一种4-炔基喹唑啉类化合物的制备方法与流程

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4-炔基喹唑啉类化合物的制备方法。

背景技术

喹唑啉衍生物在有机合成和药物化学中都具有重要的应用价值。它们具有显著的生物活性，如抗惊厥、抗菌、抗糖尿病和抗癌等。在这类分子中，4-炔基喹唑啉已被证明是有效的杀菌剂，以及抗炎(j.med.chem.2006,49,6015)、抗癌(bioorg.med.chem.2006,14,5020)、抗微生物(biochemistry2009,48,688)和抗高血压(j.med.chem.2007,50,182)的药物。

鉴于4-炔基喹唑啉化合物的广泛生物活性和应用价值，发展一种实用有效地合成4-炔基喹唑啉化合物的新方法具有重要意义。

4-炔基喹唑啉类化合物的制备方法有：

1)以末端炔和4-氯喹唑啉为原料

sylvainachelle课题组以末端炔和4-氯喹唑啉为原料，[pd(pph3)2cl2]和cui作催化剂、dipa作溶剂、70℃条件下进行反应，制备4-芳炔基喹唑啉类衍生物(j.org.chem.2014,79,7564)。

2)以端炔和4-氯喹唑啉为原料

kitano课题组以端炔和4-氯喹唑啉为原料，pd(pph3)4作催化剂、et3n作碱、thf作溶剂，制备4-炔基喹唑啉类衍生物(bioorg.med.chem.lett.,2007,17,5863)。

3)以末端炔和4-(对甲苯磺酸基)喹唑啉为原料

彭以元课题组以末端炔和4-(对甲苯磺酸基)喹唑啉为原料，pd(oac)2作催化剂、dabco作碱、dce作溶剂、60℃条件下进行反应，制备4-炔基喹唑啉类衍生物(org.biomol.chem.2014,12,5922)。

利用上述方法合成4-炔基喹唑啉类化合物，具有一定的缺点和不足：1)需要金属催化；2)操作繁琐。

技术实现要素：

为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种4-炔基喹唑啉类化合物的制备方法。

1.一种4-炔基喹唑啉类化合物的制备方法，所述4-炔基喹唑啉类化合物具有式i所示的结构：

式i中，其中r¹选自氢、7-甲基、6-氟、6-氯；r²选自对甲基、对氟；r³选自间甲基、对氯、对氟、对三氟；其特征在于，向反应器中加入摩尔比为1：1.5的4-炔基苯并噁嗪与n-(新戊酰氧基)苯甲酰胺，加入dce作为溶剂，100℃条件下搅拌反应，其化学过程见反应式ⅱ：

本发明的有益效果为：本发明提供的4-炔基喹唑啉类化合物的合成方法科学合理，提供了一种合成多种取代基4-炔基喹唑啉类化合物的新途径；而且还具有原料易得、操作简单等特点。

附图说明

图1为实施例1制备的化合物3a的nmr图谱；

图2为实施例4制备的化合物3d的nmr图谱；

图3为实施例9制备的化合物3i的nmr图谱。

具体实施方式

下面结合附图和具体的实施例对本发明进一步详细的说明：

下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

实施例1

4-炔基喹唑啉类化合物3a的制备

将4-苯乙炔基苯并噁嗪(0.2mmol,47mg)、n-(新戊酰氧基)苯甲酰胺(0.3mmol,62mg)，dce2.0ml加入到15ml厚壁耐压管中，100℃下搅拌12小时。反应完毕后，经柱层析分离(200-300目硅胶)(石油醚/乙酸乙酯＝70/1)得到2-苯基-4-(苯基乙炔基)喹唑啉3a(0.196mmol,60mg)，分离产率98％。

谱图解析数据3a:

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.69–8.60(m,2h),8.40(ddd,j＝8.3,1.5,0.7hz,1h),8.10(dt,j＝8.5,0.9hz,1h),7.91(ddd,j＝8.4,6.9,1.5hz,1h),7.83–7.74(m,2h),7.65(ddd,j＝8.2,6.9,1.2hz,1h),7.58–7.50(m,3h),7.50–7.41(m,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ160.93,152.88,151.00,137.83,134.24,132.58,130.66,130.11,129.05,128.71,128.65,128.59,127.65,126.46,123.95,121.39,97.81,85.68.

实施例2

用1b代替实例1中的1a，其他条件同实例1，实验结果见表1。

谱图解析数据3b:

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.81–8.61(m,2h),8.29–8.15(m,1h),7.84–7.73(m,2h),7.71(dt,j＝7.0,1.3hz,1h),7.58–7.48(m,4h),7.48–7.39(m,3h),2.86(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ159.66,152.83,149.98,138.14,137.50,134.00,132.55,130.52,129.98,128.67,128.62,128.53,127.22,124.12,123.87,121.53,97.26,86.03.

实施例3

用1c代替实例1中的1a，其他条件同实例1，实验结果见表1。

谱图解析数据3c:

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.70–8.54(m,2h),8.10(dd,j＝9.2,5.1hz,1h),7.98(dd,j＝8.3,2.8hz,1h),7.84–7.73(m,2h),7.67(ddd,j＝9.5,8.2,2.8hz,1h),7.57–7.50(m,3h),7.50–7.40(m,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ160.76(¹jc-f＝252.6hz),160.55(⁴jc-f＝2.8hz),152.34(³jc-f＝5.6hz),148.19,137.52,132.61,131.80(³jc-f＝8.5hz),130.74,130.28,128.69,128.63,128.58,124.62(²jc-f＝26.0hz),124.51(³jc-f＝9.4hz),121.12,109.86(²jc-f＝23.0hz),98.27,85.25.

实施例4

用1d代替实例1中的1a，其他条件同实例1，实验结果见表1。

谱图解析数据3d:

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.62(dd,j＝7.4,2.5hz,2h),8.33(d,j＝2.4hz,1h),8.03(d,j＝8.9hz,1h),7.80(ddd,j＝15.7,8.3,2.3hz,3h),7.63–7.39(m,6h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ161.13,151.98,149.50,137.39,135.19,133.31,132.63,130.91,130.75,130.33,128.69,128.64,125.30,124.38,121.06,98.47,85.17.

实施例5

用1e代替实例1中的1a，其他条件同实例1，实验结果见表1。

谱图解析数据3e:

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.71–8.59(m,2h),8.38(dd,j＝8.3,1.3hz,1h),8.08(d,j＝8.4hz,1h),7.88(ddd,j＝8.4,6.8,1.5hz,1h),7.70–7.58(m,3h),7.58–7.45(m,3h),7.24(d,j＝8.0hz,2h),2.41(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ160.90,153.04,150.95,140.66,137.88,134.17,132.55,130.62,129.43,129.00,128.71,128.58,127.58,126.52,123.92,118.30,98.41,85.34,.

实施例6

用1f代替实例1中的1a，其他条件同实例1，实验结果见表1。

谱图解析数据3f:

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.70–8.57(m,2h),8.36(dd,j＝8.3,1.4hz,1h),8.10(d,j＝8.4hz,1h),7.91(ddd,j＝8.5,6.9,1.5hz,1h),7.81–7.72(m,2h),7.64(ddd,j＝8.1,6.8,1.2hz,1h),7.58–7.48(m,3h),7.21–7.09(m,2h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ163.61(¹jc-f＝252.6hz),160.91,152.71,151.00,137.77,134.71(³jc-f＝8.7hz),134.28,130.69,129.09,128.69,128.60,127.68,126.34,123.86,117.51(⁴jc-f＝3.6hz),116.14(²jc-f＝22.3hz),96.59,85.51,85.50.

实施例7

用2b代替实例1中的2a，其他条件同实例1，实验结果见表1。

谱图解析数据3g:

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.65–8.55(m,2h),8.38(dd,j＝8.3,1.3hz,1h),8.06(d,j＝8.4hz,1h),7.90(ddd,j＝8.4,6.8,1.5hz,1h),7.81–7.71(m,2h),7.65(ddd,j＝8.1,6.8,1.2hz,1h),7.54–7.40(m,5h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ159.84,152.91,150.89,136.90,136.29,134.38,132.59,130.20,130.03,128.98,128.77,128.67,127.84,126.48,123.93,121.27,98.06,85.54.

实施例8

用2c代替实例1中的2a，其他条件同实例1，实验结果见表1。

谱图解析数据3h:

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.71–8.60(m,2h),8.38(ddd,j＝8.3,1.5,0.7hz,1h),8.07(dt,j＝8.5,0.9hz,1h),7.90(ddd,j＝8.4,6.9,1.5hz,1h),7.82–7.73(m,2h),7.64(ddd,j＝8.2,6.9,1.2hz,1h),7.54–7.40(m,3h),7.24–7.14(m,2h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ164.74(¹jc-f＝250.5hz),159.95,152.89,150.94,134.34,133.99(⁴jc-f＝2.9hz),132.58,130.82(³jc-f＝8.6hz),130.17,128.93,128.67,127.67,126.48,123.82,121.30,115.51(²jc-f＝21.6hz),97.94,85.58.

实施例9

用2d代替实例1中的2a，其他条件同实例1，实验结果见表1。

谱图解析数据3i:

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.45(d,j＝11.1hz,2h),8.39(d,j＝8.2hz,1h),8.10(d,j＝8.5hz,1h),7.95–7.85(m,1h),7.78(dd,j＝7.5,2.0hz,2h),7.68–7.59(m,1h),7.44(dd,j＝14.9,7.3hz,4h),7.32(d,j＝7.5hz,1h),2.49(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ161.07,152.84,150.99,138.22,137.73,134.22,132.58,131.49,130.09,129.22,129.01,128.64,128.53,127.58,126.45,125.92,123.92,121.39,97.79,85.69,.

实施例10

用2e代替实例1中的2a，其他条件同实例1，实验结果见表1。

谱图解析数据3h:

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.80–8.73(m,2h),8.44–8.36(m,1h),8.10(dt,j＝8.5,0.9hz,1h),7.93(ddd,j＝8.4,6.9,1.4hz,1h),7.78(dt,j＝7.7,1.4hz,4h),7.68(ddd,j＝8.2,6.9,1.2hz,1h),7.54–7.41(m,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ159.44,153.04,150.85,141.09,134.50,132.61,132.65(²jc-f＝32.3hz),130.27,129.15,128.95,128.69,128.29,128.25,126.52,125.46(³jc-f＝3.8hz),124.23(¹jc-f＝273.3hz),124.16,121.20,98.36,85.47.

表1