一类杂环三唑衍生物的制备方法和用途与流程

文档序号:16360773发布日期:2018-12-22 08:09阅读:192来源:国知局
本发明的技术方案涉及含n的杂环三唑类化合物的合成及活性研究,具体涉及1,2,4-三唑类衍生物。
背景技术
杂环化合物具有潜在的广谱生物活性(laichen,etal.synthesisandfungicidalactivityof3,4-dichloroisothiazolebasedstrobilurinsaspotentfungicidecandidates.rscadv.,2017,7:3145-3151),此结构的杂环还是一种发展新型农药包括杀菌剂在内的重要策略(chenl,etal.synthesisof1,2,3-thiadizoleandthiazolebasedstrobilurinsaspotentfungicidecandidates.j.agric.foodchem.2017,65,745-751)。专利文献报道70%的药物分子中,至少含有一个杂环片段;其中,噻唑是大量报道和研究的五元杂环,而异噻唑和噻二唑作为重要的五元含氮含硫杂环化合物的研究相对稀少,近年来发现,3,4-二氯异噻唑,1,2,3-噻二唑杂环具有植物激活剂、杀菌剂、植物生长调节剂和杀虫剂的活性(chenl,guo,x.f.,fan,z.j.,etal.synthesisandfungicidalactivityof3,4-dichloroisothiazolebasedstrobilurinsaspotentfungicidecandidates.rscadvances,2017,7,3145-3151),如商品化的绿色农药植物激活剂异噻菌胺和噻酰菌胺就是异噻唑和噻二唑的衍生物。氟噻唑吡乙酮是含有噻唑哌啶的超高效的霜霉病菌和疫霉病菌引发的植物病害防控药剂。二氟甲基吡唑中间体是琥珀酸脱氢酶抑制剂的重要中间体。三唑类杀菌剂具有广谱的杀菌活性,被广泛应用于由子囊菌纲、担子菌纲,半知菌等真菌类病害引起的多种病害防治;属于甾醇生物合成c-14脱甲基化酶抑制剂(dmi),通过对植物体内麦角甾醇合成发挥抑制作用。该类药剂具备高效、广谱、低毒、持效期长、内吸性强等多种优点(chen,etal.design,synthesisandbiologicalevaluationofisothiazolebased1,2,4-trizaolederivatives.chin.j.chem.2018,36),此外,三唑类作化合物作为植物生长调节剂也备受关注。三唑类化合物是全球用量最大的农用杀菌剂;已成功商品化的三唑类杀菌剂品种较多,如苯醚甲环唑、戊唑醇等。由于三唑类杀菌剂作用位点单一,长期大量使用带来的抗性问题十分突出;而植物激活剂具有广谱持久的系统获得抗病性,不直接作用于病原物而是通过作用于植物本身来达到抗病的效果,无抗药性的风险,其创制研究迫在眉睫。为寻找和发现更加高效、广谱、低毒、低生态风险并与现有杀菌剂无交互抗性的农药先导化合物,本发明将含n,s的异噻唑和噻二唑药效团3,4-二氯异噻唑环和4-甲基-1,2,3-噻二唑环以及噻哌啶和含氟的吡唑引入到三唑类的先导结构中,设计合成一类杂环三唑衍生物,同时进行系统的生物活性筛选和评价,以期为新农药创制研究提供更多的高活性低抗性风险的侯选化合物。技术实现要素:本发明所要解决的技术问题是:提供一类新的杂环三唑衍生物及其制备方法及其调控农业、园艺、卫生和林业植物害虫、植物病原物的生物活性及其测定方法,同时提供这些化合物在农业领域、园艺领域、林业领域以及卫生领域中的应用。本发明解决该技术问题所采用的技术方案是:具有农业领域、园艺领域、林业领域杀虫、杀菌活性的杂环三唑类化合物的化学结构通式见式iii:其中,r24、r25选自:氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6卤代烯基、c2-c6炔基、c2-c6卤代炔基、羟基、c3-c6环烷基、被取代的哌啶-1-基、被取代的吗啉-1-基、被取代的四氢吡咯-1-基、苯基、或卤素取代的苯基、或c1-c6烷基取代的苯基或c1-c6卤代烷基取代的苯基或c3-c6环烷基取代的苯基、或硝基取代的苯基、或c2-c6烯基取代的苯基、或c2-c6卤代烯基取代的苯基、或c3-c6环烯基取代的苯基、或c2-c6炔基取代的苯基或c2-c6卤代炔基取代的苯基或c3-c6环炔基取代的苯基、吡啶基、或卤素取代的吡啶基、或c1-c6烷基取代的吡啶基、或c1-c6卤代烷基取代的吡啶基、或c3-c6环烷基取代的吡啶基、或硝基取代的吡啶基、或c2-c6烯基取代的吡啶基、或c2-c6卤代烯基取代的吡啶基、或c3-c6环烯基取代的吡啶基、或c2-c6炔基取代的吡啶基或c2-c6卤代炔基取代的吡啶基或c3-c6环炔基取代的吡啶基、嘧啶基、或卤素取代的嘧啶基、或c1-c6烷基取代的嘧啶基、或c1-c6卤代烷基取代的嘧啶基、或c3-c6环烷基取代的嘧啶基、或硝基取代的嘧啶基、或c2-c6烯基取代的嘧啶基、或c2-c6卤代烯基取代的嘧啶基、或c3-c6环烯基取代的嘧啶基、或c2-c6炔基取代的嘧啶基或c2-c6卤代炔基取代的嘧啶基或c3-c6环炔基取代的嘧啶基、被取代的含1个或2个n原子的五元或六元杂芳基、含1个或2个s原子的被取代的五元或六元杂芳基、含1个或2个o原子的被取代的五元或六元杂芳基、含1个n原子和1个s原子的被取代的五元或六元杂芳基、含1个n原子和1个o原子的被取代的五元或六元杂芳基、含2个n原子和1个s原子的被取代的五元或六元杂芳基、含2个n原子和1个o原子的被取代的五元或六元杂芳基;上述五元或六元杂芳基选自:被取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、异构化的喹啉基、异构化的异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或萘啶基、烷基或烯基取代的硅基;在上述定义中卤素是氟、氯、溴或碘;所述烷基、烯基或炔基为直链的或支链的烷基;烷基本身或作为其它取代基的部分选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其异构体,其异构体选自异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基或叔戊基;所述卤代烷基基团选自含一个或多个相同或不同的卤素原子的基团,所述卤代烷基选自ch2cl、chcl2、ccl3、ch2f、chf2、cf3、cf3ch2、ch3cf2、cf3cf2或ccl3ccl2;所述环烷基本身或作为其它取代基的部分选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基;所述烯基本身或作为其它取代基的部分选自乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-3-基、己烯-1-基或4-甲基-3-戊烯基;所述炔基本身或作为其它取代基的部分选自乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、1-甲基-2-丁炔基、己炔-1-基或1-乙基-2-丁炔基;杂环三唑衍生物iii的光学异构体形式和其混合物,所述光学异构体为对映异构体或顺反异构体;杂环三唑衍生物iii的几何异构体,即(r)-(s)异构和其混合物;杂环三唑衍生物iii的阻转异构体和其混合物。其中,r24、r25优选自:烷基、烷氧基、氢、卤素、烯基、炔基、环丙基、3,4-二氯异噻唑基、4-甲基-1,2,3-噻二唑基、取代噻唑哌啶基、取代二氟吡唑基。本发明的杂环三唑衍生物iii的合成方法如下:其中,取代基r24、r25的定义如前所述,优选如下:r25=-h.-f.-ch3.-och3.-br本发明的杂环三唑衍生物iii的合成以及生物活性测定的具体方法分为以下步骤:a.中间体10的合成中间体10以α-br代对甲基苯乙酮为原料与三唑钠反应制备。b.中间体11的合成中间体11以中间体10为原料与盐酸羟胺反应制备。c.杂环三唑衍生物iii的合成杂环三唑衍生物iii以中间体11为原料与羧酸脱水反应制备。d.本发明的杂环三唑衍生物iii的杀菌活性测定:本发明的杂环三唑衍生物的杀菌或抑菌活性采用菌体生长率测定法,具体步骤为:取1.8毫克样品溶解在2滴n,n-二甲基甲酰胺中,然后用含有一定量吐温20乳化剂的水溶液稀释至500微克/毫升的药剂,将供试药剂在无菌条件下各吸取1毫升于培养皿内,再分别加入9毫升pda培养基,摇匀后制成50微克/毫升含药平板,以添加1毫升灭菌水的平板做空白对照,用直径4毫米的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘,移至含药平板上,呈等边三角形摆放,每处理重复3次,将培养皿放在24±1摄氏度恒温培养箱内培养,待对照菌落直径扩展到2-3厘米后调查各处理菌盘扩展直径,求平均值,与空白对照比较计算相对抑菌率,供试菌种为我国农业生产中田间实际发生的大部分典型植物病原菌的种属,其代号和名称如下:as:番茄早疫病菌,其拉丁名为:alternariasolani、bc:黄瓜灰霉病菌,其拉丁名为:botrytiscinerea、ca:花生褐斑病菌,其拉丁名为:cercosporaarachidicola、gz:小麦赤霉病菌,其拉丁名为:gibberellazeae、pi:马铃薯晚疫病菌,其拉丁名为:phytophthorainfestans(mont.)debary、pp:苹果轮纹病菌,其拉丁名为:physalosporapiricola、ps:水稻纹枯病菌,其拉丁名为:pelliculariasasakii、rc:禾谷丝核菌,其拉丁名为:rhizoctoniacerealis、ss:油菜菌核病菌,其拉丁名为:sclerotiniasclerotiorum。e.本发明的杂环三唑衍生物iii的的杀虫活性测定:本发明的杂环三唑衍生物iii的杀虫活性筛选方法参照南开大学的标准操作规程进行,供试昆虫分别为粘虫、玉米螟。本发明的有益效是:对杂环三唑衍生物进行了先导优化,并对杂环三唑衍生物iii及中间体的进行了抑菌活性和杀虫活性的筛选。本发明通过特定制备和生物活性测定实施例更加具体说明杂环三唑衍生物iii及中间体的合成与生物活性及应用,所述实施例仅用于具体说明本发明而非限制本发明,尤其是生物活性仅是举例说明,而非限制本专利,具体实施方式如下:实施例1:中间体10的合成以1-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(对甲苯基)-1-酮肟为例:在100ml的圆底烧瓶中加入α-br代对甲基苯乙酮(5.00g,23.47mmol,1equiv.),1,2,4-三氮唑盐酸盐(6.41g,70.41mmol,3equiv.)。20ml的n,n-二甲基间酰胺作为溶剂,室温搅拌24h。由于此反应难以反应完全,当tlc显示还有少许原料时即对反应进行处理。加入大量的水搅拌1-2min后,加入100ml乙酸乙酯,分层,取有机层。水层分别用50ml乙酸乙酯反萃3次,合并有机层。饱和氯化钠水溶液洗涤有机层,水层用乙酸乙酯(20ml×3)反萃,合并有机层。无水硫酸钠干燥3h后,浓缩,此固体掺杂少许油状深色物质,用20ml乙酸乙酯洗涤浓缩后的固体,得产物。产量为4.60g,产率为86%。实施例2:中间体11的合成以中间体iii-c为例:结构见附录c。在100ml的单口瓶中依次加入1-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(对甲苯基)-1-酮肟(4.6g,22.86mmol,1equiv.),50ml的无水乙醇,羟胺盐酸盐(3.16g,91.44mmol,4equiv.),搅拌均匀后逐滴加入三乙胺(9.25g,91.44mmol,3equiv.),室温搅拌48h。tcl检测反应结束后浓缩的固体,加入1000ml的水搅拌过夜,抽滤得到固体。中间体11结构参数如下:iii-a:1hnmr(400mhz,dmso)δ11.98(s,1h),8.56(s,1h),7.90(s,1h),7.71(d,j=4.2hz,2h),7.37(s,3h),5.53(s,2h).13cnmr(101mhz,dmso)δ151.22,151.10,145.04,134.31,128.99,128.37,126.22,42.41。iii-b:1hnmr(400mhz,dmso)δ12.13-11.95(m,1h),8.55(s,1h),7.89(s,1h),7.74(dd,j=8.8,5.5hz,2h),7.21(td,j=8.8,3.2hz,2h),5.52(d,j=6.5hz,2h).13cnmr(101mhz,dmso)δ163.74,161.29,151.27,150.34,130.84,130.81,128.50,128.42,11542,115.20,42.42。iii-c:1hnmr(400mhz,dmso)δ11.88(s,1h),8.55(s,1h),7.90(s,1h),7.60(d,j=8.2hz,2h),7.18(d,j=8.0hz,2h),5.50(s,2h),2.29(s,3h).13cnmr(101mhz,dmso)δ151.19,150.98,144.98,138.56,131.49,128.95,126.13,42.34,20.74。iii-e:1hnmr(400mhz,dmso)δ11.77(d,j=15.2hz,1h),8.53(s,1h),7.90(s,1h),7.65(d,j=8.8hz,2h),6.94(d,j=8.8hz,2h),5.48(s,2h),3.76(s,3h).13cnmr(101mhz,dmso)δ159.89,151.16,150.62,144.95,127.61,126.67,113.80,55.12,42.30。iii-f:hnmr(400mhz,dmso)δ12.09(d,j=7.1hz,1h),8.57(s,1h),7.90(s,1h),7.65(dd,j=8.6,2.6hz,2h),7.62-7.55(m,2h),5.51(s,2h).13cnmr(101mhz,dmso)δ151.80,150.92,145.59,134.08,131.85,128.77,122.97,42.70。实施例3:杂环三唑衍生物iii的合成以化合物iii-12为例:在100ml的双口瓶中加入iii-c(500mg,2.31mmol,1equiv.)和3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸(1.53g,6.93mmol,3equiv.),20ml二氯甲烷作为溶剂。惰性气体n2保护,0℃条件下逐滴加入dcc(1.43g,6.93mmol.3equiv.)及dmap(135mg,1.11mmol,0.48equiv.)的混合二氯甲烷((15ml)溶液。tcl检测反应结束后,抽滤取滤液。滤液分别用1mol/l的盐酸(10ml×2)及饱和的氯化钠(10ml×2)洗涤。水层分别用二氯甲烷(20ml×3)反萃,合并有机层。无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂,得到固体。用大量的水洗涤所得到的固体,得到粗产品。再用少量的乙酸乙酯(3-5ml)洗涤固体得到醇产品。目标化合物iii-1-iii-20的结构参数如下:iii-1:白色晶体;熔点:157-158℃;产量:300mg;产率:43%;1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.21(s,1h),7.93(d,j=3.9hz,1h),7.79-7.74(m,2h),7.54-7.48(m,1h),743(t,j=7.5hz,2h),5.68(s,2h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ160.90,155.12,152.22,150.66,147.40,143.87,132.10,130.58,129.19,128.72,127.80,126.96,126.30,45.51.hrms(m/z)calcdforc14h9cl2n5o2s(m+h)+:381.9932,found:381.9924.iii-2:白色晶体;熔点:123-124℃;产量:428mg;产率:43%;1hnmr(400mhz,dmso)δ8.71(s,1h),7.93(s,1h),7.79(d,j=7.5hz,2h),7.57-7.45(m,3h),5.86(s,2h),2.95(s,3h).13cnmr(101mhz,dmso)δ163.01,162.35,156.76,151.88,145.21,136.82,131.37,131.14,128.79,127.71,44.85,13.83.hrms(m/z)calcdforc14h12n6o2s(m+na)+:351.0640,found:351.0639.iii-3:无色油状;产量:604mg;产率:43%;1hnmr(400mhz,dmso)δ8.59(s,1h),7.91(s,1h),7.74(t,j=8.0hz,3h),7.45(d,j=8.6hz,4h),5.80(s,2h),3.90(s,3h).13cnmr(101mhz,dmso)δ162.48,161.88,153.94,152.31,145.75,133.68,131.70,129.48,129.18,128.35,128.14,126.81,126.57,62.78,45.05.hrms(m/z)calcdforc18h14cl2n5o3(m+h)+:405.0521,found:405.0517.iii-4:白色晶体;熔点:147-148℃;产量:712mg;产率:43%;1hnmr(400mhz,dmso)δ8.80(s,1h),8.70(s,1h),7.92(s,1h),7.78-7.72(m,2h),7.46(ddd,j=13.4,6.8,3.8hz,3h),7.21(d,j=53.4hz,1h),5.91(s,2h),3.99(s,3h).13cnmr(101mhz,dmso)δ161.26,158.43,152.33,145.65,137.46,132.17,131.40,129.11,128.05,112.53,110.19,109.51,107.85,44.97.hrms(m/z)calcdforc16h14cl2n6o2s(m+h)+:361.1224,found:361.1218.iii-5:白色晶体;熔点:142-144℃;产量:212mg;产率:45%;1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.29(s,1h),8.04(s,1h),7.92(dd,j=8.7,5.2hz,2h),7.24(t,j=8.5hz,2h),5.74(s,2h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ166.30,163.77,159.84,154.98,152.31,150.81,147.43,143.76,130.25,130.16,116.64,116.42,45.40。iii-6:白色晶体;熔点:160-161℃;产量:214mg;产率:36%;1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.24(s,1h),7.96(s,1h),7.85(s,2h),7.17(s,2h),5.62(s,2h),3.06(d,j=3.3hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ164.83,159.31,156.80,152.29,143.80,135.07,126.99,116.65,116.53,116.42,45.27,14.41.hrms(m/z)calcdforc14h11fn6o4s(m+h)+:347.0726,found:347.0716.iii-7:白色粉末;熔点:123-124℃;产量:598mg;产率:70%;1hnmr(400mhz,dmso)δ8.80(s,1h),8.71(s,1h),7.94(s,1h),7.86-7.79(m,2h),7.29(dd,j=14.0,4.9hz,3h),5.91(s,2h),3.99(s,3h).13cnmr(101mhz,dmso)δ161.26,158.43,152.33,146.34,146.09,145.84,145.65,137.46,132.17,131.40,129.11,128.05,112.53,110.19,109.51,107.85,44.97.hrms(m/z)calcdforc16h13f3n6o2(m+h)+:379.1130,found:379.1129.iii-8:白色粉末;熔点:162-163℃;产量:906mg;产率:74%;1hnmr(400mhz,dmso)δ8.87(s,1h),8.82(s,1h),7.93(dd,j=8.4,5.1hz,3h),7.34(t,j=8.8hz,2h),5.85(s,2h),4.04(d,j=10.5hz,2h),3.32(ddd,j=11.5,8.1,3.6hz,1h),2.92(s,2h),2.11(d,j=11.3hz,2h),1.63(dd,j=11.9,3.3hz,2h),1.41(s,9h).13cnmr(101mhz,dmso)δ176.09,165.47,162.99,160.88,157.68,154.32,152.26,146.03,143.55,130.78,130.69,128.90,116.45,116.23,79.22,45.11,33.82,32.21,28.51.hrms(m/z)calcdforc24h27f6n4os(m+h)+:515.1877,found:515.1873.iii-9:白色晶体;熔点:128-129℃;产量:865mg;产率:88%;1hnmr(400mhz,dmso)δ8.61(s,1h),7.93(s,1h),7.84(dd,j=8.6,5.4hz,2h),7.70(d,j=8.7hz,1h),7.43(d,j=8.7hz,1h),7.29(t,j=8.8hz,2h),5.81(s,2h),3.90(s,3h).13cnmr(101mhz,dmso)δ165.51,163.03,161.63,153.96,152.35,145.75,133.66,130.77,130.68,129.50,128.26,126.77,116.43,116.21,62.75,45.04hrms(m/z)calcdforc18h13cl2fn4o3(m+na)+:445.0247,found:445.0245;c18h13cl2fn4o3(m+na+2)+:447.0213.iii-10:白色针状晶体;熔点:142-143℃;产量:653mg;产率:93%;1hnmr(400mhz,dmso)δ8.71(s,1h),7.93(s,1h),7.70(d,j=8.2hz,2h),7.29(d,j=8.0hz,2h),5.83(s,2h),2.95(s,3h).13cnmr(101mhz,dmso)δ163.48,162.55,157.31,152.36,145.67,142.03,137.35,129.90,128.74,128.15,45.13,21.42,14.34.hrms(m/z)calcdforc15h14n6o2s(m+h)+:343.0977,found:343.0973.c15h14n6o2s(m+na)+:365.0797,found:365.0795.iii-11:浅黄色油状;产量:372mg;产率:96%;1hnmr(400mhz,dmso)δ8.86(s,1h),8.81(s,1h),7.93(s,1h),7.77(d,j=8.2hz,2h),7.30(d,j=8.1hz,2h),5.83(s,2h),4.04(dd,j=8.9,5.1hz,2h),3.32(ddd,j=15.0,7.6,3.7hz,1h),2.92(s,2h),2.35(s,3h),2.11(d,j=10.9hz,2h),1.63(qd,j=12.5,4.1hz,2h),1.41(s,9h).13cnmr(101mhz,dmso)δ175.55,160.98,157.28,153.82,151.67,145.47,143.19,141.16,130.13,129.31,128.97,127.59,78.72,44.45,31.71,28.02,20.92.hrms(m/z)calcdforc25h30n6o4s(m+h)+:511.2127,found:511.2122.iii-12:浅黄色油状;产量:912mg;产率:94%;1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.04(s,1h),7.71(s,1h),7.56(d,j=8.1hz,2h),7.27(d,j=8.7hz,1h),7.02(d,j=8.6hz,3h),5.42(s,2h),3.76(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3c)δ161.43,160.35,154.05,151.77,144.14,142.11,132.76,129.64,129.55,128.23,128.14,127.57,126.76,125.94,62.39,44.71,21.33.hrms(m/z)calcdforc19h16cl2n4o3(m+na)+:441.0497,found:441.0495.c19h16cl2n4o3(m+na+1)+:443.0464.iii-13:白色粉末;熔点:138-139℃;产量:1.10g;产率:82%;1hnmr(400mhz,dmso)δ8.71(s,1h),7.95(s,1h),7.79(d,j=8.7hz,2h),7.04(d,j=8.7hz,2h),5.84(s,2h),3.81(s,3h).13cnmr(101mhz,dmso)δ162.36,160.39,159.39,155.51,152.31,151.63,151.09,130.06,128.10,114.82,114.29,55.89,45.01.hrms(m/z)calcdforc15h11cl2n5o3s(m+h)+:412.0038,found:412.0032.iii-14:白色晶体;熔点:116-118℃;产量:806mg;产率:93%;1hnmr(400mhz,dmso)δ8.72(d,j=3.4hz,1h),7.95(d,j=1.7hz,1h),7.80(d,j=8.8hz,2h),7.04(d,j=8.8hz,2h),5.81(s,2h),3.81(s,3h),2.94(s,3h).13cnmr(101mhz,dmso)δ163.46,162.30,161.89,157.38,152.32,145.60,137.34,129.99,123.63,114.80,55.87,44.93,14.33.hrms(m/z)calcdforc15h14n6o3s(m+h)+:359.0562,found:359.0921.iii-15:白色晶体;熔点:98-99℃;产量:987mg;产率:83%;1hnmr(400mhz,dmso)δ8.87(s,1h),8.79(s,1h),7.94(s,1h),7.85(d,j=8.8hz,2h),7.05(d,j=8.8hz,2h),5.80(s,2h),4.04(d,j=10.5hz,2h),3.82(s,3h),2.92(s,2h),2.11(d,j=11.9hz,2h),1.63(dd,j=11.9,3.2hz,3h),1.41(s,9h).13cnmr(101mhz,dmso)δ176.04,162.09,160.97,157.85,154.33,152.14,145.95,143.77,130.53,129.88,124.40,114.70,99.99,79.23,55.86,44.79,33.82,32.22,28.53.hrms(m/z)calcdforc25h30n6o5s(m+h)+:327.2076.,found:327.2072.iii-16:白色晶体;熔点:113-115℃;产量:242mg;产率:64%;1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(s,1h),7.89(s,1h),7.83(d,j=8.9hz,2h),7.45(d,j=8.7hz,1h),7.19(d,j=8.7hz,1h),6.92(d,j=8.9hz,2h),5.53(s,2h),3.93(s,3h),3.83(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ162.47,161.56,159.53,154.22,151.83,143.99,132.81,129.79,129.52,128.33,126.94,126.00,123.25,114.42,62.58,55.43,44.66.hrms(m/z)calcdforc19h16cl2n4o4(m+h)+:435.0625,found:435.0622.iii-17:白色晶体;熔点:94-96℃;产量:396mg;产率:78%;1hnmr(400mhz,dmso)δ8.77(s,1h),8.71(s,1h),7.95(s,1h),7.76(d,j=8.8hz,2h),7.29(t,j=53.5hz,1h),7.00(d,j=8.9hz,2h),5.88(s,2h),3.99(s,3h),3.79(s,3h).13cnmr(101mhz,dmso)13cnmr(101mhz,dmso)δ161.92,160.42,158.58,152.27,146.29,146.04,145.79,145.53,137.31,129.71,124.21,114.59,112.53,110.20,109.67,107.86,55.75,44.59.hrms(m/z)calcdforc17h16cf2n6o3(m+h)+:391.1330,found:391.1322.iii-18:黄色油状;产量;419mg;产率:78%;1hnmr(400mhz,dmso)δ8.59(s,1h),7.91(s,1h),7.76(d,j=8.9hz,1h),7.68(s,4h),7.48(d,j=8.7hz,1h),5.77(s,2h),3.89(s,3h).13cnmr(101mhz,dmso)δ161.90,160.42,158.54,152.25,145.55,137.34,131.98,129.72,129.26,129.13,124.21,114.61,110.18,109.65,55.80,44.57.hrms(m/z)calcdforc18h13brcl2n4o3(m+na)+:504.9446,found:504.9407.iii-19:白色晶体;熔点:137-109℃;产量:428mg;产率:74%;1hnmr(400mhz,dmso)δ8.82(s,1h),8.71(s,1h),7.94(s,1h),7.73-7.65(m,4h),7.29(dd,j=69.7,37.1hz,1h),5.91(s,2h),3.99(s,3h).13cnmr(101mhz,dmso)δ160.02,157.79,151.90,145.86,145.61,145.36,145.17,137.01,131.69,130.94,129.56,124.66,112.01,109.67,108.85,107.33,44.33.hrms(m/z)calcdforc16h13brf2n6o2(m+h)+:439.0329,found:439.0327.iii-20:白色晶体;熔点:107-108℃;产量:542mg;产率:64%;1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.09(s,1h),8.36(s,1h),8.00-7.92(m,3h),7.62(d,j=8.6hz,2h),5.59(s,2h),4.29(d,j=15.2hz,2h),3.32-3.21(m,1h),2.92(s,2h),2.21(d,j=11.6hz,2h),1.88-1.75(m,2h),1.48(s,9h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.28,159.24,157.60,154.66,151.81,145.80,144.18,132.27,130.97,129.50,129.42,126.49,79.88,77.41,77.09,76.78,44.97,40.88,32.33,28.43.hrms(m/z)calcdforc24h27brn6o4s(m+na)+:597.0896,found:597.0896.实施例4:本发明的杂环三唑衍生物的抑菌活性测定结果:本发明测试的常见植物病原真菌的代号和名称如下:as:番茄早疫病菌,其拉丁名为:alternariasolani、bc:黄瓜灰霉病菌,其拉丁名为:botrytiscinerea、ca:花生褐斑病菌,其拉丁名为:cercosporaarachidicola、gz:小麦赤霉病菌,其拉丁名为:gibberellazeae、pi:马铃薯晚疫病菌,其拉丁名为:phytophthorainfestans(mont.)debary、pp:苹果轮纹病菌,其拉丁名为:physalosporapiricola、ps:水稻纹枯病菌,其拉丁名为:pelliculariasasakii、rc:禾谷丝核菌,其拉丁名为:rhizoctoniacerealis、ss:油菜菌核病菌,其拉丁名为:sclerotiniasclerotiorum,这些菌种具有很好的代表性,能够代表农业生产中田间发生的大部分病原菌的种属。杂环三唑衍生物iii抑制pi的抑制率均低于阳性对照药嘧菌酯和粉唑醇。杂环三唑衍生物iii抑制ca的抑制率均低于阳性对照药嘧菌酯和粉唑醇,仅有两个化合物的抑制率超过60%,分别为iii-6和iii-13。杂环三唑衍生物iii抑制as的抑制率均低于对照嘧菌酯和粉唑醇,仅化合物iii-13的抑制率超过了60%。杂环三唑衍生物iii抑制bc的抑制率:化合物iii-5的抑菌活性高于90%,高于对照化合物嘧菌酯和粉唑醇;化合物iii-13抑制率在80%以上,与对照化合物嘧菌酯和粉唑醇的活性相当。杂环三唑衍生物iii抑制gz的抑制率:化合物iii-13和iii-17的抑制率高于90%,均高于对照化合物嘧菌酯和粉唑醇的活性,其中化合物iii-13的抑制率高达100%,化合物iii-17的抑制率高于70%,与嘧菌酯相当,略低于粉唑醇。化合物iii抑制pp的抑制率:化合物的抑制率均低于阳性对照药粉唑醇。化合物iii-13的活性在70%以上,活性低于粉唑醇,高于嘧菌酯。杂环三唑衍生物iii抑制ss的抑制率见:化合物iii-2、iii-5和iii-18的抑制率在80%以上,略低于嘧菌酯和粉唑醇。杂环三唑衍生物iii抑制rc的抑制率:化合物iii-12和iii-18的抑制超过90%,与对照化合物嘧菌酯及粉唑醇相当。杂环三唑衍生物iii抑制ps的抑制率:合成的化合物在抑制此病原菌时活性不及对照化合物。实施例5:本发明的杂环三唑衍生物的抑菌活性ec50测定结果:本文对普筛活性较好的化合物进行了抑制中浓度的测定,结果显示仅化合物iii-13在抑制病原菌ss是的ec50为0.65μg/ml,可以有效抑制ss菌,其活性高于对照化合物嘧菌酯及粉唑醇的4.04μg/ml和4.63μg/ml。其余化合物在抑制病原菌上活性均不理想。实施例6:本发明的杂环三唑衍生物的杀虫活性测定结果:杂环三唑衍生物的杀虫活性测定结果见表3,测试虫害为黏虫和玉米螟。处理iii系列化合物杀粘虫实验数据在此浓度下,化合物iii-6、iii-12、iii-14、iii-18、iii-19和iii-20在粘虫时的致死率达100%,与对照化合物相同。将化合物iii-6、iii-12、iii-14、iii-18、iii-19和iii-20的浓度降低为50μg/ml后,化合物iii-12和iii-14的杀虫致死率仍然可以达到100%,与对照化合物氰氟虫腙和噻虫嗪相同。在iii系列化合物杀玉米螟的实验中,在100μg/ml下,化合物iii-6、iii-12、iii-14在杀粘虫时的致死率达100%,与对照化合物相同,而本发明的先导化合物没有杀虫活性。实施例7:本发明的杂环三唑衍生物iii及其中间体在制备农药组合物中的应用:本发明的杂环三唑衍生物iii及中间体可以制备农药组合物,该组合物包含本发明的杂环三唑衍生物iii及其中间体作为活性成分,活性成分的含量为0.1到99.9%重量,99.9到0.1%重量的固体或液体助剂,以及任选0到25%重量的表面活性剂。实施例8:本发明的杂环三唑衍生物iii及中间体与杀菌剂组合在防治植物病害的应用:本发明的杂环三唑衍生物iii及中间体与商品杀菌剂中的任意一种或两种组合形成杀菌组合物用于防治农业和林业以及园艺植物病害,所述商品杀菌剂选自:苯并噻二唑、噻酰菌胺,简写为tdl、噻酰胺、甲噻诱胺、4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸、4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸钠、4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸乙酯、dl-β-氨基丁酸、异噻菌胺,其英文通用名为:isotianil、3,4-二氯异噻唑-5-甲酸、3,4-二氯异噻唑-5-甲酸钠、3,4-二氯异噻唑-5-甲酸乙酯、病毒唑、安托芬、宁南霉素或水杨酸、霜脲氰、福美双、福美锌、代森锰锌、乙磷铝、甲基硫菌灵、百菌清、敌可松、腐霉利、苯锈啶、甲基托布津、托布津、精甲霜灵、氟吗啉、烯酰吗啉、高效甲霜灵、高效苯霜灵、双氯氰菌胺、磺菌胺、甲磺菌胺、噻氟菌胺、氟酰胺、叶枯酞、环丙酰菌胺、环氟菌胺、环酰菌胺、氰菌胺、硅噻菌胺、呋吡菌胺、吡噻菌胺、双炔酰菌胺、苯酰菌胺、甲呋酰胺、萎锈灵、乙菌利、异菌脲、嘧菌酯、醚菌胺、氟嘧菌酯、醚菌酯、苯氧菌胺、肟醚菌胺、啶氧菌酯、唑菌胺酯、肟菌酯、烯肟菌酯、烯肟菌胺、氧环唑、糠菌唑、环丙唑醇、苯醚甲环唑、烯唑醇、高效烯唑醇、氟环唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、已唑醇、亚胺唑、种菌唑、叶菌唑、腈菌唑、戊菌唑、丙环唑、丙硫菌唑、硅氟唑、戊唑醇、四氟醚唑、三唑醇、灭菌唑、联苯三唑醇、噻菌灵、麦穗宁、抑霉唑、高效抑霉唑、咪鲜胺、氟菌唑、氰霜唑、咪唑菌酮、噁咪唑、稻瘟酯、噁唑菌酮、啶菌噁唑、噁霉灵、噁霜灵、噻唑菌胺、土菌灵、辛噻酮、苯噻硫氰、十二环吗啉、丁苯吗啉、十三吗啉、拌种咯、咯菌腈、氟啶胺、啶斑肟、环啶菌胺、啶酰菌胺、氟啶酰菌胺、啶菌胺、嘧菌环胺、氟嘧菌胺、嘧菌腙、嘧菌胺、嘧霉胺、氯苯嘧啶醇、氟苯嘧啶醇、灭螨猛、二氰蒽醌、乙氧喹啉、羟基喹啉、丙氧喹啉、苯氧喹啉、乙霉威、异丙菌胺、苯噻菌胺、霜霉威、磺菌威、敌瘟磷、异稻瘟净、吡菌磷、甲基立枯磷、灭瘟素、春雷霉素、多抗霉素、多氧霉素、有效霉素、井冈霉素、链霉素、甲霜灵、呋霜灵、苯霜灵、呋酰胺、灭锈胺、多菌灵、苯菌灵、甲基硫菌灵、三唑酮、乙嘧酚磺酸酯、二甲嘧酚、乙嘧酚、敌菌丹、克菌丹、灭菌丹、乙烯菌核利、氟氯菌核利、菌核净、百菌清、稻瘟灵、稻瘟净、叶枯唑、五氯硝基苯、丙森锌、三乙膦酸铝、硫磺、波尔多液、硫酸铜、氧氯化铜、氧化亚铜、氢氧化铜、苯菌酮、戊菌隆、哒菌酮、四氯苯酞、咯喹酮、螺环菌胺、三环唑、嗪胺灵、多果啶、双胍辛盐、双胍辛胺、氯硝胺、苯磺菌胺、甲苯磺菌胺、吲哚酯、敌磺钠、喹菌酮、烯丙苯噻唑、溴硝醇、碘甲烷、威百亩、敌线酯、棉隆、二氯异丙醚、噻唑磷、丰索磷、虫线磷、除线磷、丁硫环磷、杀线威、硫酰氟、二氯丙烯、二氯异烟酸、烯丙异噻唑;本发明的杂环三唑衍生物iii及中间体在所述杀菌组合物中的总的质量百分含量是1%-90%,本发明的杂环三唑衍生物iii及中间体与前述商品杀菌剂的比例为质量百分比1%∶99%到99%∶1%;所述杀菌组合物加工的剂型选自:种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、微胶囊悬浮剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、粒状毒饵、热雾剂、药漆、微粒剂、油悬剂、油分散性粉剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种;所述杀菌组合物防治的植物病害选自:稻苗绵腐病、番茄根腐病、马铃薯晚疫病、烟草黑胫病、谷子白粉病、葡萄霜霉病、莴苣霜霉病、黄瓜霜霉病、黄瓜炭疽病;所述杀菌组合物适用的植物选自:稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、荷兰豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、油菜、葱、大蒜、西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜、苹果、柑桔、桃树、茶、山野菜、竹笋、啤酒花、胡椒、香蕉、番木瓜、兰花、盆景。实施例9:本发明的杂环三唑衍生物iii与农药组合在保护农业和林业以及园艺植物中的应用:本发明还涉及包含杂环三唑衍生物iii作为活性成分的农药组合物。上述农药组合物通常包括0.1到99%重量、优选0.1到95%重量的式iii化合物,99.9到1%重量、优选99.8到5%重量的固体或液体助剂,以及0到25%重量、优选0.1到25%重量的表面活性剂。对上述包含杂环三唑衍生物iii作为活性成分的农药组合物,适用的剂型选自种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、微胶囊悬浮剂、干拌种粉剂、乳油、可湿性粉剂静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、粒状毒饵、热雾剂、药漆、微粒剂、油悬剂、油分散性粉剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种。尽管优选将商业产品制剂为浓缩物,终端用户一般使用稀释制剂。本发明的杂环三唑衍生物iii与商品杀虫剂组合在防治农业和林业以及园艺植物虫害中的应用:本发明的杂环三唑衍生物iii与农业上可接受的助剂及如下一种或多种商品杀虫剂组合在制备复配杀虫剂中的用途;所述商品杀虫剂选自:毒死蜱、地亚哝、啶虫脒、甲氨基阿维菌素、弥拜菌素、阿维菌素、多杀菌素、氰戊菊酯、高效氰戊菊酯、氯氰菊酯、高效氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、溴氰菊酯、甲氰菊酯、氟氯氰菊酯、二氯苯醚菊酯、苄氯菊酯、丙烯菊酯、联苯菊酯、氯菊酯、醚菊酯、氟氯苯菊酯、氯氟胺氰戊菊酯、吡虫啉、啶虫脒、烯啶虫胺、氯噻啉、噻虫啉、噻虫嗪、噻虫胺、呋虫胺、可尼丁、达特南、除虫脲、灭幼脲、伏虫隆、除虫隆、氟铃脲、氟虫脲、啶虫隆、虱螨脲、毒虫脲、氟幼脲、noviflumuron即多氟脲,其cas号121451-02-3、氟螨脲、novaluron即双苯氟脲、氟啶脲、baysir6874即1-[(3.5-二氯-4)4-硝基苯氧基苯基3-3-(2-氯苯)-脲、baysir-8514即1-(4-三氟甲氧基苯基)-3-(2-氯苯)-脲、嗪虫脲、bistrifluron即双三氟虫脲、呋喃虫酰肼、虫酰肼、氯虫酰肼、甲氧虫酰肼、环虫酰肼、乐果、氧化乐果、敌敌畏、乙酰甲胺磷、三唑磷、喹硫磷、哒嗪硫磷、氯唑磷、叶蝉散、西维因、抗蚜威、速灭威、异丙威、杀螟丹、仲丁威、叶飞散、甲萘威、丙硫克百威、丁硫克百威、杀螟丹、溴螨酯、噻螨酮、唑螨酯、哒螨酮、四螨嗪、炔螨特、丁醚脲、丙硫克百威、吡蚜酮、螺螨酯、螺虫酯、螺虫乙酯、丁烯氟虫腈、三唑锡、噻嗪酮、灭线磷、氟虫腈、杀虫单、杀虫双、氯虫酰胺、氟虫酰胺、氟氰虫酰胺、氰虫酰胺、唑虫酰胺、吡螨胺、溴虫腈、吡嗪酮、乙螨唑、吡螨胺、哒幼酮、吡丙醚、埃玛菌素;本发明的杂环三唑衍生物iii在所得复配杀虫剂中的总的质量百分含量是1%-90%,本发明的杂环三唑衍生物iii与所述商品杀虫剂的比例为质量百分比1%∶99%到99%∶1%;所述复配杀虫剂适用的剂型选自种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、微胶囊悬浮剂、干拌种粉剂、乳油、可湿性粉剂静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、粒状毒饵、热雾剂、药漆、微粒剂、油悬剂、油分散性粉剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种;所述复配杀虫剂适用的植物选自稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、荷兰豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、葱、大蒜、西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜、苹果、柑桔、桃树、茶、山野菜、竹笋、啤酒花、胡椒、香蕉、番木瓜、兰花、盆景;所述复配杀虫剂防治的虫害选自东亚飞蝗、云斑车蝗、中华稻蝗、日本黄脊蝗、单刺蝼蛄、东方蝼蛄、稻蓟马、烟蓟马、温室蓟马、稻管蓟马、麦简管蓟马、温室白粉虱、烟粉虱、黑尾叶蝉、大青叶蝉、棉叶蝉、斑衣蜡蝉、褐飞虱、白背飞虱、灰飞虱、甘蔗扁角飞虱、棉蚜、麦二叉蚜、麦长管蚜、桃蚜、高粱蚜、萝卜蚜、吹绵蚧、桑盾蚧、矢尖盾蚧、梨圆蚧、白蜡虫、红蜡蚧、朝鲜球坚蚧、梨网蝽、香蕉网蝽、细角花蝽、微小花蝽、针缘蝽、稻蛛缘蝽、稻褐蝽、稻黑蝽、稻绿蝽、绿盲蝽、苜蓿盲蝽、中黑盲蝽、大草蛉、丽草蛉、中华草蛉、谷蛾、衣蛾、黄刺蛾、褐刺蛾、扁刺蛾、麦蛾、棉红铃虫、甘薯麦蛾、小菜蛾、桃小食心虫、大豆食心虫、桃小食心虫、苹果顶梢卷叶蛾、褐带长卷叶蛾、拟小黄卷叶蛾、二化螟、豆荚螟、玉米螟、三化螟、菜螟、稻纵卷叶螟、条螟、棉卷叶野螟、桃蛀螟、黏虫、斜纹夜蛾、稻螟蛉、棉小造桥虫、甜菜夜蛾、大螟、棉铃虫、鼎点金刚钻、小地老虎、大地老虎、黄地老虎、盗毒蛾、舞毒蛾、甘薯天蛾、豆天蛾、直纹稻弄蝶、隐纹谷弄蝶、柑橘凤蝶、玉带凤蝶、菜粉蝶、苎麻赤蛱蝶、苎麻黄蛱蝶、豆芫菁、金星步甲、皱鞘步甲、麦稳步甲、沟金针虫、细胸金针虫、谷斑皮蠹、黑皮蠹、柑橘小吉丁虫、金缘吉丁虫、黄粉虫、黑粉虫、赤拟谷盗、杂拟谷盗、铜绿异丽金龟、暗黑金龟、华北大黑鳃金龟、桑天牛、星天牛、橘褐天牛、桃红颈天牛、大猿叶虫、小猿叶虫、黄守瓜、黄曲条跳甲、绿豆象、豌豆象、蚕豆象、玉米象、米象、小麦叶蜂、梨实蜂、黄带姬蜂、黏虫白星姬蜂、螟蛉悬茧姬蜂、棉铃虫齿唇姬蜂、螟黑点疣姬蜂、蚊、蝇、虻、麦红吸浆虫、麦黄吸浆虫、稻瘿蚊、柑橘大实蝇、瓜实蝇、麦叶灰潜蝇、美洲斑潜蝇、豆秆黑潜蝇、麦秆蝇、种蝇、葱蝇、萝卜蝇、伞裙追寄蝇、玉米螟厉寄蝇、黏虫。表1本发明的杂环三唑衍生物iii的抑菌活性(50微克/毫升的抑制率/%)compoundpicaasbcgzppssrcpsiii-1749147262858735iii-210211360232083535iii-3354232601842668636iii-4243348332935451617iii-5135814902616831527iii-614681067161815327iii-7242123303641263228iii-821251637293852631iii-9252415314121166918iii-10182916101851132625iii-111821705941271018iii-12181919223529329224iii-13466462831007168847iii-1429131313214626456iii-151419417655039200iii-16141984402906116iii-170108189739152512iii-18184327517657819524iii-19251915385357135544iii-2039142736683902529嘧菌酯8494737775691009588粉唑醇951008588931009310080表2本发明的杂环三唑衍生物iii的ec50值表3系列化合物iii的杀虫活性(死亡率,%)表4重要中间体的化学结构当前第1页12
当前第1页1 2 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1