本发明涉及医药化学领域，特别涉及6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮及其制备方法和应用。
背景技术：
：氧杂蒽酮也称呫吨酮，最先是从一些植物和微生物分离出来的次生代谢产物，含有二苯并-γ-吡喃酮的母体结构。不同结构的氧杂蒽酮类化合物，往往具有不同的药理作用或活性程度。氧杂蒽酮母环一个或者多个取代基的改变都会影响其生物活性。目前已发现的氧杂蒽酮类化合物具有许多重要的生物活性。比如抗高血压、抗菌、抗血栓、抗肿瘤和抑制肥胖等活性。在天然药物的基础上，利用化学手段合成新的化合物，是当今新药研发的一个重要方向。技术实现要素：发明人提供了一种新的氟代1,3-二羟基氧杂蒽酮类化合物6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮及其制备方法和及应用。该化合物结构如(ⅰ)所示：发明人又提供了6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮的制备方法,包括将4-氟-2-羟基苯甲酸、间苯三酚、五氧化二磷和甲烷磺酸进行反应的过程。进一步地，4-氟-2-羟基苯甲酸与间苯三酚的摩尔比为4-5:4-5。进一步地，包括以下步骤：混合溶液制备：将五氧化二磷溶于甲烷磺酸中，制备混合溶液；溶解温度控制在105-115℃；环合反应：在混合溶液中加入4-氟-2-羟基苯甲酸和间苯三酚，进行环合反应，生成6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮，反应温度控制在88-92℃，反应时间控制在18-22min；固液分离与纯化：将环合反应完成后的含6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮的溶液进行析出、过滤、柱层析分离，得到6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮成品。发明人还提供了6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮在制备抗肿瘤药物方面的应用。进一步地，所述肿瘤包括：造血干细胞肿瘤、肝细胞肿瘤、肺细胞肿瘤、乳腺细胞肿瘤、结肠细胞肿瘤。发明人再提供了一种抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物含有所述的6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮或其可药用盐或酯作为有效成分。发明人进一步提供了一种抗肿瘤药物组合物，所述抗肿瘤药物组合物含有所述的6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮或其可药用盐或酯作为有效成分。进一步地，所述药物及药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂及各种微粒给药系统。区别于现有技术，上述技术方案提供了一种新的氟代1,3-二羟基氧杂蒽酮类化合物及其制备方法和其在抗肿瘤药物方面应用，特别是在白血病、肺癌、肝癌、乳腺癌和结肠癌方面的药物制备。具体实施方式为详细说明技术方案的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合具体实施例详予说明。本实施方式中，6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮，化学结构式如下：实施例1：6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮的合成将五氧化二磷(0.68g，4.8mmol)和15ml甲烷磺酸(ch3so3h)依次加入50ml圆底烧瓶中，加热至110℃，搅拌使其溶解，然后反应液降温至90℃，加入4-氟-2-羟基苯甲酸(1.6mmol)和间苯三酚(0.20g，1.6mmol)，于90℃下反应20min。将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，自然晾干，初产物用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂过200-300目加压硅胶柱，得6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮，为橙红色固体，产率为56％。红外光谱数据如下：ir(kbr)vmax843,1169,1267,1450,1613,1656,3454cm-1；1hnmr(500mhz,cd3socd3)δ6.22(d,1h,j＝2.1hz,h-2),6.39(d,1h,j＝2.1hz,h-4),7.33(td,1h,j＝2.4,8.8hz,h-7),7.55(dd,1h,j＝2.4,9.8hz,h-5),8.18(dd,1h,j＝6.5,8.8hz,h-8),11.16(s,oh-3),12.70(s,oh-1)；13cnmr(125mhz,cd3socd3)δ94.2,98.4,102.0,104.7,112.9,117.1,128.2,156.7,157.6,165.0,166.0,167.0,179.0；hr-esi-ms:m/z245.0256[m-h]-(calcdforc13h6fo4,245.0256).6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮可以按照以下过程合成：实施例26-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮的合成将五氧化二磷(5mmol)和15ml甲烷磺酸(ch3so3h)依次加入50ml圆底烧瓶中，加热至105℃，搅拌使其溶解，然后反应液降温至92℃，加入4-氟-2-羟基苯甲酸(1.6mmol)和间苯三酚(2.0mmol)，于92℃下反应18min。将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，自然晾干，初产物用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂过200-300目加压硅胶柱，得6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮，为橙红色固体。实施例36-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮的合成将五氧化二磷(4.5mmol)和15ml甲烷磺酸(ch3so3h)依次加入50ml圆底烧瓶中，加热至115℃，搅拌使其溶解，然后反应液降温至88℃，加入4-氟-2-羟基苯甲酸(2.0mmol)和间苯三酚(1.6mmol)，于88℃下反应22min。将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，自然晾干，初产物用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂过200-300目加压硅胶柱，得6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮，为橙红色固体。实施例4：6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮的抗肿瘤活性测试(1)mts法检测细胞活性原理：mts为一种全新的mtt类似物，全称为3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfopheny)-2h-tetrazolium，是一种黄颜色的染料。活细胞线粒体中琥珀酸脱氢酶能够代谢还原mts，生成可溶性的甲臜(formazan)化合物，甲臜的含量可以用酶标仪在490nm处进行测定。在通常情况下，甲臜生成量与活细胞数成正比，因此可根据光密度od值推测出活细胞的数目。(2)实验方法①接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液(dmem或者rmpi1640)配成单个细胞悬液，以每孔3000-15000个细胞接种到96孔板，每孔体积100μl，贴壁细胞提前12-24h接种培养。②加入待测化合物溶液：化合物用dmso溶解，化合物以40μm浓度初筛，每孔终体积200μl，每种处理均设3个复孔。③显色：37℃培养48h后，贴壁细胞弃孔内培养液，每孔加mts溶液20μl和培养液100μl；悬浮细胞弃100μl培养上清液，每孔加20μl的mts溶液；设3个空白复孔(mts溶液20μl和培养液100μl的混合液)，继续孵育2-4h，使反应充分进行后测定光吸收值。④比色：选择492nm波长，多功能酶标仪(multiskanfc)读取各孔光吸收值，记录结果，数据处理后以化合物编号为横坐标，细胞抑制率为纵坐标绘制肿瘤细胞的抑制率图。⑤检测的人类肿瘤和正常细胞如下：白血病hl-60、肺癌a-549、肝癌smmc-7721、乳腺癌mcf-7、结肠癌sw480、肝癌huh-7、肝癌hepg2、肝癌mhcc97h、肝癌plc/prf/5、肝癌sk-hep-1和人正常肝细胞hl-7702。⑥对于抑制率超过50％的肿瘤细胞，再测定化合物对该肿瘤细胞的ic50值。每次实验均设顺铂(ddp)和紫杉醇(taxol)两个阳性化合物，以浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线，应用两点法(reedandmuench法)计算化合物的ic50值。按mts法，以顺铂(ddp)和紫杉醇(taxol)为阳性对照化合物，取少量实施例1合成的6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮溶解于dmso中，将其配成40μm溶液，然后对上述肿瘤细胞进行抑制活性检测(表1-3)。表1化合物对5种肿瘤细胞的抑制活性table1theinhibitoryactivitiesofcompoundagainstfivetumorcells表2化合物对其它6种肝细胞的抑制活性table2theinhibitoryactivitiesofcompoundagainsttheothersixlivercells表3化合物对肝癌smmc-7721细胞的ic50值table3theic50valuesofthecompoundagainstlivertumorsmmc-7721cells从表1-2可以得出：40μm的6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮对白血病hl-60、肺癌a-549、乳腺癌mcf-7、结肠癌sw480、肝癌huh-7、肝癌hepg2、肝癌plc/prf/5、肝癌sk-hep-1和人正常肝细胞hl-7702的抑制率在10％-40％。因此，6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮对这些细胞均有一定程度的抑制活性。从表1-3也可以得出：40μm的6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮对人肝癌smmc-7721的抑制率为63.56±0.60％，对应的ic50值为23.53±0.36μm。因此，6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮对人肝癌smmc-7721具有较好的抑制活性。6-氟-1,3-二羟基氧杂蒽酮为新化合物，未见文献或者专利对它们的合成及生物活性进行报道，可以用于抗肿瘤药物的制备。需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者终端设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者终端设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括……”或“包含……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者终端设备中还存在另外的要素。此外，在本文中，“大于”、“小于”、“超过”等理解为不包括本数；“以上”、“以下”、“以内”等理解为包括本数。需要说明的是，尽管在本文中已经对上述各实施例进行了描述，但并非因此限制本发明的专利保护范围。因此，基于本发明的创新理念，对本文所述实施例进行的变更和修改，或利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，直接或间接地将以上技术方案运用在其他相关的
技术领域：
：，均包括在本发明的专利保护范围之内。当前第1页12当前第1页12