本发明涉及药物合成
技术领域：
，更具体地说，本发明涉及一种益母草碱衍生物、制备方法及其用途。
背景技术：
益母草是一种常用的中药，为唇形科植物益母草leonurusjaponicushoutt.的新鲜或干燥地上部分，根据中国药典，益母草的功能与主治包括：活血调经，利尿消肿，清热解毒。用于月经不调，痛经经闭，恶露不尽，水肿尿少，疮疡肿毒。目前，国内有很多益母草以及益母草的复方产品上市。益母草碱是益母草中的有效成分，前人在益母草的药理作用上做了大量的研究工作。益母草碱对子宫有兴奋作用，明显增加收缩力和作用时间。益母草碱能抗血小板聚集，降低动脉粥样硬化进程。益母草碱是从抗氧化、抗细胞凋亡和调节线粒体功等方面对心肌保护具有一定作用。另外其还能强化缺血预处理，对大鼠心肌再灌注的保护作用。益母草碱对神经毒素6-羟基多巴损伤的神经细胞有保护和改善作用，益母草碱对大脑也有保护作用。经益母草碱预处理一周的脑缺血大鼠，在神经行为学症状中能减少中风引起梗死面积，而且增强脑组织抗氧化，提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性，降低自由基损伤保护缺血性损伤。实验发现脑缺血能引起线粒体功能下降，但是益母草碱能保护线粒体功能。益母草碱对前列腺作用：益母草碱能显著降低前列腺小鼠前列腺湿重和前列腺指数，减轻前列腺病理变化以及睾丸、附睾病理变化，同时益母草碱有保钾利尿作用。但是，由于益母草碱的生物利用度非常低，根据文献报道，益母草碱在大鼠的口服绝对生物利用度仅为4.24％，因此在口服给药时，如果想达到预期的血药浓度，必须予以比较大的剂量，这样会增加一些不必要的毒副作用，因此限制了益母草碱在临床方面的使用。技术实现要素：有鉴于此，本发明解决的技术问题是提供一种益母草碱衍生物、制备方法及其用途，以解决益母草碱生物利用度低的问题。本发明提供了一种益母草碱衍生物，其如式(i)所示化合物、其药学上可接受的盐或其前药：其中，r1、r2、r3相同或不同，独立的选自氢、c1～c10直链或支链烷基羰基或c1～c10直链或支链烷氧基羰基；r1、r2、r3相同时，r1、r2、r3不为氢。前药是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。1958年，albert在英国自然杂志上发表文章提出了前体药物的概念。目前已经在神经系统药物，抗肿瘤系统药物和抗病毒药物有着很大的作用。前药通过结构修饰，在药物的生物利用度、安全性等方面都会有所改善，因此也是提高化合物成药性的一个非常重要的手段，目前的上市药物中有很多前药在临床上发挥着重要的作用。按照本发明，所述式(i)所示化合物药学上可接受的盐，既包括各种阳离子盐，又包括各种阴离子盐，阳离子盐中无机盐包括铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等，有机胺盐包括常见的各种氨基酸。阴离子盐中包括常见的无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐以及常见的有机酸或氨基酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐等。所述式(i)所示化合物的前药为本领域技术人员熟知的前药即可，并无特殊的限制，前药可在人体或动物体内被分解而产生式(i)所示的化合物。益母草碱的盐酸盐在水中具有比较好的溶解度，但是生物利用度非常低，说明益母草碱生物利用度低的原因是渗透性比较差，经研究发现，益母草碱生物利用度低的是由于益母草碱分子中胍基的存在。本发明将胍基酰化得到式(i)所示化合物，该化合物的生物利用度会大大的提高，并且在血液内会快速的被酯酶水解成益母草碱。优选的，所述r1与r3各自独立地选自氢、c1～c4直链或支链烷基羰基或c1～c6直链或支链烷氧基羰基。优选的，所述r2选自c1～c10直链或支链烷氧基羰基。更优选，所述r2为己氧基羰基。本发明还提供了上述益母草碱衍生物在医药领域中的应用。益母草碱衍生物的剂型为本领域技术人员熟知的剂型即可，并无特殊限制，本发明中优选为片剂、胶囊、水悬浮剂或油悬浮剂、乳剂、分散性粉剂或颗粒剂、糖浆剂；其给药的方式可为口服使用。本发明还提供了上述益母草碱衍生物的制备方法，包括：将式(1)所示化合物或式(1)所示化合物的盐与酰化剂发生酰化反应，得到式(i)所示化合物；反应式如下：按照本发明，上述制备过程优选具体为：以益母草碱或其盐做原料，和相应的酰氯反应，按照投料比为0.5-6的比例，在有机溶剂、水或有机溶剂和水的混合溶剂中，在-20℃-100℃下进行反应制得益母草碱衍生物。为了增加收率，在酰化反应过程中可加一定的缚酸剂或催化剂等。优选的，所述酰化剂选自酰氯或氯甲酸烷基酯。优选的，所述缚酸剂选自无机碱或有机碱；所述催化剂选自吡啶或n，n-二甲基-4-氨基吡啶；优选的，酰化反应的反应温度为0-50℃；优选的，式(1)所示化合物或式(1)所示化合物的盐与酰化剂的投料比为0.5～6；该投料比为两种物质的摩尔比。优选的，酰化反应的介质为有机溶剂、水或有机溶剂和水的混合溶剂；所述有机溶剂选自烃类、氯代烃类、有机酯类、有机醚及环醚类、酮类、苯及其同系物或者酰胺类溶剂。本发明至少包括以下有益效果：1、本发明提供的益母草碱衍生物提高了益母草碱的口服生物利用度，能够在生物体的血液内会快速的被酯酶水解成益母草碱。2、本发明提供的益母草碱衍生物在医药领域中的应用，降低了对肠胃的刺激。3、本发明提供的益母草衍生物的合成路线简单，易于控制，原料廉价易得。本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。具体实施方式下面结合实施例对本发明提供的益母草碱衍生物、制备方法及作进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不排除一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。以下实施例中所用的药剂均为市售。实施例1通过下述化学反应方程式，制备化合物(ⅱ)：在250ml三口瓶中加入100ml四氢呋喃和20ml水，分别加入3.5g(0.01mol)盐酸益母草碱和3.4g(0.04mol)碳酸氢钠，在20℃下搅拌十分钟后，加入0.2gn，n-二甲基-4-氨基吡啶，取2.45g(0.02mol)氯甲酸正丙酯溶于10ml四氢呋喃中，所得溶液在20℃下缓慢滴入到反应瓶中，滴加完成后继续搅拌3小时至反应结束，减压蒸去四氢呋喃，加入70ml饱和食盐水和30ml乙酸乙酯萃取，水层在分别用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用柠檬酸稀溶液洗涤两次，分出有机层，加入3g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后既得3.6g化合物，收率为75％。1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ＝1.01(t，3h)，1.52(m，2h)，1.73(m，2h)，1.79(m，2h)，2.0(s，1h)，3.83(s，3h)，4.13(t，2h)，4.32(t，2h)，4.65(t，2h)，6.95(s，1h)，7.84(s，1h)，8.73(s，1h)。13cnmr(cdcl3)：δ＝10.3，21.6，25.8，26.0，40.9，56.1，64.5，68.6，68.9，106.6，120.4，141.7，148.0，152.6，154.2，158.5，165.9。ms(m/z)＝483。实施例2通过下述化学反应方程式，制备化合物(ⅲ)：在250ml三口瓶中加入200ml四氢呋喃和20ml水，分别加入3.5g(0.01mol)盐酸益母草碱和3.4g(0.04mol)碳酸氢钠，在25℃下搅拌十分钟后，加入0.2gn，n-二甲基-4-氨基吡啶，取2.74g(0.02mol)氯甲酸异丙酯溶于10ml四氢呋喃中，所得溶液在25℃下缓慢滴入到反应瓶中，滴加完成后继续搅拌3小时至反应结束，减压蒸去四氢呋喃，加入70ml饱和食盐水和30ml乙酸乙酯萃取，水层在分别用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用柠檬酸稀溶液洗涤两次，分出有机层，加入3g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后既得3.57g化合物，收率为70％。1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ＝0.91(d，3h)，0.97(d，3h)，1.50(t，2h)，1.62(t，1h)，1.79(t，2h)，1.97(t，1h)，2.0(s，1h)，3.74(d，2h)，3.83(s，3h)，3.88(s，2h)，3.89(t，2h)，4.11(s，1h)，4.25(s，1h)，4.32(t，2h)，6.95(s，1h)，7.84(s，1h)，8.73(s，1h)。13cnmr(cdcl3)：δ＝19.4，19.4，19.6，26.4，26.8，27.3，28.8，39.6，54.9，56.1，64.5，73.1，73.4，106.6，120.4，141.7，148.0，152.6，158.5，165.9，172.4。ms(m/z)＝510。实施例3通过下述化学反应方程式，制备化合物(ⅳ)：在250ml三口瓶中加入400ml四氢呋喃和30ml水，分别加入3.5g(0.01mol)盐酸益母草碱和5.1g(0.06mol)碳酸氢钠，在23℃下搅拌十分钟后，加入0.3gn，n-二甲基-4-氨基吡啶，取4.44g(0.03mol)正庚酰氯溶于20ml四氢呋喃中，所得溶液在23℃下下缓慢滴入到反应瓶中，滴加完成后继续搅拌3.5小时至反应结束，减压蒸去四氢呋喃，加入80ml饱和食盐水和40ml乙酸乙酯萃取，水层在分别用30ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用柠檬酸稀溶液洗涤两次，分出有机层，加入6g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后既得5.04g化合物，收率为78％。1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ＝0.88(m，3h)，1.29(s，2h)，1.31(s，2h)，1.50(m，2h)，1.53(m，2h)，1.66(m，2h)，1.79(m，2h)，1.94(t，2h)，2.0(s，1h)，2.32(t，2h)，2.52(t，2h)，3.83(s，3h)，4.88(t，2h)，4.32(t，2h)，5.04(s，1h)，5.10(s，1h)，7.12(s，1h)，7.84(s，1h)。13cnmr(cdcl3)：δ＝14.1，22.7，29.4，28.3，31.1，31.5，28.7，28.3，29.2，25.3，25.0，26.8，34.1，26.4，36.3，33.5，43.3，84.1，161.6，158.5，55.8，64.5，175.2，172.3，165.9，105.6，124.6，152.5，135.0。ms(m/z)＝646。实施例4通过下述化学反应方程式，制备化合物(ⅴ)：在250ml三口瓶中加入150ml四氢呋喃和25ml水，分别加入3.5g(0.01mol)盐酸益母草碱和3.4g(0.04mol)碳酸氢钠，在26℃下搅拌十分钟后，加入0.2gn，n-二甲基-4-氨基吡啶，取1.56g(0.02mol)乙酰氯溶于10ml四氢呋喃中，所得溶液在26℃下缓慢滴入到反应瓶中，滴加完成后继续搅拌3小时至反应结束，减压蒸去四氢呋喃，加入60ml饱和食盐水和30ml乙酸乙酯萃取，水层在分别用15ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用柠檬酸稀溶液洗涤两次，分出有机层，加入2g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后既得2.79g化合物，收率为71％。1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ＝1.52(m，2h)，1.79(m，2h)，1.86(s，3h)，1.91(s，3h)，2.0(s，1h)，3.83(s，3h)，4.32(t，2h)，4.65(t，2h)，6.95(s，1h)，7.84(s，1h)，8.73(s，1h)。13cnmr(cdcl3)：δ＝23.1，24.9，25.9，26.0，56.1，64.5，106.6，120.4，141.7，148.0，165.9，170.3，173.6。ms(m/z)＝394。实施例5通过下述化学反应方程式，制备化合物(ⅵ)：在250ml三口瓶中加入100ml四氢呋喃和20ml水，分别加入3.5g(0.01mol)盐酸益母草碱和5.1g(0.06mol)碳酸氢钠，在24℃下搅拌十分钟后，加入0.3gn，n-二甲基-4-氨基吡啶，取3.25g(0.03mol)氯甲酸乙酯溶于20ml四氢呋喃中，所得溶液在24℃下缓慢滴入到反应瓶中，滴加完成后继续搅拌3小时至反应结束，减压蒸去四氢呋喃，加入80ml饱和食盐水和30ml乙酸乙酯萃取，水层在分别用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用柠檬酸稀溶液洗涤两次，分出有机层，加入4g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后既得4.06g化合物，收率为77％。1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ＝1.21(d，3h)，1.26(d，3h)，1.32(t，3h)，1.52(m，2h)，1.79(m，2h)，2.0(s，1h)，3.83(s，3h)，4.11(t，2h)，4.18(m，2h)，4.22(s，2h)，4.32(t，2h)，4.65(t，2h)，7.09(s，1h)，7.84(s，1h)。13cnmr(cdcl3)：δ＝13.8，25.8，26.0，40.9，55.8，61.4，61.7，64.5，65.4，105.6，124.6，130.2，152.5，153.1，152.6，154.2，165.9。ms(m/z)＝527。实施例6通过下述化学反应方程式，制备化合物(ⅶ)：在250ml三口瓶中加入100ml四氢呋喃和20ml水，分别加入3.5g(0.01mol)盐酸益母草碱和1.7g(0.02mol)碳酸氢钠，室温搅拌十分钟后，加入0.1gn，n-二甲基-4-氨基吡啶，取2.0g(0.01mol)正癸酰氯溶于10ml四氢呋喃中，所得溶液在室温下缓慢滴入到反应瓶中，滴加完成后继续搅拌3小时至反应结束，减压蒸去四氢呋喃，加入70ml饱和食盐水和30ml乙酸乙酯萃取，水层在分别用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用柠檬酸稀溶液洗涤两次，分出有机层，加入3g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后既得3.4g化合物，收率为73％。1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ＝0.88(s，3h)，1.26(s，2h)，1.30(s，2h)，1.52(m，2h)，1.53(m，2h)，1.79(m，2h)，2.34(t，2h)，3.83(s，3h)，4.32(t，2h)，4.65(t，2h)，6.63(s，2h)，6.95(s，1h)，7.84(s，1h)，8.73(s，1h)。13cnmr(cdcl3)：δ＝14.1，22.7，25.6，25.9，26.0，28.6，28.9，29.3，29.6，31.9，35.7，39.4，56.1，64.5，106.6，120.4，141.7，148.0，158.5，165.9，174.5。ms(m/z)＝466。实施例7通过下述化学反应方程式，制备化合物(ⅷ)：在250ml三口瓶中加入200ml四氢呋喃和30ml水，分别加入3.5g(0.01mol)盐酸益母草碱和3.4g(0.04mol)碳酸氢钠，室温搅拌十分钟后，加入0.2gn，n-二甲基-4-氨基吡啶，取1.08g(0.01mol)氯甲酸乙酯溶于5ml四氢呋喃中，所得溶液在室温下缓慢滴入到反应瓶中，滴加完成后继续搅拌1.5小时，取0.92g(0.01mol)氯甲酸乙酯溶于5ml四氢呋喃中，所得溶液在室温下缓慢滴入到反应瓶中，滴加完成后继续搅拌1.5小时至反应结束，减压蒸去四氢呋喃，加入70ml饱和食盐水和30ml乙酸乙酯萃取，水层在分别用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用柠檬酸稀溶液洗涤两次，分出有机层，加入3g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后既得3.3g化合物，收率为75％。1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ＝1.02(t，3h)，1.21(t，3h)，1.52(m，2h)，1.79(m，2h)，1.79(s，1h)，2.27(m，2h)，3.83(s，3h)，4.11(m，2h)，4.32(t，2h)，4.65(t，2h)，6.95(s，1h)，6.95(s，1h)，7.84(s，1h)，8.73(s，1h)。13cnmr(cdcl3)：δ＝9.7，13.8，25.8，26.0，30.5，40.9，56.1，61.7，64.5，106.6，120.4，141.7，148.0，154.2，158.5，165.9，175.9。ms(m/z)＝439。实施例8通过下述化学反应方程式，制备化合物(ⅸ)：在250ml三口瓶中加入150ml四氢呋喃和30ml水，分别加入3.5g(0.01mol)盐酸益母草碱和3.4g(0.04mol)碳酸氢钠，室温搅拌十分钟后，加入0.2gn，n-二甲基-4-氨基吡啶，取1.79g(0.01mol)氯甲酸正庚酯溶于15ml四氢呋喃中，所得溶液在室温下缓慢滴入到反应瓶中，滴加完成后继续搅拌3小时至反应结束，减压蒸去四氢呋喃，加入80ml饱和食盐水和30ml乙酸乙酯萃取，水层在分别用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用柠檬酸稀溶液洗涤两次，分出有机层，加入3g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后既得3.45g化合物，收率为76％。1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ＝0.88(m，3h)，1.26(s，2h)，1.43(m，2h)，1.51(t，2h)，1.60(m，2h)，1.79(m，2h)，2.0(s，1h)，2.5(s，1h)，3.58(t，2h)，3.83(s，3h)，4.32(t，2h)，6.95(s，1h)，7.84(s，1h)，8.73(s，1h)。13cnmr(cdcl3)：δ＝14.1，22.7，25.8，26.0，26.5、28.6、29.0、31.8，41.6，56.1，64.5，67.4，106.6，120.4，141.7，148.0，152.6，155.4，165.9。ms(m/z)＝454。实施例9通过下述化学反应方程式，制备化合物(ⅹ)：在250ml三口瓶中加入100ml四氢呋喃和20ml水，分别加入3.5g(0.01mol)盐酸益母草碱和1.7g(0.02mol)碳酸氢钠，室温搅拌十分钟后，加入0.2gn，n-二甲基-4-氨基吡啶，取1.35g(0.01mol)叔丁乙酰氯溶于10ml四氢呋喃中，所得溶液在室温下缓慢滴入到反应瓶中，滴加完成后继续搅拌2小时至反应结束，减压蒸去四氢呋喃，加入40ml饱和食盐水和20ml乙酸乙酯萃取，水层在分别用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用柠檬酸稀溶液洗涤两次，分出有机层，加入2g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后既得3.23g化合物，收率为79％。1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ＝0.94(s，3h)，1.52(m，2h)，1.79(m，2h)，2.04(s，1h)，3.83(s，3h)，4.32(t，2h)，4.65(t，2h)，6.63(s，2h)，6.95(s，1h)，7.84(s，1h)，8.73(s，1h)。13cnmr(cdcl3)：δ＝31.6，39.4，52.2，56.1，64.5，106.6，120.4，141.7，148.0，158.5，165.9，174.5。ms(m/z)＝409。实施例10通过下述化学反应方程式，制备化合物(ⅺ)：在250ml三口瓶中加入100ml四氢呋喃和20ml水，分别加入3.5g(0.01mol)盐酸益母草碱和1.7g(0.02mol)碳酸氢钠，室温搅拌十分钟后，加入0.1gn，n-二甲基-4-氨基吡啶，取1.7g(0.01mol)氯甲酸正己酯溶于5ml四氢呋喃中，所得溶液在室温下缓慢滴入到反应瓶中，滴加完成后继续搅拌2小时至反应结束，减压蒸去四氢呋喃，加入50ml饱和食盐水和20ml乙酸乙酯萃取，水层在分别用10ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用柠檬酸稀溶液洗涤两次，分出有机层，加入2g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后既得3.2g化合物，收率为73％。1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ＝0.88(m，3h)，1.37(m，2h)，1.39(m，2h)，1.52(m，2h)，1.60(m，2h)，1.79(m，2h)，4.65(t，2h)，3.83(s，3h)，4.32(t，2h)，3.90(t，2h)，6.95(s，1h)，6.63(s，2h)，7.84(s，1h)，8.73(s，1h)。13cnmr(cdcl3)：δ＝14.0，23.1，25.4，26.2，27.0，29.6，32.2，40.0，56.3，64.1，66.0，109.0，125.1，132.8，150.1，158，163，167.0。ms(m/z)＝442。实施例11通过下述化学反应方程式，制备化合物(ⅻ)：在250ml三口瓶中加入100ml四氢呋喃和20ml水，分别加入3.5g(0.01mol)盐酸益母草碱和1.7g(0.02mol)碳酸氢钠，室温搅拌十分钟后，加入0.1gn，n-二甲基-4-氨基吡啶，取1.93g(0.01mol)氯甲酸正辛酯溶于5ml四氢呋喃中，所得溶液在室温下缓慢滴入到反应瓶中，滴加完成后继续搅拌2小时至反应结束，减压蒸去四氢呋喃，加入50ml饱和食盐水和20ml乙酸乙酯萃取，水层在分别用10ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用柠檬酸稀溶液洗涤两次，分出有机层，加入2g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后既得3.5g化合物，收率为75％。1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ＝0.88(m，3h)，1.26(s，2h)，1.30(s，2h)，1.43(m，2h)，1.51(t，2h)，1.60(m，2h)，1.79(m，2h)，2.0(s，1h)，2.5(s，1h)，3.58(t，2h)，3.83(s，3h)，4.32(t，2h)，6.95(s，1h)，7.84(s，1h)，8.73(s，1h)。13cnmr(cdcl3)：δ＝14.1，22.7，25.8，26.0，26.5、28.6、29.3、31.9，41.6，56.1，64.5，67.4，106.6，120.4，141.7，148.0，152.6，155.4，165.9。ms(m/z)＝467。性能测试：实施例10制备的化合物(ⅺ)在sd大鼠中的药代动力学研究通过sd大鼠单次灌胃盐酸益母草碱及其衍生物正己氧羰基益母草碱，测定其血浆中益母草碱的浓度，获得其药代参数，比较两者在sd大鼠中的药代情况。方法：本试验中，供试品和对照2个组：剂量为60mg/kg(均按盐酸益母草碱计算)。sd大鼠，每组雌、雄各4只，共16只。灌胃给药，分别于给药后5min、15min、30min、1h、1.5h、2h、4h、8h、12、24h大鼠眼眶静脉取血，离心分离血清样本。采用液质联用法测定sd大鼠灌胃给药后的血浆样本中盐酸益母草的浓度。液相条件色谱柱：thermohypersilgold，5μm，50*2.1mm。流速：0.3ml/min。进样体积：2μl。柱温：30℃。进样器温度：15℃。流动相：a相：0.1％甲酸、5mm醋酸铵溶液。b相：95％乙腈(含0.1％甲酸、5mm醋酸铵)。梯度条件如表1所示：表1.梯度洗脱条件time(min)b(％)050.5983.0984.5stop质谱条件串联三重四极杆质谱仪(qqq)，带有esi源，采用正离子模式，mrm检测方法。为降低对质谱系统的污染，0～1.5min和35min之后切换到废液；质谱的采集时间段为1.5～3.5min。离子源参数表2，化合物参数如表3所示：表2.离子源参数表3.化合物参数结果：供试品和对照组灌胃给药后，益母草碱在sd大鼠中的药代参数比较见表4：表4.供试品和对照组益母草碱在sd大鼠中的药代参数比较结果参数单位对照组供试品组比值(供/对)auc(0-t)mg/l*h185.11301.27.03auc(0-∞)mg/l*h235.61379.55.86aumc(0-t)785.04698.35.98aumc(0-∞)17006083.83.58mrt(0-t)h4.103.580.873mrt(0-∞)h6.874.270.622vrt(0-t)h^27.136.250.88vrt(0-∞)h^246.915.590.33t1/2zh4.592.740.60tmaxh2.162.311.07cmaxmg/l39.02666.81结论：从比较结果可知，60mg/kg剂量(均按盐酸益母草碱计算)灌胃给药后，供试品和对照的各剂量组药时曲线基本一致，但供试品组峰较高。药代参数的比值中，供试品组auc(0-t)、cmax均比对照组高，比值分别为7.03和6.81。尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。当前第1页12