本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种8-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯制备方法。
背景技术
氮杂螺环化合物由于其显著的药理和生物活性受到人们的广泛关注，在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前8-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法没有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
文献synlett,27(1),169-172；2016报道了类似化合物i的合成方法：
试剂和条件：(a)硝基甲烷，tea，dcm，1h；tea，mscl，dcm，-78℃，1.5h；(b)
tea，甘氨酸甲酯盐酸盐，-78℃，rt，16h，两步收率48％；(c)雷尼镍，meoh，h2，
rt，16h，收率93％。
该方法报道了7-氧代-2,5,8-三氮杂螺[3-4]壬烷-2-羧酸叔丁酯的合成工艺。以1-boc-3-氮杂环丁酮(化合物v)为起始原料，先与硝基甲烷反应生成化合物vi；再发生michael加成反应，经过-78℃低温下与mscl作用后，与甘氨酸甲酯反应生成化合物vii；最后再经过硝基还原后关环制得7-氧代-2,5,8-三氮杂螺[3-4]壬烷-2-羧酸叔丁酯。该方法第一步用到的硝基甲烷，易燃且具有刺激性；反应需要先在-78℃，与甲磺酰氯反应1.5h后再加入甘氨酸甲酯反应，反应较繁琐，且用到甲磺酰氯，环境不友好。
由于该方法报道的7-氧代-2,5,8-三氮杂螺[3-4]壬烷-2-羧酸叔丁酯的合成是1-boc-3-氮杂环丁酮与硝基甲烷反应生成化合物vi后，烯键与甘氨酸甲酯发生michael加成反应后，再硝基还原关环，而本发明中是四氢吡咯环发生螺环反应，因四氢吡咯环是五元环，环张力较四元环小很多，双键与胺进行michael加成反应比较困难，因此该方法不适宜合成8-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯。
技术实现要素：
发明目的：本发明是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的8-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
以1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮(化合物ii)为原料，与甘氨酸酯或者甘氨酸酯的盐酸盐(化合物iii)反应生成化合物i；化合物i经过还原后关环制得8-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(化合物iv)。
一方面，本发明公开了结构式(i)的化合物：
其中：r为甲基或者乙基。
另一方面，本发明提供了化合物i的制备方法，包括：
其中：r为甲基或者乙基；化合物iii为游离态或者盐酸盐；
优选的，化合物ii和化合物iii制备化合物i的步骤中，化合物ii、化合物iii和三甲基氰硅烷的摩尔比范围为1∶1～2∶1～2；
优选的，化合物ii和化合物iii制备化合物i的步骤中，反应温度范围为15～60℃。
另一方面，本发明提供了化合物i制备化合物iv的制备方法，包括：
其中：r为甲基或者乙基；
优选的，化合物i制备化合物iv的步骤中，所述的催化剂选用钯/碳，铂/碳，二氧化铂或者雷尼镍；
优选的，化合物i制备化合物iv的步骤中，反应温度范围为15～60℃；
优选的，化合物i制备化合物iv的步骤中，反应中加入氨水或者加入氨的乙醇溶液；
优选的，制备化合物iv的方法，所述化合物i由前述的制备方法制得：
化合物ii和化合物iii制备化合物i的步骤中，化合物ii、化合物iii和三甲基氰硅烷的摩尔比范围为1∶1～2∶1～2。
有益效果
本发明为创新反应工艺路线，其采用易得且能规模化生产的原料1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮(化合物ii)，通过两步合成制得8-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(化合物i)，反应易于放大，操作方便。收率可达：64％。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
meoh：甲醇；
etoh：乙醇；
mscl：甲基磺酰氯；
thf：四氢呋喃；
tea：三乙胺；
dcm：二氯甲烷；
dmso：二甲基亚砜；
pe：石油醚；
ea：乙酸乙酯。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物i-1的制备：
化合物iii-1(甘氨酸乙酯盐酸盐)(54.26g，388.73mmol，1.5e.q.)分散在480mldcm中，加入tea(65.57g，647.88mmol，2.5e.q.)，搅拌10min。降温至15℃，加入乙酸(77.81g,1295.75mmol，5.0e.q.)，再加入化合物ii(48.00g，259.15mmol，1.0e.q.)和三甲基氰硅烷(30.85g，310.98mmol，1.2e.q.)，加完，自然升温至室温搅拌反应6h。tlc检测原料反应完。将反应液缓慢倒入400ml饱和碳酸钠溶液中，分液，水相用dcm萃取，合并有机相，干燥，浓缩后制砂柱层析纯化(正庚烷/ea洗脱)，得到化合物i-1为黄色液体65.00g，收率为84.42％。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ(ppm)1.29～1.33(m，3h)，1.47(s，9h)，2.16～2.19(m，2h)，2.32～2.35(m，1h)，3.45～3.62(m，5h)，3.75～3.79(m，1h)，4.22～4.28(m，2h)。化合物iv的制备：
化合物i-1(65.00g，218.59mmol，1.0e.q.)溶于etoh(650ml)中，加入65.0g雷尼镍和13ml25％氨水，氢气氛围下(1atm)室温搅拌反应40h。tlc检测显示原料反应完。反应液抽滤，除去残渣，滤液浓缩制砂柱层析纯化(dcm/meoh洗脱)，得到化合物iv为类白色固体44.64g，收率为80％。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ(ppm)1.47(s，9h)，1.69(s，1h)，1.96(m，2h)，3.36-3.58(m，8h)，6.57(s，1h)；(esi-tof)m/z：[m+h]+calcdforc12h21n3o3：255；found：256。
实施例2
化合物i-2的制备：
化合物iii-2(甘氨酸甲酯盐酸盐)(20.33g，162.0mmol，1.0e.q.)分散在200mldcm中，加入tea(32.75g，323.9mmol，2.0e.q.)，搅拌10min。降温至10～15℃，加入乙酸(48.63g,809.8mmol，5.00e.q.)，再加入化合物ii(30.00g，162.0mmol，1.0e.q.)和三甲基氰硅烷(24.1g，243.0mmol，1.5e.q.)，加完，加热至60℃搅拌反应2h。tlc检测原料反应完。将反应液缓慢倒入200ml饱和碳酸钠溶液中，分液，水相用dcm萃取，合并有机相，干燥，浓缩后制砂柱层析纯化(正庚烷/ea洗脱)，得到化合物i-2为黄色液体40.52g，收率为88.3％。
化合物iv的制备：
化合物i-2(40.00g，141.18mmol，1.00e.q.)溶于etoh(400ml)中，加入6.0g10％钯/碳，氢气氛围(2.0mpa)下60℃下搅拌反应40h。tlc检测显示原料反应完。反应液抽滤，除去残渣，滤液浓缩制砂柱层析纯化(dcm/meoh洗脱)，得到化合物iv为类白色固体30.63g，收率为85％。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ(ppm)1.47(s，9h)，1.69(s，1h)，1.96(m，2h)，3.36-3.58(m，8h)，6.57(s，1h)；(esi-tof)m/z：[m+h]+calcdforc12h21n3o3：255；found：256。
实施例3
化合物i-1的制备：
化合物iii-3(甘氨酸乙酯)(5.57g，53.99mmol，2.0e.q.)分散在50mldcm中，降温至15℃，加入乙酸(4.86g,80.98mmol，3.0e.q.)，再加入化合物ii(5.01g，26.99mmol，1.0e.q.)和三甲基氰硅烷(5.36g，53.99mmol，2.0e.q.)，加完，自然升温至室温搅拌反应6h。tlc检测原料反应完。将反应液缓慢倒入40ml饱和碳酸钠溶液中，分液，水相用dcm萃取，合并有机相，干燥，浓缩后制砂柱层析纯化(正庚烷/ea洗脱)，得到化合物i-1为黄色液体5.98g，收率为74.6％。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ(ppm)1.29～1.33(m，3h)，1.47(s，9h)，2.16～2.19(m，2h)，2.32～2.35(m，1h)，3.45～3.62(m，5h)，3.75～3.79(m，1h)，4.22～4.28(m，2h)。
化合物iv的制备：
化合物i-1(5.01g，16.8mmol，1.0e.q.)溶于etoh(50ml)中，加入0.3g铂/碳，3.0mpa氢气氛围下15℃搅拌反应30h。tlc检测显示原料反应完。反应液抽滤，除去残渣，滤液浓缩制砂柱层析纯化(dcm/meoh洗脱)，得到化合物iv为类白色固体3.01g，收率为70.3％。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ(ppm)1.47(s，9h)，1.69(s，1h)，1.96(m，2h)，3.36-3.58(m，8h)，6.57(s，1h)；(esi-tof)m/z：[m+h]+calcdforc12h21n3o3：255；found：256。
实施例4
化合物i-2的制备：
化合物iii-4(甘氨酸甲酯)(2.89g，32.39mmol，1.2e.q.)分散在50mldcm中，降温至15℃，加入乙酸(4.86g,80.98mmol，3.0e.q.)，再加入化合物ii(5.01g，26.99mmol，1.0e.q.)和三甲基氰硅烷(4.01g，40.49mmol，1.5e.q.)，加完，加热至40℃搅拌反应5h。tlc检测原料反应完。将反应液缓慢倒入50ml饱和碳酸氢钠溶液中，分液，水相用ea萃取，合并有机相，干燥，浓缩后制砂柱层析纯化(正庚烷/ea洗脱)，得到化合物i-2为黄色液体6.47g，收率为84.6％。(esi-tof)m/z：[m+h]+calcdforc13h21n3o3：283；found：284。
化合物iv的制备：
化合物i-2(5.01g，17.65mmol，1.0e.q.)溶于etoh(50ml)中，加入0.2g二氧化铂，20ml3.0m氨的乙醇溶液，3.0mpa氢气氛围下40℃搅拌反应30h。tlc检测显示原料反应完。反应液抽滤，除去残渣，滤液浓缩制砂柱层析纯化(dcm/meoh洗脱)，得到化合物iv为类白色固体3.61g，收率为80.3％。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ(ppm)1.47(s，9h)，1.69(s，1h)，1.96(m，2h)，3.36-3.58(m，8h)，6.57(s，1h)；(esi-tof)m/z：[m+h]+calcdforc12h21n3o3：255；found：256。