.25(d,j＝8.4hz,1h),8.06(d,j＝7.8hz,1h),7.95(t,j＝7.2hz,1h),7.74(t,j＝7.2hz,1h),7.65(d,j＝7.8hz,1h),7.59-7.45(m,2h),7.34(t,j＝7.2hz,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3,ppm)δ152.2,148.5,143.0,139.4,133.4,133.3,132.4,130.3,130.1,129.8,129.0,128.9,127.7,126.0,121.8.
实施例22-(2-溴苯基)-3-硝基-6，7-二甲氧基喹啉的制备
具体步骤为：向圆底烧瓶(50ml)中加入硝基邻溴苯乙烯(1mmol)、2-叠氮-4,5-二甲氧基苯甲醛(1.8mmol)、cubr(0.01mmol)，在100℃下磁力搅拌反应4小时后，用乙酸乙酯溶解后，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去萃取溶剂即得粗产品，，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:2.5(v/v)为淋洗液进行柱分离提纯即得产品2-(2-溴苯基)-3-硝基-6，7-二甲氧基喹啉，产品为黄色固体，收率为73％。
如图3和图4，所得产品的核磁氢谱图结果为：1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ8.82(s,1h),7.65-7.59(m,1h),7.52(s,1h),7.45-7.47(m,2h),7.28-7.32(m,1h),7.22(s,1h),4.05(s,3h),4.04(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3,ppm)δ155.6,151.6,150.1,146.3,141.4,139.8,138.7,132.3,131.3,129.8,128.9,127.6,121.9,108.1,105.5,56.5,56.3.
实施例32-(2-溴苯基)-3-硝基-7氟喹啉的制备
具体步骤为：向圆底烧瓶(50ml)中加入硝基邻溴苯乙烯(1mmol)、2-叠氮-4-氟苯甲醛(1.5mmol)、cu2o(0.01mmol)，dmf(2ml)，在130℃下磁力搅拌反应8小时后，用乙酸乙酯溶解后，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:10(v/v)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品2-苯基-3-硝基喹啉，为黄色固体，收率为82％。
如图5和图6，所得产品的核磁氢谱图结果为：1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ9.00(s,1h),8.07-8.10(m,1h),7.86-7.88(m,1h),7.65(d,j＝8.0hz,1h),7.58-7.47(m,3h),7.33-7.38(m,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3,ppm)δ166.6,164.1,153.3,149.8(d,j＝13.5hz),139.1,133.4,132.4,131.4(d,j＝10.4hz),130.4,130.0,127.8,123.0,121.6,119.8(d,j＝25.8hz),113.8(d,j＝21.1hz).
实施例42-(2-溴-4-氟苯基)-3-硝基喹啉的制备
具体步骤为：向圆底烧瓶(50ml)中加入2-(2-溴-4氟苯基)-硝基乙烯(1mmol)、2-叠氮苯甲醛(1.5mmol)、cucl(0.01mmol)，dma(2ml)，在100℃下磁力搅拌反应12小时后，用乙酸乙酯溶解后，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:15(v/v)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品2-(2-溴-4-氟苯基)-3-硝基喹啉，产品为黄色固体，收率为60％。
如图7和图8，所得产品的核磁氢谱图结果为：1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ8.45(s,1h),8.16(d,j＝8.4hz,1h),7.83-7.89(m,2h),7.65-7.60(m,2h),7.23(d,j＝3.6hz,1h),6.59-6.60(m,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3,ppm)δ149.7,148.1,145.2,142.3,140.6,132.6,131.7,129.6,128.4,128.4,125.3,113.1,112.3.
实施例5喹叨啉的制备
具体步骤为：向实施例1所得2-(2-溴苯基)-3-硝基喹啉中加入乙醇(10ml)，80℃条件下磁力搅拌溶解后，加入铁粉(4mmol)，缓慢滴加稀盐酸(0.1mol/l，5ml)，反应0.5-1小时后，将反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层洗涤，干燥、减压蒸馏除去乙酸乙酯得到2-(2-溴苯基)-3-氨基喹啉。再将其溶解在dmso(15ml)中，加入叔丁醇钾(2.5mmol)后在氩气的保护下加热至130℃反应4小时，用乙酸乙酯萃取，有机层洗涤，干燥、减压蒸馏除去溶剂后得到粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1：2(v/v)为淋洗剂进行柱层析分离提纯即得所需产品喹叨啉，产品为黄色固体，收率90％。
如图9和图10，所得产品的核磁氢谱图结果为：1hnmr(600mhz,dmso-d6,ppm)δ11.46(s,1h),8.37(d,j＝7.2hz,1h),8.30(s,1h),8.21(d,j＝8.4hz,1h),8.11(d,j＝8.4hz,1h),7.67-7.53(m,4h),7.29(t,j＝7.2hz,1h).13cnmr(150mhz,dmso-d6,ppm)δ145.7,144.1,143.4,132.5,129.7,128.7,127.5,126.7,126.1,124.9,121.4,121.0,119.4,113.1,111.5.
实施例62,3-二甲氧基喹叨啉的制备
具体步骤为：向实施例2所得2-(2-溴苯基)-3-硝基-6，7-二甲氧基喹啉中加入乙醇(10ml)，80℃条件下磁力搅拌溶解后，加入铁粉(4mmol)，缓慢滴加稀盐酸(0.1mol/l，5ml)，反应0.5-1小时后，将反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层洗涤，干燥、减压蒸馏除去乙酸乙酯得到2-(2-溴苯基)-3-氨基-6，7-二甲氧基喹啉。再将其溶解在dmf(15ml)中，加入氢氧化钾(2.5mmol)后在氩气的保护下加热至110℃反应8小时，用乙酸乙酯萃取，有机层洗涤，干燥、减压蒸馏除去溶剂后得到粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1：2(v/v)为淋洗剂进行柱层析分离提纯即得所需产品2,3-二甲氧基喹叨啉，产品为黄色固体，收率75％。
如图11和图12，所得产品的核磁氢谱图结果为：1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ11.26(s,1h),8.26(d,j＝7.6hz,1h),8.14(s,1h),7.59-7.50(m,3h),7.45(s,1h),7.22-7.26(m,1h),3.95(s,3h),3.93(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ150.1,148.9,143.1,142.9,140.3,131.7,128.6,122.5,121.3,120.7,119.1,112.3,111.4,107.3,105.1,55.6,55.6.
实施例73-氟喹叨啉的制备
具体步骤为：向实施例3所得2-(2-溴苯基)-3-硝基-7氟喹啉中加入乙醇(10ml)，80℃条件下磁力搅拌溶解后，加入铁粉(4mmol)，缓慢滴加稀盐酸(0.1mol/l，5ml)，反应0.5-1小时后，将反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层洗涤，干燥、减压蒸馏除去乙酸乙酯得到2-(2-溴苯基)-3-氨基-7氟喹啉。再将其溶解在dma(15ml)中，加入氢氧化钠(2.5mmol)后在氩气的保护下加热至130℃反应4小时，用乙酸乙酯萃取，有机层洗涤，干燥、减压蒸馏除去溶剂后得到粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1：2(v/v)为淋洗剂进行柱层析分离提纯即得所需产品3-氟喹叨啉，产品为黄色固体，收率70％。
如图13和图14，所得产品的核磁氢谱图结果为：1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ11.48(s,1h),8.35(d,j＝10.0hz,2h),8.19(dd,j＝9.2,6.4hz,1h),7.90(dd,j＝11.2,2.4hz,1h),7.66-7.56(m,2h),7.54-7.46(m,1h),7.32-7.24(m,1h).13cnmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ160.5(d,j＝243.6hz),146.5,144.2,143.7(d,j＝12.4hz),132.2,130.1,129.9(d,j＝9.9hz),123.9,121.6,120.6,119.5,115.4(d,j＝25.7hz),113.8,111.7(d,j＝6.1hz),111.4.
实施例88-氟喹叨啉的制备
具体步骤为：向实施例4所得2-(2-溴-4-氟苯基)-3-硝基喹啉中加入乙醇(10ml)，80℃条件下磁力搅拌溶解后，加入铁粉(4mmol)，缓慢滴加稀盐酸(0.1mol/l，5ml)，反应0.5-1小时后，将反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层洗涤，干燥、减压蒸馏除去乙酸乙酯得到2-(2-溴-4-氟苯基)-3-氨基喹啉。再将其溶解在甲苯(15ml)中，加入氢氧化钾(2.5mmol)后在氩气的保护下加热至110℃反应4小时，用乙酸乙酯萃取，有机层洗涤，干燥、减压蒸馏除去溶剂后得到粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1：2(v/v)为淋洗剂进行柱层析分离提纯即得所需产品8-氟喹叨啉，产品为黄色固体，收率79％。
如图15和图16，所得产品的核磁氢谱图结果为：1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ11.58(s,1h),8.36(dd,j＝8.4,5.6hz,1h),8.29(s,1h),8.18(d,j＝8.4hz,1h),8.10(d,j＝8.0hz,1h),7.64-7.68(m,1h),7.60-7.52(m,1h),7.37(dd,j＝10.0,2.2hz,1h),7.08-7.14(m,1h).13cnmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ164.9,162.4,145.1(d,j＝13.6hz),143.6,132.9,128.6,127.7,126.5,126.4,125.0,123.1(d,j＝11.2hz),117.8,113.4(d,j＝4.1hz),107.6(d,j＝24.4hz),98.2(d,j＝26.4hz).
本发明的有益效果是：本发明采用易于制备的3-硝基喹啉类化合物作为起始原料，通过将硝基还原成氨基后，在碱性条件下实现分子内关环得到喹叨啉及其衍生物。反应时间短，反应原料简单易得，操作便捷，并且分子内关环反应中避免使用了金属，是一种具有潜在应用价值的合成喹叨啉及其衍生物的新方法。
上述施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等小变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。