本发明涉及磺酰胺(sulfonamide)衍生物或其药学上可接受的盐、以及含有这些化合物作为有效成分的药物组合物。特别涉及作为α4整联蛋白依赖性的粘附过程与病理状况相关的炎性疾病的治疗药或预防药有用的化合物。
背景技术
作为α4整联蛋白依赖性的粘附过程与病理状况相关的炎性疾病的治疗药或预防药有用、具有α4整联蛋白抑制作用、且能够口服给药的化合物已为人所知。例如，专利文献1公开了通式(1)代表的苯丙氨酸衍生物或其药学上可接受的盐，其代表性的化合物具有以下化学结构。
继而，专利文献1示出了vcam抑制活性(vcam-1/α4β1结合分析)和(vcam-1/α4β7结合分析)的结果。
进而，专利文献2也公开了末端具有r12(r13)n-x1-基的下列通式(1)代表的苯丙氨酸衍生物或其药学上可接受的盐。
该化合物与专利文献1的实施例1的化合物相比，显示出更高的血清存在下的vcam-1/α4β1整联蛋白抑制活性。另外，专利文献3、4也公开了具有α4整联蛋白抑制作用的化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：wo02/016329a1号公报
专利文献2：wo05/061466a1号公报
专利文献3：wo03/070709a1号公报
专利文献4：wo01/042225a1号公报
技术实现要素：
本发明的目的在于提供具有迄今为止未知的化学结构式、具有优异的α4整联蛋白抑制作用的新化合物。
本发明的目的特别在于提供具有对α4β1的效果低、对α4β7的效果高的选择性高的α4整联蛋白抑制作用的新化合物。
另外，本发明的目的还在于提供能够口服给药的具有优异的α4整联蛋白抑制作用的化合物。
另外，本发明的目的还在于提供含有上述新化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
另外，本发明的目的还在于提供含有上述新化合物的药物。
另外，本发明还是α4β7整联蛋白依赖性的粘附过程与病理状况相关的炎性疾病的治疗剂或预防剂。
另外，本发明的目的还在于提供α4整联蛋白抑制剂。
本发明是基于下述见解而完成的发明：端部具有含有以杂原子为构成元素的杂环基或苯基作为取代基的磺酰胺基的特定化学结构的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐具有优异的α4整联蛋白抑制活性，若使用这些化合物则可解决上述课题。
即，本发明包含以下[1]～[17]的方式。
[1]下列通式(1)代表的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，但是，选自下列(a)～(h)中的磺酰胺衍生物除外。
(式中，
a表示下列通式(2-1)、(2-2)、(2-3)代表的基团：
(式中，
arm是含有0、1、2、3或4个选自氧原子、硫原子或氮原子中的杂原子的环状烷基或芳香环，
r1、r11、r21、r51和r52各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷基硫基、羟基低级烷基、羟基低级烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷基硫基、卤代低级烯基、硝基、氰基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基氨基低级烷基、羧基、低级烷基氧基羰基、氨甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基、铵基中的任一者，
r12、r13、r14各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷基硫基、羟基低级烷基、羟基低级烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷基硫基、卤代低级烯基、硝基、氰基、氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基低级亚烷基、低级烷基硫基低级亚烷基、低级烷基氨基低级亚烷基、低级烷基氨基低级烷基、羧基、低级烷基氧基羰基、氨甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基、铵基中的任一者，
r2、r3、r22、r23、r24、r25和r53各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷基硫基、羟基低级烷基、羟基低级烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷基硫基、卤代低级烯基、硝基、氰基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基氨基低级烷基、羧基、低级烷基氧基羰基、氨甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基、铵基中的任一者。)；
b表示碳原子数1～10的烷氧基、羟基或羟基氨基中的任一者，这些基团可被选自芳基、羟基、碳原子数1～10的烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、卤素原子、以及杂环基中的取代基取代。
r41表示氢原子、低级烷基；
a、b、c、d各自独立地表示c-r31、c-r32、c-r33或c-r34，但a、b、c、d中的1或2个也可以表示氮原子，
r31、r32、r33、r34各自独立地表示氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、硝基中的任一者，但r31、r32、r33、r34中的任一者为卤素原子或低级烷基；
e、f、g、h各自独立地表示c-r35、c-r36、c-r37或c-r38，但e、f、g、h中的1或2个也可以表示氮原子，
r35、r36、r37、r38各自独立地表示氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、硝基中的任一者；
d表示可具有选自卤素原子、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷基硫基、羟基低级烷基、羟基低级烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷基硫基、卤代低级烯基、硝基、氰基、氨基、羧基、低级烷基氧基羰基、氨甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基、低级烷氧基低级亚烷基、低级烷基硫基低级亚烷基、低级烷基氨基低级亚烷基、以及铵基中的取代基的苯基或杂环基；
当a表示通式(2-1)、(2-2)或(2-3)代表的基团时，e表示5元～6元杂环基，且为被选自含有由碳原子连接的氮原子的3元～8元饱和环基、含有选自氧原子和硫原子中的杂原子的3元～8元饱和环基或不饱和环基、低级烷氧基低级亚烷基、低级烷基硫基低级亚烷基、低级烷基氨基低级亚烷基、低级烷基氨基、以及低级烯基氨基中的取代基取代的5元～6元杂环基；或者表示含有1～4个氮原子作为成环原子的5元～6元环状酮基，且为被低级烷基或低级烯基取代的环状酮基，
当a表示通式(2-4)代表的基团时，e表示可具有选自卤素原子、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷基硫基、羟基低级烷基、羟基低级烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷基硫基、卤代低级烯基、硝基、氰基、氨基、4～6元环状氨基、羧基、低级烷基氧基羰基、氨甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基、以及铵基中的取代基的苯基或者5元或6元杂环基；可具有选自羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、羟基低级烷基、羟基低级烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烯基、氨基、低级烷基氨基、芳基、杂环基、杂环低级烷基、低级烷基磺酰基、以及氨磺酰基中的取代基的氨基羰基；氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷基硫基、羟基低级烷基、羟基低级烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷基硫基、卤代低级烯基、硝基、氰基、氨基、羧基、二羟基硼基、低级烷基羰基、低级烷基氧基羰基、氨甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基、铵基、或低级烷基氨基亚烷基；或者表示5元～6元杂环基，且为被选自含有由碳原子连接的氮原子的3元～8元饱和环基、含有选自氧原子和硫原子中的杂原子的3元～8元饱和环基或不饱和环基、低级烷氧基低级亚烷基、低级烷基硫基低级亚烷基、低级烷基氨基低级亚烷基、低级烷基氨基、以及低级烯基氨基中的取代基取代的5元～6元杂环基；或者表示含有1～4个氮原子作为成环原子的5元～6元环状酮基，且为被低级烷基或低级烯基取代的环状酮基，但低级烷基羰基和低级烷基氧基羰基也可以与d的苯基键合形成稠环。)
(a)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸
(b)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸环己酯
(c)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸
(d)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸环己酯
(e)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸
(f)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸环己酯
(g)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸
(h)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸环己酯
[2][1]的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，d为可具有选自低级烷基、卤素原子、羟基、以及低级烷氧基中的取代基的苯基。
[3][1]的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，d为可具有选自低级烷基、卤素原子、以及低级烷氧基中的取代基，且具有氮原子作为成环原子的6元芳香族杂环基。
[4][3]的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，d的杂环基为可具有选自低级烷基、卤素原子、以及低级烷氧基中的取代基的吡啶基或吡咯基。
[5][1]～[4]中任一项所述的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，e中的5元～6元杂环基选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、三唑基、以及四唑基，环状酮基为含有2或3个氮原子作为成环原子的5元或6元环状酮基。
[6][1]～[4]中任一项的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，a表示通式(2-4)代表的基团，e为可具有选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级亚烷基、以及卤素原子中的取代基的5元或6元的含有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子或氮原子中的杂原子的芳香族杂环基。
[7][6]的苯丙氨酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中，芳香族杂环基选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、三唑基、以及四唑基。
[8][1]～[4]中任一项的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，a表示通式(2-4)代表的基团，e为可被低级烷基、杂环基或杂环低级烷基取代的氨基羰基或低级烷基氨基亚烷基。
[9][1]～[4]、[5]中任一项的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，e的杂环基为可具有选自含有选自氧原子和硫原子中的杂原子的3元～8元饱和环基或不饱和环基、低级烷氧基低级亚烷基、或者低级烷基氨基低级亚烷基中的取代基的吡啶基、嘧啶基、三唑基、以及四唑基。
[10][1]～[5]和[9]中任一项的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，a表示通式(2-2)代表的基团，r11、r12和r13选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级亚烷基、低级烷基氨基低级亚烷基、以及卤素原子。
[11][1]～[10]中任一项的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，b为可被选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、卤素原子、以及杂环基中的取代基取代的低级烷氧基或羟基。
[12][1]～[6]、[8]、[9]、[10]和[11]中任一项的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，低级烷基为直链、支链或环状烷基。
[13][1]～[12]中任一项的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，r1、r11、r21、r51和r52为低级烷基。
[14][1]～[13]中任一项的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，arm选自苯基、吡啶基、嘧啶基、以及咪唑基。
[15]上述[1]～[4]中任一项所述的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，
a表示通式(2-2)代表的基团；
e表示被选自低级烷基、低级烷氧基低级亚烷基、以及含氧原子的5元或6元杂环基中的取代基取代的含有1～4个氮原子的5元或6元杂环基；或者被低级烷基或低级烯基取代的含有1～4个氮原子的环状酮基。
[16]上述[15]所述的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，
b可被选自碳原子数1～10的烷基、低级烷氧基、以及含有1～4个选自氧原子和氮原子的杂原子的杂环基中的取代基取代；
arm为吡啶基。
[17]上述[1]～[4]中任一项所述的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，
a表示通式(2-4)代表的基团；
e为含有氧原子的5元或6元杂环基、或者含有1～4个氮原子的5元或6元杂环基，
e可具有选自低级烷基、低级烷氧基低级亚烷基、以及含有氧原子的5元或6元杂环基中的取代基。
[18]药物组合物，其含有[1]～[17]中任一项的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。
[19]α4β7整联蛋白依赖性的粘附过程与病理状况相关的炎性疾病的治疗剂或预防剂，其中，将[1]～[17]中任一项的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
[20]α4β7整联蛋白抑制剂，其中，将[1]～[17]中任一项的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
具体实施方式
本说明书中的低级烷基等的用语“低级”是指碳原子数为1～6的基团，优选碳原子数为1～4。作为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫基、烷酰基、烷基氨基等的成分的烷基、烯基、炔基可以是直链或支链状。另外，还可以是环状。作为烷基之例，可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基等，优选碳原子数为1～6，更优选碳原子数为1～4。作为烯基，可列举出乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等，优选碳原子数为2～6，更优选碳原子数为2～4。作为炔基，可列举出乙炔基、丙炔基、丁炔基，优选碳原子数为2～6，更优选碳原子数为2～4。
作为烷氧基，可列举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等，优选碳原子数为1～6，更优选碳原子数为1～4。作为杂原子，可列举出氮、氧、硫等。作为卤素原子，例举为氟、氯、溴、碘。作为卤代烷基，可列举出氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟甲基等。作为卤代烷氧基，可列举出三氯甲氧基、三氟甲氧基等。作为羟基烷基，可列举出羟基甲基、羟基乙基等。
本说明书中，芳基是指取代或未取代的芳基，可列举出苯基、1-萘基、2-萘基等，优选为苯基和取代苯基，作为取代基，特别优选卤素原子、烷氧基、烷基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基。杂环基是指1～3个由碳与氮、氧、硫等构成的4～7元环所形成的杂环基，具体而言，例如可列举出：吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻吩基、噻唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吡唑基、咪唑基、噻二唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环丁基环(oxetanylring)、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基等，优选为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基。
本发明的通式(1)中，优选(i)d为可具有选自低级烷基、卤素原子、羟基、以及低级烷氧基中的取代基的苯基；或者(ii)d为可具有选自低级烷基、卤素原子和低级烷氧基中的取代基，且具有氮原子作为成环原子的6元芳香族杂环基。此处，d的杂环基特别优选为吡啶基。
另外，本发明的通式(1)中，b表示碳原子数1～10的烷氧基、羟基或羟基氨基中的任一者，这些基团可被选自芳基、羟基、碳原子数1～10的烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、卤素原子、以及杂环基中的取代基取代，其中优选为可被选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、卤素原子、以及杂环基中的取代基取代的低级烷氧基或羟基。此处，作为b是被杂环基取代的、碳原子数1～10的烷氧基、羟基或羟基氨基中的任一者时的杂环基，优选为含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的饱和环基，具体可列举出吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、氧杂环丁基等，其中优选为四氢吡喃基。
进而，本发明的通式(1)中，或者与上述(i)或(ii)组合，a表示通式(2-1)、(2-2)或(2-3)代表的基团时，优选e表示5元～6元杂环基，且为被选自含有由碳原子连接的氮原子的3元～8元饱和环基、含有选自氧原子和硫原子中的杂原子的3元～8元饱和环基或不饱和环基、低级烷氧基亚烷基、低级烷基硫基亚烷基、低级烷基氨基亚烷基、低级烷基氨基、以及低级烯基氨基中的取代基取代的5元～6元杂环基(优选为具有上述取代基的含有1～4个氮原子的5元～6元环状氨基)；或者表示含有1～4个氮原子作为成环原子的5元～6元环状酮基，且为被低级烷基或低级烯基取代的环状酮基。
此处，优选e中的5元～6元杂环基选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、三唑基、以及四唑基，环状酮基为含有2或3个氮原子作为成环原子的5元或6元环状酮基。
进而，低级烷氧基低级亚烷基、低级烷基硫基低级亚烷基、低级烷基氨基低级亚烷基中的低级亚烷基优选碳原子数为1～6、更优选碳原子数为1～3，低级烷基优选碳原子数为1～3。
进而，作为含有选自氧原子和硫原子中的杂原子的3元～8元饱和环基或不饱和环基，优选为含有1个选自氧原子和硫原子的杂原子的5元～6元饱和环基或不饱和环基，具体优选为四氢吡喃、四氢呋喃、氧杂环丁烷、呋喃、噻吩等。
此处，作为含有氮原子的3元～8元饱和环基，优选为含有1个氮原子的5元～6元饱和环基，具体优选为吡咯烷、哌啶等。
另外，作为环状酮基，具体优选为嘧啶酮基，优选低级烷基或低级烯基键合在构成环状酮基的氮原子上。
a表示通式(2-4)代表的基团时，优选e表示可具有选自卤素原子、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷基硫基、羟基低级烷基、羟基低级烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷基硫基、卤代低级烯基、硝基、氰基、氨基、羧基、低级烷基氧基羰基、氨甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基、以及铵基中的取代基的苯基或5元或6元杂环基；可具有选自羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、羟基低级烷基、羟基低级烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烯基、氨基、低级烷基氨基、芳基、杂环基、低级烷基磺酰基、以及氨磺酰基中的取代基的氨基羰基；氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷基硫基、羟基低级烷基、羟基低级烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷基硫基、卤代低级烯基、硝基、氰基、氨基、羧基、二羟基硼基、低级烷基氧基羰基、氨甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基、铵基、或低级烷基氨基亚烷基；或者表示5元～6元杂环基，且为被选自含有由碳原子连接的氮原子的3元～8元饱和环基、含有选自氧原子和硫原子中的杂原子的3元～8元饱和环基或不饱和环基、低级烷氧基亚烷基、低级烷基硫基亚烷基、低级烷基氨基亚烷基、低级烷基氨基、以及低级烯基氨基中的取代基取代的5元～6元杂环基(优选为具有上述取代基的含有1～4个氮原子的5元～6元环状氨基)；或者表示含有1～4个氮原子作为成环原子的5元～6元环状酮基，且为被低级烷基或低级烯基取代的环状酮基。
此处，优选的e与a表示通式(2-1)、(2-2)或(2-3)代表的基团时的说明相同。
进而，a表示通式(2-4)代表的基团时，与上述(i)或(ii)组合，优选e为可具有选自低级烷基、低级烷氧基、以及卤素原子中的取代基的5元或6元的含有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子或氮原子中的杂原子的芳香族杂环基。此处，优选芳香族杂环基选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、三唑基、以及四唑基。
另外，a表示通式(2-4)代表的基团时，与上述(i)或(ii)组合，优选e为可被低级烷基、杂环或杂环低级烷基取代的氨基羰基或低级烷基氨基亚烷基。另外，优选e为可具有低级烷基或4～6元环状氨基的吡啶基、嘧啶基、三唑基、或吡咯基，或者为可被低级烷基或杂环低级烷基取代的氨基羰基。此处，作为4～6元环状氨基，可列举出氮杂环丁基等，作为杂环低级烷基，可列举出四吡喃低级烷基等。
另外，在e表示低级烷基羰基或低级烷基氧基羰基时，作为这些基团与d的苯基键合形成的稠环，可列举出1-氧代茚满基、3-氧代-1h-异苯并呋喃基等。
进而，在本发明的通式(1)中，或在上述任一优选方式中，优选r1、r11、r21、r51和r52为低级烷基。
进而，在本发明的通式(1)中，或在上述任一优选方式中，优选arm选自苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基。
进而，在本发明的通式(1)中，或在上述任一优选方式中，优选r31、r32、r33、r34中的1个为卤素原子且其余为氢原子，或者2个为卤素原子且其余为氢原子，亦或4个为卤素原子。
另外，在本发明的通式(1)中，或在上述任一优选方式中，优选g为碳或氮原子，e为碳或氮原子。
本发明中，特别优选下式代表的化合物或其药学上可接受的盐。另外，还优选这些化合物的前药或其药学上可接受的盐。
(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸
(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸环己酯
(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二-氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸异丙酯
(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸1-乙基丙酯
(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸(4，4-二-甲基环己基)酯
(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸环戊酯
(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸环庚酯
(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸2，2-二甲基丙酯
(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸环丁基甲酯
(2s)-2-[[2，5-二氟-4-(2-呋喃基磺酰基氨基)苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸
(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(异丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸
另外，a表示通式(2-2)代表的基团时，优选e表示被选自低级烷基、低级烷氧基低级亚烷基、以及含有氧原子的5元或6元杂环基中的取代基取代的含有1～4个氮原子的5元或6元杂环基；或者被低级烷基或低级烯基取代的含有1～4个氮原子的环状酮基。
进而，优选e表示被低级烷氧基低级亚烷基或四氢吡喃基取代的嘧啶基、或者被低级烯基取代的嘧啶酮基。
进而，优选b表示碳原子数1～10的烷氧基、羟基或羟基氨基，此时，b可被选自碳原子数1～10的烷基、低级烷氧基、以及含有1～4个选自氧原子和氮原子的杂原子的杂环基中的取代基取代。
进而，优选arm为吡啶基。
另外，a表示通式(2-4)代表的基团时，优选e为含有氧原子的5元或6元杂环基、或者含有1～4个氮原子的5元或6元杂环基，此时，e可具有选自低级烷基、低级烷氧基低级亚烷基、以及含有氧原子的5元或6元杂环基中的取代基。
进而，优选e为四氢吡喃基或嘧啶基，此时，e可具有选自低级烷基和四氢吡喃基中的取代基。
进而，优选b为低级烷氧基或羟基。
进而，优选r51、r52和r53分别为低级烷基。
另外，本发明中，特别优选下式代表的化合物或其药学上可接受的盐。另外，还优选这些化合物的前药或其药学上可接受的盐。
本发明的通式(1)代表的化合物可以形成盐的形态时，该盐只要是药学上可接受的盐即可，例如，对于式中的羧基等酸性基团，可列举出铵盐、与钠、钾等碱金属的盐、与钙、镁等碱土金属的盐、铝盐、锌盐、与三乙胺、乙醇胺、吗啉、哌啶、二环己胺等有机胺的盐、与精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸的盐。对于式中存在碱性基团时的碱性基团，可列举出与盐酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐、与乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸等有机羧酸的盐、与甲磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸的盐。作为形成盐的方法，可以通过将通式(1)的化合物与必要的酸或碱以适当的量比混合在溶剂、分散剂中而得到，或者通过以其他盐的形态进行阳离子交换或阴离子交换而得到。
本发明化合物还可以含有通式(1)代表的化合物的溶剂合物，例如水合物、醇加合物等。
本发明化合物包括通式(1)代表的化合物的前药形态。本发明化合物的前药是指，在机体内的生理条件下通过酶或胃酸等所致的反应而转化为通式(1)代表的化合物的化合物，即发生酶学氧化、还原、水解等而转化为通式(1)代表的化合物的化合物、由胃酸等引起水解等而转化为通式(1)代表的化合物的化合物。作为通式(1)代表的化合物的前药，可例举实施例的化合物，但并不限于此，例如在通式(1)代表的化合物具有氨基时，可以使用该氨基经酰化、烷基化、磷氧化的化合物(例如通式(1)代表的化合物的氨基经二十碳酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁基化的化合物等)；在通式(1)代表的化合物具有羟基时，可使用该羟基经酰化、烷基化、磷酸化、硼酸化的化合物(例如通式(1)代表的化合物的羟基经乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基羰基化的化合物等)；在通式(1)代表的化合物具有羧基时，可以使用该羧基经酯化、酰胺化的化合物(例如通式(1)代表的化合物的羧基经乙酯化、苯酯化、异丙酯化、异丁酯化、环戊酯化、环己酯化、环庚酯化、环丁基甲酯化、环己基甲酯化、正己基酯化、仲丁基酯化、叔丁基酯化、(4-四氢吡喃基)甲酯化、(4-四氢吡喃基)酯化、羧基甲酯化、二甲基氨基甲酯化、新戊酰氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯化、环己基氧基羰基乙基酯化、甲基酰胺化的化合物等)等。这些化合物可以通过公知方法由通式(1)代表的化合物制备。
另外，化合物(1)的前药可以是在如广川书店1990年刊“(药品的开发)医薬品の開発”第7卷分子设计163页至198页记载的生理条件下转化为化合物(1)的物质。
本发明包括式(1)代表的化合物的所有同位素。本发明化合物的同位素是至少1个原子被原子序数(质子数)相同、质量数(质子和中子的数量和)不同的原子取代的物质。作为本发明化合物所含的同位素之例，有氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，分别包括2h、3h、13c、14c、15n、17o、18o、31p、32p、35s、18f、36cl等。尤其是3h、14c之类产生放射能并释放中子的不稳定的放射性同位素在进行药品或化合物的体内组织分布试验等时有用。稳定同位素由于不发生衰变，存在量基本不变，也没有放射能，因此可以安全使用。本发明的化合物的同位素可以通过将合成中所用的试剂替换为含有相应同位素的试剂，按照常法进行转换。
本发明的通式(1)代表的化合物例如可以通过对通式(m-i)代表的末端具有氨基的中间体与通式(m-ii)代表的末端具有羧基的中间体进行脱水反应来制备。
其中，通式(m-ii)代表的末端具有羧基的中间体例如可通过下列方法制备。
本发明的化合物即通式(m-ii)代表的末端具有羧基的中间体中的代表性化合物的制备方法如下所示。应予说明，在以下说明中，无特别说明时，式中的符号与上述式(i)中的定义相同。
(1)通式(m-ii)中，d为可具有选自低级烷基和卤素原子中的取代基的苯基或吡啶基、e为可具有取代基的5元或6元的含有1、2、3、或4个选自氧原子、硫原子或氮原子中的杂原子的芳香族杂环基的末端具有羧基的中间体(s6)例如可采用以下记载的方法(制备方法a、b、c和d)进行合成。
<制备方法a>
式中d’表示上述d代表的取代基或可通过例如脱保护等操作容易地转化为d的取代基，式中e’表示上述e代表的取代基或可通过例如脱保护等操作容易地衍生为e的取代基。另外，r51表示例如低级烷基等常见的酯的取代基。
通过使磺酰氯衍生物(s1)(式中的x表示例如氯、溴、碘之类的卤素原子或例如三氟甲磺酰氧基之类的离去基团)与胺衍生物(s2)，在例如二氯甲烷等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如吡啶等碱存在下进行反应，可以合成磺酰胺衍生物(s3)。所得的磺酰胺衍生物(s3)通过与硼酸衍生物(s4)进行铃木(suzuki)偶联反应，可以衍生为相应的磺酰胺衍生物(s5)。接着，通过将所得的磺酰胺衍生物(s5)在例如四氢呋喃、甲醇或乙醇等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，进行使用例如氢氧化钠等碱的碱水解、或使用例如盐酸、三氟乙酸的酸水解等的脱保护，可以制备末端具有羧基的目标中间体(s6)。
铃木偶联反应是公知的，通过使硼酸衍生物或硼酸酯衍生物与卤素衍生物、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯，在例如1，4-二噁烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜、1，2-二甲氧基乙烷等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如水等共溶剂的存在下或不存在下，使用例如四(三苯基膦)钯(0)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等过渡金属催化剂、或者例如乙酸钯(ii)等过渡金属催化剂和例如三苯基膦等配体，在例如碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、甲醇钠、氢氧化钠等碱的存在下进行反应来进行。
<制备方法b>
式中d’表示上述d代表的取代基或可通过例如脱保护等操作容易地转化为d的取代基，式中e’表示上述e代表的取代基或可通过例如脱保护等操作容易地衍生为e的取代基。此外，r51表示例如低级烷基等常见的酯的取代基。
将<制备方法a>记载的中间体即磺酰胺衍生物(s3)与例如双(频哪醇合)二硼烷等硼烷衍生物，在例如n，n-二甲基甲酰胺等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如乙酸钾等碱的存在下，使用例如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)等金属催化剂进行偶联反应，由此衍生为相应的硼酸酯衍生物，接着，对于所得的硼酸酯衍生物，在例如丙酮等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，通过添加例如高碘酸钠、乙酸铵和水进行处理而除去硼酸酯，可以合成相应的硼酸衍生物(s7)。所得的硼酸衍生物(s7)可以通过与卤素衍生物(s8)(式中的x表示例如氯、溴、碘之类的卤素原子或例如三氟甲磺酰氧基之类的离去基团)的铃木偶联反应(如上所述)而衍生为相应的磺酰胺衍生物(s5)。使用<制备方法a>记载的方法通过水解等对磺酰胺衍生物(s5)进行脱保护，由此可以制备末端具有羧基的目标中间体(s6)。
<制备方法c>
式中d’表示上述d代表的取代基或可通过例如脱保护等操作容易地转化为d的取代基，式中e’表示上述e代表的取代基或可通过例如脱保护等操作容易地衍生为e的取代基。另外，r51表示例如低级烷基等常见的酯的取代基。
将<制备方法a>记载的中间体即磺酰胺衍生物(s3)(式中的x表示例如氯、溴、碘之类的卤素原子或例如三氟甲磺酰氧基之类的离去基团)与芳香族杂环(s9)，在例如n-甲基吡咯烷酮等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如反式-n，n’-二甲基环己烷-1，2-二胺等有机合成中常用的配体、以及例如在磷酸钾等碱的存在下，使用例如碘化铜(i)等金属催化剂进行偶联反应，由此可以衍生为相应的磺酰胺衍生物(s5)。接着，对所得的磺酰胺衍生物(s5)，采用<制备方法a>记载的方法，通过水解等进行脱保护，由此可以制备末端具有羧基的目标中间体(s6)。
<制备方法d>
式中d’表示上述d代表的取代基或可通过例如脱保护等操作容易地转化为d的取代基，式中e’表示上述e代表的取代基或可通过例如脱保护等操作容易地衍生为e的取代基。另外，r51表示例如低级烷基等常见的酯的取代基。
将磺酰胺衍生物(s10)(式中的x表示例如氯、溴、碘之类的卤素原子或例如三氟甲磺酰氧基之类的离去基团)与卤素衍生物(s11)，在例如1，4-二噁烷等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等金属催化剂、例如xantphos等有机合成中常用的配体、以及例如碳酸铯等碱的存在下进行偶联反应，由此可以衍生为相应的磺酰胺衍生物(s5)。接着，采用例如<制备方法a>所述的方法对所得的磺酰胺衍生物(s5)进行水解等脱保护，由此可以制备末端具有羧基的目标中间体(s6)。
通式(m-ii)中，末端具有羧基的中间体可以通过采用以下记载的方法(制备方法e)进行合成，该末端具有羧基的中间体中，d为可具有选自低级烷基和卤素原子中的取代基的苯基或吡啶基、e为可被低级烷基、杂环、或被杂环取代的低级烷基所取代的氨基羰基。
<制备方法e>
式中d’表示上述d代表的取代基或可通过例如脱保护等操作而容易地转化为d的取代基。另外，r51表示例如低级烷基等常见的酯的取代基。此外，r61、r71表示例如低级烷基、杂环基、或者被杂环取代的低级烷基等常见的胺上的取代基。
通过使具有羧酸或能够容易地转化为羧酸的取代基的磺酰氯衍生物(s12)与胺衍生物(s2)，在例如二氯甲烷等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如吡啶等碱的存在下进行反应，可以合成相应的羧酸衍生物(s13)。通过将所得的羧酸衍生物(s13)与胺衍生物(s14)进行酰胺化，可以合成相应的酰胺衍生物(s15)。
接着，对所得的酰胺衍生物(s15)，使用<制备方法a>记载的方法进行水解等脱保护，由此可以制备末端具有羧基的中间体(s16)。
酰胺化反应是公知的，例如可列举出(1)使用缩合剂的方法、(2)使用酰卤化物的方法等。
(1)使用缩合剂的方法如下进行：将例如羧酸与胺或其盐在例如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、n，n-二甲基甲酰胺、或者乙腈等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如吡啶、三乙胺或n-乙基二异丙胺等碱的存在下或不存在下，并在例如1-羟基苯并三唑(hobt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(hoat)、或者n-羟基琥珀酰亚胺(hosu)等缩合助剂的存在下或不存在下，使用例如1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(wsc)、1，3-二环己基碳二亚胺(dcc)、或者o-(苯并三唑-1-基)-n，n，n’，n’-四甲基脲六氟磷酸盐(hatu)等缩合剂进行反应。
(2)使用酰卤化物的方法如下进行：在例如二氯甲烷等不会对本反应造成不良影响的溶剂中或在无溶剂下，在例如n，n-二甲基甲酰胺等催化剂的存在下或不存在下，使羧酸与例如亚硫酰氯、草酰氯或亚硫酰溴等进行反应，所得的酰卤化物在例如二氯甲烷或四氢呋喃等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如吡啶、三乙胺或n-乙基二异丙胺之类的碱的存在下与胺或其盐进行反应。
在各步骤中，可以通过使用通常能够替换的反应条件来进行合成，应根据原料化合物的种类等进行适时选择。应予说明，通过上述方法得到的本发明的化合物可以采用有机合成中常用的萃取、蒸馏、结晶、柱层析等手法来进行纯化。
本发明化合物即通式(m-i)代表的在末端具有氨基的中间体，可以通过采用例如专利文献1记载的方法、或者以下所示的制备方法(制备方法f和g)等进行合成。应予说明，在以下说明中，无特别说明时，式中的符号与上述式(i)中的定义相同。
<制备方法f>
式中，r81表示例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等可通过例如脱保护等操作除去的常见的胺的取代基，式中的y表示例如氯、溴、碘之类的卤素原子、或者例如三氟甲磺酰氧基之类的离去基团。式中y’表示可通过例如三氟甲烷磺酰基化等操作容易地衍生为y的取代基。
在例如四氢呋喃等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如二异丙基乙胺等碱的存在下，使氨基酸衍生物(s17)与例如n-苯基双(三氟甲烷磺酰胺)反应，由此可以合成相应的氨基酸衍生物(s18)。对于所得的氨基酸衍生物(s18)，在例如1，4-二噁烷等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如乙酸钾等碱的存在下，使用例如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)等金属催化剂，与例如双(2，2，3，3-四甲基-2，3-丁二酮基)二硼等硼酸衍生物进行偶联反应，由此可以衍生为相应的硼酸酯衍生物，接着，对于所得的硼酸酯衍生物，在例如丙酮等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，加入例如高碘酸钠、乙酸铵和水进行处理，由此可以使硼酸酯水解，合成相应的硼酸衍生物(s19)。所得的硼酸衍生物(s19)与化合物(s20)，在例如二氯甲烷等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如三乙胺等碱的存在下，进行使用乙酸铜(ii)等金属催化剂的偶联反应；或者在例如1，4-二噁烷等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如碳酸钠等碱的存在下，进行使用例如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)等金属催化剂的偶联反应，由此可以制备氨基酸衍生物(s21)。将所得的氨基酸衍生物(s21)通过使用例如盐酸、三氟乙酸的酸水解，或者通过在氢存在下使用钯碳等催化剂的氢化反应等进行脱保护，由此可以制备末端具有氨基的目标中间体(s22)。
<制备方法g>
式中，r81表示例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等可通过例如脱保护等操作除去的常见的胺的取代基，式中的x’、x”各自独立地表示例如氯、溴、碘之类的卤素原子、或者例如三氟甲磺酰氧基之类的离去基团。
对于胺衍生物(s23)，相对于例如专利文献1中记载的方法或者与专利文献1的记载相同的基质，在例如二氯甲烷等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，进行使用例如三光气等的脲化反应，以及接着在例如n，n-二甲基甲酰胺等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，使用例如碳酸钾、以及例如对甲苯磺酸甲酯或碘甲烷等进行环化反应，以及接着进行n-甲基化反应，由此可以合成相应的卤素衍生物(s24)。将氨基酸衍生物(s25)与卤素衍生物(s24)在例如n，n-二甲基甲酰胺等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如锌等金属的存在下，使用例如双(三苯基膦)钯(ii)二氯化物等金属催化剂进行偶联反应，由此可以衍生为相应的氨基酸衍生物(s21)。将所得的氨基酸衍生物(s21)通过使用例如盐酸、三氟乙酸的酸水解，或者在氢存在下使用钯碳等催化剂的氢化反应等进行脱保护，由此可以制备末端具有氨基的目标中间体(s22)。
应予说明，具有a为通式(2-4)代表的基团的化合物也可以按照上述方法或专利文献4记载的方法进行制备。
通式(1)代表的化合物或其盐可以直接或以各种药物组合物的形式给药。作为这样的药物组合物的剂型，可以制成例如片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、糖衣剂、贮库制剂、或糖浆剂，可以使用普通的制剂助剂按照常法制备。
例如，片剂可通过将本发明的有效成分即苯丙氨酸衍生物与已知的辅助物质，例如乳糖、碳酸钙或磷酸钙等惰性稀释剂，阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶等粘合剂，海藻酸、玉米淀粉或预胶化淀粉等膨胀剂、蔗糖、乳糖或糖精等甜味剂，薄荷、白珠树油(gaultheriaadenothrixoil)或樱桃等调味剂，硬脂酸镁、滑石或羧甲基纤维素等润滑湿润剂，脂肪、蜡、半固体及液体多元醇、天然油或氢化油等软明胶胶囊、以及栓剂用的赋形剂，水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等溶液用赋形剂进行混合而得到。
以通式(1)代表的化合物或其盐为有效成分的抑制剂可用于α4整联蛋白依赖性的粘附过程与病理状况相关的炎性疾病、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、舍格伦综合征、哮喘、牛皮癣、变态反应、糖尿病、心血管疾病、动脉硬化、再狭窄、肿瘤增殖、肿瘤转移、移植排斥中的任一者的治疗剂或预防剂。
用于上述目的的给药量根据目标治疗效果、给药方法、治疗期间、年龄、体重等来决定，根据口服或胃肠外途径，通常成人每天给药量在口服给药的情况下可以使用1μg～5g、在胃肠外给药的情况下可以使用0.01μg～1g。
实施例
通过以下实施例对本发明进行详细说明。这些实施例是本发明的优选实施方式，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：m-1的合成
(步骤1)3-[(5-溴-2-吡啶基)氨甲酰基氨基]吡啶-4-羧酸甲酯
将3-氨基吡啶-4-羧酸甲酯(31.8g，209mmol)溶解于二氯甲烷(1.1l)中，加入三光气(20.7g，69.8mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)，0℃下搅拌3小时。向该反应溶液中加入5-溴吡啶-2-胺(30.0g，174mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)，室温下搅拌12小时。将析出的固体过滤，用二氯甲烷洗涤后，减压干燥，得到标题化合物(30g，49％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.02(s，1h)，10.36(s，1h)，9.44(s，1h)，8.39(s，2h)，7.98(d，j＝8.0hz，1h)，7.74-7.73(m，1h)，7.48(d，j＝8.0hz，1h)，3.92(s，3h).
(步骤2)3-(5-溴-2-吡啶基)-1-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮
将3-[(5-溴-2-吡啶基)氨甲酰基氨基]吡啶-4-羧酸甲酯<参照(步骤1)>(30g，85.7mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(600ml)中，加入碳酸钾(23.7g，171mmol)的水溶液(80ml)，室温下搅拌3小时。向该溶液中再加入碳酸钾(23.7g，171mmol)、以及对甲苯磺酸甲酯(31.9g，171mmol)，室温下搅拌90分钟。将反应液冷却至0℃后，用水稀释，用乙酸乙酯(100ml×4)萃取。将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。所得残渣在石油醚中搅拌20分钟，对所得的固体进行过滤，减压干燥，得到标题化合物(9.8g，34％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ9.00(s，1h)，8.77(m，1h)，8.58(d，j＝4.8hz，1h)，8.32-8.29(m，1h)，7.91(d，j＝4.8hz，1h)，7.52(d，j＝8.4hz，1h)，3.61(s，3h).
(步骤3)(2s)-3-苄氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸环己酯
将(2s)-3-苄氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(300g，1.02mol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(2.0l)中，加入edcl(189g，1.22mmol)、环己醇(210g，2.10mol)、以及n，n-二甲基_4-氨基吡啶(12.4g，102mmol)，在氮气存在下、室温下搅拌90分钟。将反应溶液用水(5.0l)稀释后，用乙酸乙酯(1.0l×2)萃取。将萃取液合并，用水(1.0l)、1n盐酸(900ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(1.0l)、以及饱和食盐水(900ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，得到标题化合物(360g，94％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.35-7.25(m，5h)，7.06(d，j＝8.4hz，1h)，4.73-4.69(m，1h)，4.51-4.39(m，2h)，4.26-4.21(m，1h)，3.73-3.64(m，2h)，1.47-1.10(m，19h).
(步骤4)(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-丙酸环己酯
将(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-丙酸环己酯(360g，954mmol)<参照(步骤3)>溶解于乙醇(1.6l)中，加入20％氢氧化钯/碳(40g)，在氢气存在下(50psi)、70℃下搅拌3天。对反应溶液进行过滤，所得滤液浓缩后，减压干燥，得到标题化合物(250g，91％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ6.80(d，j＝8.0hz，1h)，4.82(s，1h)，4.72-4.67(m，1h)，4.37(s，1h)，4.01-3.99(m，1h)，3.46-3.38(m，1h)，1.48-1.35(m，19h).
(步骤5)(2r)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-碘-丙酸环己酯
将三苯基膦(275g，1.05mol)和咪唑(75.0g，1.05mol)溶解于二氯甲烷(3.0l)中，冷却至0℃后，加入碘(270g，1.05mol)，在氮气存在下、室温下搅拌30分钟。将反应溶液冷却至0℃后，用1小时缓慢滴加(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-丙酸环己酯<参照(步骤4)>(250g，871mmol)的二氯甲烷溶液(500ml)，然后将反应液在室温下搅拌2小时。将反应液过滤后，用己烷/二乙醚(1∶1)洗涤，所得滤液用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)进行纯化，得到标题化合物(200g，58％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.24(d，j＝8.0hz，1h)，4.75-4.69(m，1h)，4.21-4.16(m，1h)，3.51-3_47(m，1h)，3.36-3.33(m，1h)，1.75-1.10(m，19h).
(步骤6)(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸环己酯
将锌(9.50g，146mmol)在210℃下加热10分钟，冷却至70℃后，再次加热至210℃，搅拌10分钟。冷却至室温后，加入n，n-二甲基甲酰胺(20ml)和二溴乙烷(2，10g，11.2mmol)的n，n-二甲基甲酰胺溶液(5.0ml)，90℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，加入氯化三甲基硅烷(243mg，2.25mmol)，室温下搅拌10分钟。向反应液中加入(2r)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-碘-丙酸环己酯<参照(步骤5)>(8.90g，22.5mmol)的n，n-二甲基甲酰胺溶液(15ml)，35℃下搅拌90分钟。将该锌衍生物加入使3-(5-溴-2-吡啶基)-1-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮<参照(步骤2)>(2.50g，7.49mmol)和pd(pph3)2cl2(788mg，1.12mmol)悬浮在n，n-二甲基甲酰胺(20ml)中而成的溶液中，然后在氮气存在下、80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，对反应溶液进行过滤，所得的滤液用水(150ml)稀释，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)进行纯化，得到标题化合物(1.88g，48％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.99(s，1h)，8.56(d，j＝4.8hz，1h)，8.46-8.45(m，1h)，7.92-7.89(m，2h)，7.43-7.40(m，2h)，4.69-4.67(m，1h)，4.26-4.21(m，1h)，3.60(s，3h)，3.13-2.96(m，2h)，1.76-1.20(m，19h).
(步骤7)3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2h)-基)吡啶-3-基]-l-丙氨酸环己酯(m-1)
将(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸环己酯<参照(步骤6)>(7.50g，14.3mmol)溶解于乙酸乙酯(20ml)中，加入4n盐酸/乙酸乙酯(25ml)，室温下搅拌1小时。减压除去溶剂后，加入乙酸乙酯(30ml)，搅拌5分钟。对所得的白色固体进行过滤，减压干燥，以盐酸盐形式得到标题化合物(5.77g，87％)。
1hnmr(400mhz，cd3od)：δ9.29(s，1h)，8.75(d，j＝6.0hz，1h)，8.61(d，j＝2.0hz，1h)，8.58(d，j＝5.6hz，1h)，8.11(dd，j＝8.0，2.4hz，1h)，7.61(d，j＝8.0hz，1h)，4.87-4.83(m，1h)，4.47(t，j＝7.6hz，1h)，3.73(s，3h)，3.40-3.38(m，2h)，1.87-1.29(m，10h)；ms(esi)m/z424(m+h)+
实施例2：m-2的合成
(步骤1)5-碘-6-甲基-1h-嘧啶-2，4-二酮
将碘苯二乙酸(38.0g，119mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)中，加入碘(5.00g，19.8mmol)，搅拌30分钟。向反应溶液中加入6-甲基-1h-嘧啶-2，4-二酮(5.01g，39.7mmol)进行搅拌。将反应溶液减压浓缩后，用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1至1∶3)纯化，得到标题化合物(3.50g，35％)。
1hnmr(dmso-d6，300mhz)：δ11.3(s，2h)，2.27(s，3h).
(步骤2)5-碘-1，3，6-三甲基-1h-嘧啶-2，4-二酮
将5-碘-6-甲基-1h-嘧啶-2，4-二酮(3.50g，13.9mmol)<参照(步骤1)>、碳酸钾(5.70g，41.7mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(50ml)中，加入碘甲烷(5.02g，34.7mmol)，室温下搅拌12小时。将反应液用水稀释后，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。将有机层混合后，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(3.15g，81％)。
1hnmr(dmso-d6，300mhz)：δ3.41(s，3h)，3.22(s，3h)，2.61(s，3h)
(步骤3)n-(叔丁氧基羰基)-o-[(三氟甲基)磺酰基]-l-酪氨酸甲酯
将n-(叔丁氧基羰基)-l-酪氨酸甲酯(60.0g，203mmol)溶解于四氢呋喃中，加入n-苯基双(三氟甲烷磺酰胺)(79.8g，224mmol)和二异丙基乙胺(90.0g，714mmol)，室温下搅拌12小时。将反应溶液减压浓缩后，所得残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)进行纯化，得到标题化合物(74.0g，85％)。
1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ7.25-7.19(m，4h)，5.08-5.06(m，1h)，4.61-4.59(m，1h)，3.71(3h，s)，3.19-3.15(m，1h)，3.06-3.01(m，1h)，1.41(s，9h)；ms(esi)m/z328(m+h)+
(步骤4)n-(叔丁氧基羰基)_4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-l-苯基丙氨酸甲酯
将n-(叔丁氧基羰基)-o-[(三氟甲基)磺酰基]-l-酪氨酸甲酯<参照(步骤3)>(74.0g，173mmol)和双(频哪醇合)二硼烷(66.0g，260mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(1.0l)中。向该溶液中加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(13.6g，18.6mmol)和乙酸钾(60.0g，612mmol)，95℃下搅拌12小时。冷却至室温后，对反应溶液进行硅藻土过滤，将所得滤液减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)进行纯化，得到标题化合物(45.0g，65％)。
1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ7.73(d，j＝8hz，2h)，7.12(d，j＝8hz，2h)，4.59-4.57(m，1h)，3.70(3h，s)，3.11-3.06(m，2h)，1.41(s，9h)，1.13(s，12h)；ms(esi)m/z306(m+h)+
(步骤5)[4-[(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-3-氧代-丙基]苯基]硼酸
将n-(叔丁氧基羰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-l-苯基丙氨酸甲酯<参照(步骤4)>(67.0g，165mmol)溶解于丙酮(700ml)中，加入高碘酸钠(71.0g，330mmol)、乙酸铵(25.0g，330mmol)、水(300ml)，室温下搅拌55小时。对反应溶液进行硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，析出的固体用石油醚∶乙酸乙酯(1∶10)的混合溶剂洗涤后，干燥，得到标题化合物(29.0g，55％)。
1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ：7.71-7.56(m，2h)，7.25-7.16(m，2h)，4.39-4.37(m，1h)，3.71(s，3h)，3.14-3.10(m，1h)，2.96-2.90(m，1h)，1.40(s，9h)；ms(esi)m/z224(m+h)+
(步骤6)(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸甲酯
将5-碘-1，3，6-三甲基-1h-嘧啶-2，4-二酮<参照(步骤2)>(0.52g，1.8mmol)、[4-[(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-3-氧代-丙基]苯基]硼酸<参照(步骤5)>(0.50g，1.5mmol)、碳酸钠(0.49g，4.65mmol)、pd(dppf)cl2(57mg，0.078mmol)溶解于二噁烷(100ml)、水(3.0ml)中，在氮气存在下、100℃下搅拌3小时。将反应溶液减压浓缩后，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶1)进行纯化，得到标题化合物(0.35g，51％)。
1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ7.20-7.13(m，4h)，5.04-5.02(m，1h)，4.63-4.60(m，1h)，3.74(s，3h)，3.51(s，3h)，3.41(s，3h)，3.14-3.07(m，2h)，2.05(s，3h)，1.35(s，9h)；ms(esi)m/z432(m+h)+
(步骤7)(2s)-2-氨基-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸甲酯(m-2)
将(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸甲酯<参照(步骤6)>(1.30g，2.80mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，冷却至0℃后，加入3n盐酸/二氯甲烷(10.0ml，30.0mmol)，室温下搅拌1小时。将反应溶液减压浓缩后，加入二氯甲烷(10.0ml)，室温下搅拌30分钟。将析出的固体过滤，干燥，以白色固体形式得到标题化合物(0.84g，82％)。
1hnmr(cd3od，400mhz)：δ7.35(d，j＝10.0hz，2h)，7.24(t，j＝11.2hz，2h)，4.39(dd，j＝11.2，7.6hz，1h)，3.88(s，3h)，3.53(s，3h)，3.36(s，3h)，3.34-3.15(m，2h)，2.21(s，3h)；ms(esi)m/z332(m+h)+
实施例3：m-3的合成
(步骤1)5-(甲基氨基甲基)-2-硝基-苯甲酸
使5-甲基-2-硝基-苯甲酸(50.0g，276mmol)和5-二甲基乙内酰脲(36.6g，128mmol)悬浮于氯苯(100ml)中，在氩气存在下加热至40℃。加入偶氮二(2-甲基丙腈)(1.26g，7.69mmol)，80℃下搅拌1小时。将反应液一次性冷却至40℃后，再次加入5-二甲基乙内酰脲(18.3g，64.1mmol)和偶氮二(2-甲基丙腈)(1.26g，7.69mmol)，80℃下搅拌2小时。将反应液冷却至10℃后，搅拌12小时。滤去结晶而成固体，将所得的滤液用80分钟滴入冷却至10℃的40％甲胺/甲醇溶液(260ml，2.56mol)中，在25℃下进行搅拌。将反应液减压浓缩后，加入2-丙醇(100ml)，50℃下搅拌1小时，然后对冷却至9℃所析出的固体进行过滤，用2-丙醇(100ml)洗涤，干燥，以白色固体形式得到标题化合物(42.2g，52％)。
1hnmr(400mhz，d2o)：δ8.03(d，j＝8.44hz，1h)，7.55(dd，j＝8.44hz，1.92hz，1h)，7.49(t，1h)，4.25(s，2h)，2.70(s，3h)；ms(esi)m/z210.8(m+h)+
(步骤2)5-[[甲酰基(甲基)氨基]甲基]-2-硝基-苯甲酸
将5-(甲基氨基甲基)-2-硝基-苯甲酸<参照(步骤1)>(5.58g)和甲酸钠(0.65g，9.52mmol)溶解于甲酸(4.00ml)和乙酸酐(2.70rnml，14.3mmol)中，室温下搅拌1小时。将反应液用水(32ml)稀释，使结晶析出，成为浆液。将浆液在9℃下搅拌12小时后，对析出的固体进行过滤，减压干燥，以白色固体形式得到标题化合物(3.95g，87％)。
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.32(s，1h)，8.19(s，1h)，8.01(d，j＝8.24hz，1h)，7.98(d，j＝8.24hz，1h)，7.73(d，1h，j＝1.88hz)，7.66(d，j＝1.92hz，1h)，7.65(dd，j＝8.24hz，1.72hz，1h)，7.58(dd，j＝8.24hz，1.92hz，1h)，4.62(s，2h)，4.57(s，2h)，2.89(s，3h)，2.65(s，3h)；ms(esi)m/z239(m+h)+
(步骤3)2-氨基-5-[[甲酰基(甲基)氨基]甲基]苯甲酸
使5-[[甲酰基(甲基)氨基]甲基]-2-硝基-苯甲酸<参照(步骤2)>(6.96g，25.19mmol)悬浮于甲醇(48.0ml)中，加入6n氢氧化钠水溶液(3.5ml)使其溶解。加入5％pd/c(1.03g，0.250mmol)，在氢气存在下、40℃下搅拌5小时。将反应液冷却至室温，过滤，减压除去溶剂。所得的残渣中加入水(48ml)和2n盐酸水溶液(11.0ml)，对析出的固体进行过滤，用水(24.0ml)洗涤，减压干燥，以白色固体形式得到标题化合物(4.84g，92.3％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.49(bs，2h)，8.25(s，phcch2nmechao)，8.08(s，phcch2nmechbo)，7.60and7.59(s，1h)，7.12(m，1h)，6.74(m，1h)，4.27(s，2h)，2.77and2.58(s，3h)；ms(esi)m/z231(m+h)+
(步骤4)(2s)-2-[叔丁氧基羰基氨基]-3-[4-[6-[[甲酰基(甲基)氨基]甲基]-1-甲基-2，4-二氧代-喹唑啉-3-基]苯基]丙酸甲酯
将羰基二咪唑(carbodiimidazole)(16.4g，101mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(50ml)中，加入(2s)-3-(4-氨基苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(25.0g，84.9mmol)和2-氨基-5-[[甲酰基(甲基)氨基]甲基]苯甲酸<参照(步骤3)>(17.6g，84.5mmol)，在65℃下进行搅拌。将反应液冷却至室温后，再次加入羰基二咪唑(16.4g，101mmol)，在65℃下进行搅拌。反应结束后，将反应液用水(2000ml)稀释，用二氯甲烷(500ml、100ml)萃取。将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，干燥。将所得的化合物用于(步骤5)。
(步骤5)(2s)-2-氨基-3-[4-[6-[[甲酰基(甲基)氨基]甲基]-1-甲基-2，4-二氧代-喹唑啉-3-基]苯基]丙酸甲酯(m-3)
将(步骤4)中所得的化合物溶解于n，n-二-甲基甲酰胺(150ml)，加入碳酸钾(21.7g)和对甲苯酸磺酸甲酯(17.8ml)，在40℃下搅拌4小时。加入乙酸(9.0ml)后，将反应液用水(1500ml)稀释，用二氯甲烷(1000ml)萃取，减压除去溶剂。所得的残渣用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)进行纯化。将所得的化合物溶解于异丙醇(150ml)中，加入4n盐酸/二噁烷(150ml)，室温下搅拌1小时。对析出的固体进行过滤，用异丙醇(100ml)洗涤，干燥，得到标题化合物的盐酸盐(28.0g)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.70(s，3h)，8.35(s，phcch2nmechao)，8.16(s，phcch2nmechbo)，7.93(dd，j＝15.8，2.1hz，1h)，7.77-7.66(m，1h)，7.53(dd，j＝11.7，8.6hz，1h)，7.38-7.33(m，2h)，7.30-7.25(m，2h)，4.55and4.53(s，2h)，4.36(dd，j＝7.3，6.0hz，1h)，3.70(s，3h)，3.54and3.53(s，3h)，3.33(s，3h)，3.25(dd，j＝14.1，5.9hz，1h)，3.16(dd，j＝14.1，7.3hz，1h)；ms(esi)m/z425.48(m+h)+
实施例4：m-4的合成
(步骤1)2-氯-5-硝基-吡啶-4-羧酸
将2-氯-4-甲基-5-硝基-吡啶(20.5g，119mmol)溶解于浓硫酸(200ml)中，冷却至0℃后，加入氧化铬(vi)(40.0g，400mmol)，0℃下搅拌1小时、室温下搅拌12小时。将反应液用水(2000ml)稀释，对析出的固体进行过滤，干燥，得到标题化合物(18.0g，75％)。
1hnmr(400mhz，cd3od)：δ10.8(br，s，1h)，9.13(s，1h)，7.70(s，1h).
(步骤2)2-氯-5-硝基-吡啶-4-羧酸甲酯
将2-氯-5-硝基-吡啶-4-羧酸<参照(步骤1)>(20.2g，100mmol)溶解于乙酸乙酯(100ml)中，冷却至0℃后，加入重氮甲烷/二乙醚溶液，0℃下搅拌1小时。将反应液浓缩后，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1至2∶1)进行纯化，得到标题化合物(20.0g，92％)。
(步骤3)2-甲氧基-5-硝基-吡啶-4-羧酸甲酯
将2-氯-5-硝基-吡啶-4-羧酸甲酯<参照(步骤2)>(10.8g，50.0mmol)溶解于甲醇(100ml)中，加入甲醇钠(8.10g，150mmol)，65℃下搅拌4小时。将反应液减压浓缩后，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1至4∶1)进行纯化，得到标题化合物(8.0g，75％)。
(步骤4)5-氨基-2-甲氧基-吡啶-4-羧酸甲酯
将2-甲氧基-5-硝基-吡啶-4-羧酸甲酯<参照(步骤3)>(8.0g，37mmol)溶解于甲醇(100ml)中，加入饱和氯化铵水溶液(50ml)和铁(10.6g，175mmol)，65℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温后，用碳酸氢钠水溶液调整为ph＞7.0，过滤，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4二1至1二1)进行纯化，得到标题化合物(5.80g，84％)。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.80(s，1h)，7.15(s，1h)，5.10(s，2h)，3.90(s，3h)，3.84(s，3h).
(步骤5)3-(6-溴-3-吡啶基)-6-甲氧基-1-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮
对于5-氨基-2-甲氧基-吡啶-4-羧酸甲酯<参照(步骤4)>(21.0g，115mmol)和6-溴吡啶-3-胺(19.9g，115mmol)，通过与实施例1(步骤1)、(步骤2)同样的两个步骤，得到标题化合物(12.9g，31％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.58(s，1h)，8.40(s，1h)，7.87-7.78(m，2h)，7.30(s，1h)，3.93(s，3h)，3.57(s，3h).
(步骤6)(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[5-(6-甲氧基-1-甲基-2，4-二-氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸甲酯
对于3-(6-溴-3-吡啶基)-6-甲氧基-1-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮<参照(步骤5)>(12.5g，34.6mmol)，通过与实施例1(步骤6)同样的方法，得到标题化合物(10.0g，60％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.57(s，1h)，8.45(s，1h)，7.43(d，j＝17.2hz，1h)，7.34(d，j＝8hz，1h)，7.29(s，1h)，4.55-4.49(m，1h)，3.93(s，3h)，3.62(s，3h)，3.56(s，3h)，3.33-3.07(m，2h)，1.37(s，9h).
(步骤7)(2s)-2-氨基-3-[5-(6-甲氧基-1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸甲酯(m-4)
对于(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[5-(6-甲氧基-1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸甲酯<参照(步骤6)>(10.0g，20.0mmol)，与实施例1(步骤7)同样的方法，得到标题化合物的盐酸盐。向所得的盐酸盐中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)后，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，得到标题化合物(4.20g，53％)。
1hnmr(400mhz，cd3od)：δ8.49(s，1h)，8.46(d，j＝2.0hz，1h)，7.75(dd，j＝8.4，2.4hz，1h)，7.49(d，j＝8.4hz，1h)，7.41(s，1h)，4.02-3.98(m，4h)，3.73(s，3h)，3.67(s，3h)，3.33-3.30(m，1h)，3.22-3.16(m，1h)；ms(esi)m/z386(m+h)+
实施例5：m-5的合成
(步骤1)n-(叔丁氧基羰基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2h)-基)-l-苯基丙氨酸甲酯
将嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(30.0g，268mmol)、1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(550ml)、以及氯化三甲基硅烷(55ml)在130℃下搅拌5小时。将反应溶液冷却至60℃后，加入碘甲烷(200ml)，60℃下搅拌30小时。将反应溶液冷却至0℃，缓慢加入乙酸(500ml)，然后减压除去溶剂。向残渣中加入2-丙醇(1600ml)，剧烈搅拌后，对所得的固体进行过滤，用水(500ml)洗涤，得到白色固体(22g，67％)。将[4-[(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-3-氧代-丙基]苯基]硼酸<参照实施例2(步骤5)>(49.0g，152mmol)溶解于二氯甲烷(500ml)后，加入所得的白色固体(22.0g，175mmol)、乙酸铜(ii)(18.0g，98.9mmol)、以及三乙胺(40ml)，室温下搅拌60小时。将反应溶液减压浓缩后，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，以白色结晶形式得到标题化合物(6.0g，10％)。
1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ7.20-7.15(m，3h)，7.08(d，j＝8.0hz，2h)，5.76(d，j＝8.0hz，1h)，4.55-4.51(m，1h)，3.60(s，3h)，3.35(s，3h)，3.06(d，j＝4.0hz，1h)，1.36(s，9h)；ms(esi)m/z421(m+h)+
(步骤2)4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2h)-基)-l-苯基丙氨酸甲酯(m-5)
将n-(叔丁氧基羰基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2h)-基)-l-苯基丙氨酸甲酯<参照(步骤1)>(6.00g，15.0mmol)溶解于3n盐酸/乙酸乙酯溶液(100ml)中，室温下搅拌1小时。减压除去溶剂后，加入乙酸乙酯(50ml)，室温下再搅拌0.5小时。对悬浊液进行过滤，将所得的固体干燥，以白色固体形式得到标题化合物(4.0g，80％)。
1hnmr(cd3od，500mhz)：δ7.72(d，j＝8hz，1h)，7.45(d，j＝8hz，2h)，7.29(d，j＝8hz，2h)，5.85(d，j＝8hz，1h)，4.44-4.41(m，1h)，3.91(s，3h)，3.49-3.45(m，4h)，3.23-3.17(m，1h)二ms(esi)m/z304(m+h)+
实施例6：m-6的合成
(步骤1)4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯
将4-氨基嘧啶-5-羧酸(10.0g，71.9mmol)溶解于甲醇(100ml)中，冷却至0℃后，缓慢滴加浓硫酸(25ml)，85℃下搅拌12小时。将反应液减压浓缩后，用水稀释，加入碳酸氢钠(10.0g)。用乙酸乙酯(80ml×4)萃取，将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，所得的残渣在混合溶剂(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)中搅拌，对析出的固体进行过滤，干燥，得到标题化合物(9.90g，90％)。
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.72(s，1h)，8.53(s，1h)，8.04(s，1h)，7.62(s，1h)，3.83(s，3h)；ms(esi)m/z154(m+h)+
(步骤2)3-(6-溴-3-吡啶基)-1-甲基-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮
对于4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯<参照(步骤1)>(4.50g，29.4mmol)和6-溴吡啶-3-胺(4.20g，24.7mmol)，通过与实施例1(步骤1)、(步骤2)同样的两个步骤(※使用碘甲烷代替对甲苯磺酸甲酯)，得到标题化合物(3.10g，38％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ9.30(s，1h)，9.23(s，1h)，8.40(s，1h)，7.89(d，j＝11.2hz，1h)，7.81-7.77(m，1h)，3.57(s，3h).
(步骤3)(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸甲酯
对于3-(6-溴-3-吡啶基)-1-甲基-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮<参照(步骤2)>(1.50g，4.50mmol)，通过与实施例1(步骤6)同样的方法，得到标题化合物(1.33g，65％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ9.29(s，1h)，9.20(s，1h)，8.44(s，1h)，7.73-7.70(m，1h)，7.44(d，j＝8.0hz，1h)，7.38(d，j＝7.6hz，1h)，4.55-4.50(m，1h)，3.62(s，3h)，3.56(s，3h)，3.22-3.06(m，2h)，1.36(s，9h)；ms(esi)m/z457(m+h)+
(步骤4)(2s)-2-氨基-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸甲酯(m-6)
对于(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸甲酯<参照(步骤3)>(1.30g，2.85mmol)，通过与实施例1(步骤7)同样的方法，得到标题化合物的盐酸盐(1.10g，98％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ9.36(s，1h)，9.33(s，1h)，8.70(d，j＝2.4hz，1h)，8.09(dd，j＝8.4，2.4hz，1h)，7.78(d，j＝8.4hz，1h)，4.70(t，j＝6.4hz，1h)，3.86(s，3h)，3.76(s，3h)，3.68-3.65(m，2h)；ms(esi)m/z357(m+h)+
实施例7：m-7的合成
(步骤1)(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-[2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-1h-嘧啶-3-基]苯基]丙酸甲酯
将6-(三氟甲基)-1h-嘧啶-2，4-二酮(1.00g，5.60mmol)和[4-[(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-3-氧代-丙基]苯基]硼酸<参照实施例2(步骤5)>(2.00g，6.20mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，加入乙酸铜(ii)(3.01g，15.1mmol)和三乙胺(2.40g，2.40mmol)，室温下搅拌12小时。对反应液进行过滤，将滤液减压浓缩。所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)进行纯化，以黄色结晶形式得到标题化合物(750mg，29％)。
1hnmr(cd3od，400mhz)：δ7.26(d，j＝8.0hz，2h)，7.22(d，j＝8.0hz，2h)，6.27(s，1h)，4.45-4.41(m，1h)，3.73(s，3h)，3.21-3.16(m，1h)，3.07-3.02(m，1h)，1.43(s，9h)
(步骤2)(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1-基]苯基]丙酸甲酯
将(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-[2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-1h-嘧啶-3-基]苯基]丙酸甲酯<参照(步骤1)>(700mg，1.53mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(15ml)中，加入碳酸钾(400mg，2.90mmol)和碘甲烷(6.60g，46.0mmol)，室温下搅拌90分钟。将反应液减压浓缩，用水(20ml)稀释后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，以黄色结晶形式得到标题化合物(700mg，97％)。
1hnmr(cd3od，400mhz)：δ7.37(d，j＝8.4hz，2h)，7.21(d，j＝8.0hz，2h)，6.42(s，1h)，4.45-4.42(m，1h)，3.73(s，3h)，3.34(s，3h)，3.21-3.16(m，1h)，3.07-3.02(m，1h)，1.43(s，9h)
(步骤3)(2s)-2-氨基-3-[4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1-基]苯基]丙酸甲酯(m-7)
将(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1-基]苯基]丙酸甲酯<参照(步骤2)>(604mg，1.28mmol)溶解于6n盐酸/乙酸乙酯(10.0ml)中，室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得的残渣中加入乙酸乙酯(30.0ml)，室温下搅拌30分钟。对析出的固体进行过滤，干燥，以白色固体形式得到标题化合物的盐酸盐(470mg，90％)。
1hnmr(cd3od，400mhz)：δ7.34(d，j＝8.4hz，2h)，7.20(d，j＝8.4hz，2h)，6.34(s，1h)，4.33-4.29(m，1h)，3.78(s，3h)，3.43(s，3h)，3.36-3.31(m，1h)，3.13-3.07(m，1h)；ms(esi)m/z372(m+h)+
实施例8：m-8的合成
(步骤1)n-(叔丁氧基羰基)-4-(2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2h)-基)-l-苯基丙氨酸甲酯
将3-氨基异烟酸甲酯(10.0g，65.0mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)中，加入二异丙基乙胺(17.0g，130mmol)和三光气(6.40g，22.0mmol)，0℃下搅拌3小时。向该溶液中加入4-氨基-n-(叔丁氧基羰基)-l-苯基丙氨酸甲酯(19.0g，65.0mmol)，从0℃缓慢升温至室温的同时搅拌12小时。将反应溶液减压浓缩后，加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化。将所得的化合物溶解于n，n--二-甲基甲酰胺(200ml)中，加入碳酸钾(1.20g，8.70mmol)的水溶液，室温下搅拌3小时。将反应溶液减压浓缩后，加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到标题化合物(12.0g，两个步骤43％)。
1hnmr(cd3cl3，400mhz)：δ10.07(1h，s)，8.54(d，j＝5.2hz，1h)，8.14(s，1h)，7.92(d，j＝8.8hz，1h)，7.35(d，j＝7.6hz，2h)，7.23(d，j＝8.0hz，2h)，6.12-6.10(m，1h)，4.73-4.69(m，1h)，3.71(s，3h)，3.22-3.21(m2h)，1.44(s，9h)
(步骤2）n-(叔丁氧基羰基）-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2h)-基)-l-苯基丙氨酸甲酯
将n-(叔丁氧基羰基)-4-(2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2h)-基)-l-苯基丙氨酸甲酯<参照(步骤1)>(8.00g，18.5mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(100ml)中，加入碳酸钾(5.10g，37.0mmol)和碘甲烷(1.9ml，37mmol)，室温下搅拌3小时。对悬浊液进行过滤，所得滤液减压浓缩后，用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到标题化合物(3.5g，43％)。
1hnmr(cd3cl3，400mhz)：δ8.81(1h，s)，8.60(d，j＝4.8hz，1h)，8.03(d，j＝5.6hz，1h)，7.30(d，j＝8.0hz，2h)，7.19(d，j＝8.4hz，2h)，5.05-5.03(m，1h)，4.65-4.63(m，1h)，3.73(s，3h)，3.71(s，3h)，3.18-3.16(m2h)，1.44(s，9h)；ms(esi)m/z355(m+h-boc)+
(步骤3)4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2h)-基)-l-苯基丙氨酸甲酯(m-8)
将n-(叔丁氧基羰基)-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2h)-基)-l-苯基丙氨酸甲酯(3.5g，7.7mmol)溶解于4n盐酸/乙酸乙酯溶液(40ml)中，室温下搅拌1小时。对该反应液进行过滤后，将所得的固体减压干燥，得到标题化合物(3.0g，94％)。
1hnmr(cd3od，400mhz)：δ9.28(s，1h)，8.76(d，j＝0.8hz，1h)，8.56(d，j＝1.6hz，1h)，7.51(d，j＝8.4hz，2h)，7.41(d，j＝8.4hz，2h)，4.48-4.44(m，1h)，3.90(s，3h)，3.76(s，3h)，3.49-3.44(m1h)，3.30-3.24(m，1h)；ms(esi)m/z355(m+h)+
实施例9：m-9的合成
(步骤1)6-溴吡啶-3-胺
将2-溴-5-硝基-吡啶(202g，1.0mol)溶解于甲醇(2.0l)中，加入饱和氯化铵水溶液(2.0l)，在50℃下进行搅拌后，缓慢加入铁(224g，4.0mol)，50℃下搅拌6小时。将反应溶液冷却至室温后，过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水稀释后，用乙酸乙酯(1.0l×6)萃取。将萃取液合并，用饱和碳酸氢钠水溶液(2.0l)和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到标题化合物(126g，73％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.69(d，j＝2.8hz，1h)，7.19(d，j＝8.4hz，1h)，6.90(dd，j＝8.4hz，2.8hz，1h)，5.50(s，2h)
(步骤2)3-(6-溴-3-吡啶基)-1-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮
对于6-溴吡啶-3-胺<参照(步骤1)>(67.7g，394mmol)，采用与实施例1(步骤1)、(步骤2)同样的方法，得到标题化合物(32.5g，两个步骤24.8％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ9.00(s，1h)，8.59(d，j＝8.8hz，1h)，8.41(d，j＝4.8hz，1h)，7.92(d，j＝4.8hz，1h)，7.86(d，j＝8.0hz，1h)，7.80(dd，j＝8.4hz，2.0hz，1h)，3.62(s，3h)
(步骤3)(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸环己酯
对于3-(6-溴-3-吡啶基)-1-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮<参照(步骤2)>(23.0g，69.2mmol)，采用与实施例1(步骤6)同样的方法，得到标题化合物(21.7g，60％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.99(s，1h)，8.56(d，j＝4.8hz，1h)，8.46(d，j＝1.6hz，1h)，7.91(d，j＝5.2hz，1h)，7.72(dd，j＝8.0，2.4hz，1h)，7.42(d，j＝8.0hz，1h)，7.31(d，j＝8.0hz，1h)，4.67-4.65(m，1h)，4.48-4.47(m，1h)，3.61(s，3h)，3.17-3.13(m，2h)，1.71-1.25(m，19h)
(步骤4)3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2h)-基)吡啶-2-基]-l-丙氨酸环己酯(m-9)
对于(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸环己酯<参照(步骤3)>(35.0g，66.9mmol)，采用与实施例1(步骤7)同样的方法，以盐酸盐形式得到标题化合物(27.9g，91％)。
1hnmr(400mhz，cd3od)：δ9.16(s，1h)，8.65(d，j＝5.6hz，1h)，8.52(d，j＝2.0hz，1h)，8.44(d，j＝5.6hz，1h)，7.89(dd，j＝8.4，2.4hz，1h)，7.61(d，j＝8.4hz，1h)；4.80(m，1h)，4.54(t，j＝6.0hz，1h)，3.65(s，3h)，3.46-3.59(m，2h)，1.70-1.20(m，10h)；ms(esi)m/z424(m+h)+
实施例10：m-10的合成
(步骤1)4-(5-溴嘧啶-2-基)-3，6-二氢-2h-吡啶-1-羧酸叔丁酯
将5-溴-2-碘-嘧啶(210mg，0.74mmol)和4-(5-溴嘧啶-2-基)-3，6-二氢-2h-吡啶-1-羧酸叔丁酯(275mg，0.890mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(50ml)和水(10ml)中，加入碳酸钾(255mg，1.85mmol)、pd(pph3)4(805mg，1.10mmol)，在氮气存在下、100℃下搅拌4小时。将反应液减压浓缩，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)进行纯化，得到标题化合物(78mg，31％)。
1hnmr(300mhz，cdcl3)：δ8.72(s，2h)，7.23-7.20(m，1h)，4.19-4.17(m，2h)，3.66-3.62(m，2h)，2.72-2.66(m，2h)，8.72(s，9h)
(步骤2)4-溴-2，5-二氟苯甲酸
将1，4-二溴-2，5-二氟苯(51.2g，188mmol)溶解于1，2-二乙氧基乙烷(400ml)，在氮气存在下、-78℃下缓慢滴加2.5m正丁基锂/己烷溶液(76.0ml，190mmol)。将反应溶液在-78℃下搅拌30分钟后，加入干冰，再搅拌30分钟。缓慢升温至室温后，向反应液中加入水(200ml)。将反应液用乙酸乙酯稀释，用10％碳酸钠水溶液(200ml×2)洗涤后，将所得的水层合并，用1n盐酸调整为酸性，对析出的黄色固体进行过滤，干燥，得到标题化合物(30.0g，67％)。
1hnmr(dmso-d6，400mhz)：δ7.90-7.87(m，1h)，7.79-7.75(m，1h)；ms(esi)m/z191(m+h-44)+
(步骤3)4-溴-2，5-二氟苯甲酸甲酯
将4-溴-2，5-二氟苯甲酸<参照(步骤2)>(30.0g，127mmol)溶解于乙酸乙酯(500ml)中，冷却至0℃后，加入重氮甲烷/乙醚(ether)溶液。将反应液在0℃下搅拌1小时，减压除去溶剂。所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1至2∶1)进行纯化，得到标题化合物(25.0g，78％)。
1hnmr(dmso-d6，400mhz)：δ7.93-7.89(m，1h)，7.80-7.77(m，1h)，3.86(s，3h)
(步骤4)4-氨基-2，5-二氟苯甲酸甲酯
将4-溴-2，5-二氟苯甲酸甲酯<参照(步骤3)>(25.0g，99.6mmol)和binap(1.86g，3.00mmol)溶解于甲苯(500ml)中。向该溶液中加入乙酸钯(ii)(672mg，3.00mmol)、碳酸铯(52.0g，160mmol)和二苯甲酮亚胺(25.3g，140mmol)，110℃下搅拌12小时。冷却至室温后，进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。将所得的滤液减压浓缩。将所得的化合物溶解于水(30ml)和四氢呋喃(80ml)中，加入浓盐酸(30ml)，室温下搅拌2小时。对析出的固体进行过滤，得到白色固体。
滤液也减压浓缩至白色固体析出，对所得的固体进行过滤，将白色固体合并，干燥，得到标题化合物(9.8g，两个步骤53％)。
1hnmr(cd3od，400mhz)：δ7.53-7.49(m，1h)，6.60-6.56(m，1h)，3.85(s，3h)；ms(esi)m/z188(m+h)+
(步骤5)4-[(4-溴苯基)磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯
将4-氨基-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照(步骤4)>(24.4g，130mmol)溶解于二氯甲烷(1.0l)中，加入4-溴苯磺酰氯(50.0g，196mmol)和吡啶(100ml)，室温下搅拌12小时。将反应液减压浓缩后，所得的残渣中加入6n盐酸，调整为ph＝1.0。对所得的黄色固体进行过滤，用水和二氯甲烷洗涤，干燥，以黄色固体形式得到标题化合物(36.5g，69％)。
ms(esi)m/z406(m+h)+
(步骤6)[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]苯基]硼酸
将4-[(4-溴苯基)磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照(步骤5)>(40.5g，100mmol)和双(频哪醇合)二硼烷(35.5g，140mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(800ml)中。向该溶液中加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(2.20g，3.00mmol)和乙酸钾(29.4g，300mmol)，在氮气存在下、90℃下搅拌12小时。冷却至室温后，将反应液用水稀释，用乙酸乙酯(600ml×3)萃取。将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1至2∶1)进行纯化，得到2，5-二氟-4-[[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯(40.0g，88％)。
1hnmr(cd3od，400mhz)：δ7.89(s，4h)，7.62-7.58(m，1h)，7.44-7.40(m，1h)，3.87(s，3h)，1.36(s，12h)；ms(esi)m/z454(m+h)+
将所得的2，5-二氟-4-[[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二-氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯(59.0g，130mmol)溶解于丙酮(450ml)中，加入高碘酸钠(83.6g，390mmol)、乙酸铵(30.0g，390mmol)、以及水(150ml)，室温下搅拌72小时。将反应液减压浓缩后，用水稀释，用乙酸乙酯(500ml×3)萃取。将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。所得的残渣用混合溶剂(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶10)洗涤，减压干燥，得到标题化合物(43.0g，89％)。
1hnmr：(400mhz，dmso-d6)：δ11.05(s，1h)，8.37(s，2h)，7.94(d，j＝8.4hz，2h)，7.81(d，j＝8.0hz，2h)，7.65-7.61(m，1h)，7.27-7.23(m，1h)，3.80(s，3h)；ms(esi)m/z372(m+h)+
(步骤7)4-[5-[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]苯基]嘧啶-2-基]-3，6-二氢-2h-吡啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(5-溴嘧啶-2-基)-3，6-二氢-2h-吡啶-1-羧酸叔丁酯<参照(步骤1)>(100mg，0.290mmol)、[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]苯基]硼酸<参照(步骤6)>(131mg，0.350mmol)、碳酸钠(93.8mg，0.885mmol)、以及pd(dppf)cl2(11.0mg，0.030mmol)溶解于二噁烷(10.0ml)、水(0.50mi)中，在氮气存在下、100℃下搅拌8小时。将反应液减压浓缩后，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶1)进行纯化，得到标题化合物(50.0mg，29％)。
ms(esi)m/z587(m+h)+
(步骤8）4-[5-[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基）氨磺酰基]苯基]嘧啶-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
使4-[5-[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]苯基]嘧啶-2-基]-3，6-二氢-2h-吡啶-1-羧酸叔丁酯<参照(步骤7)>(120mg，0.20mmol)和10％pd/c(湿(wet)，50mg)悬浮于甲醇(10ml)中，在氢气存在下(50psi)、50℃下搅拌24小时。将反应液冷却至室温后，过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物(31.0mg，27％)。
ms(esi)m/z589(m+h)+
(步骤9)4-[[4-[2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸(m-10)
将4-[5-[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]苯基]嘧啶-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯<参照(步骤8)>(60mg，0.10mmol)溶解于甲醇(10ml)中，加入2n氢氧化锂水溶液(3.0ml)，室温下搅拌2小时。用tlc确认反应结束后，加入4n盐酸调整为ph＝5.0。对析出的固体进行过滤，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)的混合溶剂洗涤，干燥，以白色固体形式得到标题化合物(45mg，78％)。
1hnmr(cd3od，400mhz)：δ8.93(s，2h)，7.94-7.91(m，2h)，7.80(d，j＝8.4hz，2h)，7.50-7.45(m，1h)，7.36-7.32(m，1h)，4.10-4.07(m，2h)，3.05-2.99(m，1h)，2.90-2.81(m，2h)，1.91-1.89(m，2h)，1.76-1.69(m，2h)，1.43(s，9h)；ms(esi)m/z573(m-1)
实施例11：m-11的合成
(步骤1)5-溴-2-(3，6-二氢-2h-吡喃-4-基)嘧啶
使5-溴-2-碘嘧啶(5.87g，20.7mmol)、2-(3，6-二氢-2h-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(4.35g，20.7mmol)、碳酸钾(5.70g，41.4mmol)、以及pd(dppf)cl2(805mg，1.10mmol)悬浮于n，n-二甲基甲酰胺(50ml)、水(10ml)中，在氮气氛下、100℃下搅拌4小时。将反应液减压浓缩，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)进行纯化，得到标题化合物(1.44g，29％)。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.72(s，2h)，7.25(s，1h)，4.42-3.38(m，2h)，3.94-3.91(m，2h)，2.68-2.66(m，2h)
(步骤2)4-[[4-[2-(3，6-二氢-2h-吡喃4-基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟苯甲酸甲酯
使5-溴-2-(3，6-二氢-2h-吡喃-4-基)嘧啶<参照(步骤1)>(1.44g，6.00mmol)、[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]苯基]硼酸<参照实施例10(步骤6)>(2.20g，6.00mmol)、碳酸钠(1.27g，12.0mmol)、以及pd(dppf)cl2(220mg，0.3mmol)悬浮于二噁烷(20ml)和水(5.0ml)中，100℃下搅拌8小时。将反应液减压浓缩，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶1)进行纯化，得到标题化合物(1.20g，41％)。
ms(esi)m/z488(m+h)十
(步骤3)2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯
将4-[[4-[2-(3，6-二氢-2h-吡喃4-基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟苯甲酸甲酯<参照(步骤2)>(1.20g，2.46mmol)溶解于甲醇(10ml)中，加入pd/c(10％，500mg)，在氢气氛下(50psi)、50℃下搅拌24小时。将反应液冷却至室温后，过滤，减压除去溶剂，得到标题化合物(843mg，70％)。
ms(esi)m/z490(m+h)+
(步骤4)2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸(m-11)
将2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤3)>(600mg，1.22mmol)溶解于甲醇(10ml)中，加入2n氢氧化锂水溶液(3.0ml)，室温下搅拌2小时。用tlc确认反应结束后，加入4n盐酸，将ph值调整为4-5，对析出的白色固体进行过滤，干燥，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗涤，以白色固体形式得到标题化合物(512mg，88％)。
1hnmr(cd3od，400mhz)：δ9.07(s，2h)，8.06(d，j＝8.4hz，2h)，7.93(d，j＝8.4hz，2h)，7.63-7.59(m，1h)，7.50-7.45(m，1h)，4.10-4.07(m，2h)，3.66-3.59(m，2h)，3.25-3.19(m，1h)，2.04-1.94(m，4h)；ms(esi)m/z476(m+h)+
实施例12：m-12的合成
(步骤1)氯甲基苯甲酸酯
将多聚甲醛(4.5g)和氯化锌(催化剂量)在0℃下混合。用1小时向其中滴加苯甲酰氯(20g，0.14mol)。将反应液升温至室温后，55℃下搅拌10小时。冷却后，用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1至10∶1)进行纯化，得到标题化合物(9.7g，40％)。
1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ8.09-8.07(m，2h)，7.63-7.60(m，1h)，7.49-7.44(m，2h)，5.96(s，2h)
(步骤2)碘甲基苯甲酸酯
将氯甲基苯甲酸酯<参照(步骤1)>(10.0g，58.8mmol)溶解于乙腈(70.0ml)中，加入碘化钠(17.6g，117mmol)，室温下搅拌24小时。减压蒸馏除去乙腈，加入二乙醚。对析出的固体进行过滤，用二乙醚洗涤，减压干燥后，用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1至10：1)进行纯化，得到标题化合物(14.5g，94％)。
1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ8.06-8.04(m，2h)，7.64-7.62(m，1h)，7.49-7.44(m，2h)，6.17(s，2h)
(步骤3)(5-溴嘧啶-2-基)甲基苯甲酸酯
将锌(21.6g，332mmol)在210℃下加热10分钟后，冷却至70℃，再次加热至210℃，搅拌10分钟，冷却至室温。加入n，n-二甲基甲酰胺(100ml)和二溴甲烷(7.72g，41.2mmol)/n，n-二甲基甲酰胺溶液(20ml)，90℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，加入氯化三甲基硅烷(900mg，8.30mmol)，室温下搅拌10分钟。滴加碘甲基苯甲酸酯<参照(步骤2)>(14.5g，55.3mmol)/n，n-二甲基甲酰胺溶液(60ml)，在35℃下、搅拌90分钟。使5-溴-2-碘嘧啶(7.90g，28.0mmol)和pd(pph3)2cl2(3.0g，4.1mmol)悬浮于n，n-二甲基甲酰胺(80ml)中，用注射器加入上述所得的锌试剂，在氮气氛下、80℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温，过滤后，将滤液用水(600ml)稀释，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取。将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1至2∶1)进行纯化，得到标题化合物(7.38g，90％)。
1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ8.79(s，2h)，8.15-8.13(m，2h)，7.63-7.57(m，1h)，7.47-7.45(m，2h)，5.63(s，2h)
(步骤4)(5-溴嘧啶-2-基)甲醇
将(5-溴嘧啶-2-基)甲基苯甲酸酯<参照(步骤3)>(7.30g，25.0mmol)溶解于甲醇(15ml)中，加入1n甲醇钠/甲醇溶液(50.0ml，0.500mmol)，室温下进行搅拌。脱保护结束后，蒸馏除去溶剂，所得的残渣用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1至15∶1)进行纯化，得到标题化合物(3.58g，76％)。
1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ8.80(s，2h)，4.82(d，j＝4.0hz，2h)，3.39(s，1h)
(步骤5)5-溴-2-(甲氧基甲基)嘧啶
将(5-溴嘧啶-2-基)甲醇<参照(步骤4)>(3.72g，19.8mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)中，冷却至0℃后，加入氢化钠(60％在油中(inoil)，1.19g，29.7mmol)和碘甲烷(4.20g，29.7mmol)，室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得的残渣用硅胶柱层析进行纯化，得到标题化合物(2.40g，60％)。
(步骤6)2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯
使5-溴-2-(甲氧基甲基)嘧啶<参照(步骤5)>(2.30g，11.3mmol)、[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]苯基]硼酸<参照实施例10(步骤6)>(4.20g，11.3mmol)、碳酸钠(2.40g，22.6mmol)、以及pd(dppf)cl2(415mg，0.57mmol)悬浮于二噁烷(50ml)和水(10ml)中，100℃下搅拌8小时。将反应液减压浓缩，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶4)进行纯化，得到标题化合物(2.95g，58％)。
ms(esi)m/z450(m+h)+
(步骤7)2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸(m-12)
将2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤5)>(700mg，1.56mmol)溶解于甲醇(10ml)中，加入2n氢氧化锂水溶液(3.0ml)，室温下搅拌2小时。用tlc确认反应结束后，加入4n盐酸，将ph值调整为4-5。对析出的白色固体进行过滤，干燥，用混合溶剂(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)洗涤，以白色固体形式得到标题化合物(617mg，91％)。
1hnmr(cd3od，400mhz)：δ9.06(s，2h)，8.01(d，j＝8.4hz，2h)，7.90(d，j＝8.4hz，2h)，7.56-7.52(m，1h)，7.43-7.39(m，1h)，4.68(s，2h)，3.47(s，3h)；ms(esi)m/z436(m+h)+
实施例13：m-13的合成
(步骤1)4-甲氧基-2-丁炔酸
将3-甲氧基丙炔(1.00g，14.3mmol)溶解于四氢呋喃(100ml)中，冷却至-78℃后，滴加2.5m正丁基锂/己烷溶液(24.4ml，61.0mmol)。-78℃下搅拌1小时后，向反应液中加入干冰，缓慢升温至室温。将反应液用水稀释后，加入4n盐酸，调整为ph＝5.0。用二氯甲烷(50ml×3)萃取，将有机层合并，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，以黄色油状物形式得到标题化合物(1.50g，92％)。
1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ8.97(s，1h)，4.27(s，2h)，3.44(s，3h)
(步骤2)2，5-二氟-4-[(4-碘苯基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯
对于4-氨基-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照实施例10(步骤4)>(6.50g，34.8mmol)和4-碘苯磺酰氯(21.0g，69.5mmol)，采用与实施例10(步骤5)同样的方法，以黄色固体形式得到标题化合物(14.0g，89％)。
ms(esi)m/z452(m-1)
(步骤3)2，5-二氟-4-[[4-[4-(甲氧基甲基)三唑-1-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯
将4-甲氧基-2-丁炔酸<参照(步骤1)>(502mg，4.40mmol)和2，5-二氟-4-[(4-碘苯基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤2)>(2.00g，4.40mmol)溶解于二甲基亚砜(25.0ml)和水(3.0ml)中，依次加入l-脯氨酸(102mg，0.880mmol)、硫酸铜(ii)五水合物(110mg，0.440mmol)、抗坏血酸钠(175mg，0.880mmol)、叠氮化钠(345mg，5.30mmol)、碳酸钾(731mg，5.30mmol)，65℃下搅拌12小时。向反应液中加入乙酸乙酯(50ml)、氨水(50ml)和水(100ml)后，用乙酸乙酯(60ml×10)萃取，将有机层合并，用饱和食盐水(300ml)洗涤，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到标题化合物(510mg，26％)。
1hnmr(cd3od，400mhz)：δ8.48(s，1h)，7.98(d，j＝8.4hz，2h)，7.86(d，j＝8.0hz，2h)，7.30-7.26(m，1h)，6.94-6.88(m，1h)，4.50(s，2h)，3.68(s，3h)，3.31(s，3h)
(步骤4)2，5-二氟-4-[[4-[4-(甲氧基甲基)三唑-1-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸(m-13)
将2，5-二氟-4-[[4-[4-(甲氧基甲基)三唑-1-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤3)>(500mg，1.14mmol)溶解于甲醇(10ml)中，加入2n氢氧化锂水溶液(5.0ml)，室温下搅拌2小时。用tlc确认反应结束后，加入4n盐酸调整为ph＝5.0。对析出的固体进行过滤，干燥，以黄色固体形式得到标题化合物(450mg，93％)。
1hnmr(cd3od，400mhz)：δ8.66(s，1h)，8.14-8.08(m，4h)，7.56-7.47(m，2h)，4.64(s，2h)，3.44(s，3h)；ms(esi)m/z425(m+h)+
实施例14：m-14的合成
(步骤1)2-烯丙氧基-5-溴-嘧啶
将5-溴-2-氯-嘧啶(30.0g，0.150mol)溶解于四氢呋喃(300ml)中，加入叔丁氧基钾(20.1g，0.180mol)和烯丙醇(19.9g，0.170mol)，0℃下搅拌2小时。将反应液用水稀释，用二乙醚(300ml×3)萃取。将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到标题化合物(23.3g，70％)。
1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ8.53(s，2h)，6.11-6.02(m，1h)，5.45-5.39(m，1h)，5.30-5.26(m，1h)，4.89-4.87(m，2h)
(步骤2)4-[[4-(1-烯丙基-2-氧代-嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯
将2-烯丙氧基-5-溴-嘧啶<参照(步骤1)>(7.12g，3.30wmmol)、[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]苯基]硼酸<参照实施例10(步骤6)>(8.19g，22.1mmol)、碳酸钠(7.03g，66，1mmol)、以及pd(dppf)cl2(2.40g，3.30mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(200ml)、水(20ml)中，在氮气存在下、100℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩后，所得的残渣用hplc(乙腈：水)进行纯化，得到标题化合物(356g，35％)。
ms(esi)m/z462(m+h)+
(步骤3)4-[[4-(1-烯丙基-2-氧代-嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸
将4-[[4-(1-烯丙基-2-氧代-嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照(步骤2)>(3.51g，7.60mmol)溶解于甲醇(30ml)中，加入2n氢氧化锂水溶液(10.0ml)，室温下搅拌2小时。用tlc确认反应结束后，加入4n盐酸调整为ph＝5.0。对析出的固体进行过滤，干燥，以黄色固体形式得到标题化合物(2.72g，80％)。
1hnmr(dmso-d6，400mhz)：δ13.42-13.40(br，1h)，11.13-11.05(br，1h)，9.04(d，j＝3.3hz，1h)，8.72(d，j＝3.3hz，1h)，7.93-7.85(m，4h)，7.67-7.57(m，1h)，6.07-5.95(m，1h)，5.25-5.18(m，2h)，4.58-4.51(m，2h)；ms(esi)m/z448(m+h)+
实施例15：m-15的合成
(步骤1)5-溴-2-(乙氧基甲基)嘧啶
将(5-溴嘧啶-2-基)甲醇<参照实施例12(步骤4)>(3.72g，19.8mmol)溶解于四氢呋喃(10.0m1)中，冷却至0℃后，依次加入氢化钠(60％wt在矿物油中，1.19g，29.7mmol)和碘化乙烷(4.63mmol，29.7mmol)，室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚)进行纯化，得到标题化合物(2.58g，60％)。
(步骤2)4-[[4-[2-(乙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯
将5-溴-2-(乙氧基甲基)嘧啶<参照(步骤1)>(2.45g，11.3mmol)、[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]苯基]硼酸<参照实施例10(步骤6)>(4.20g，11.3mmol)、碳酸钠(2.40g，22.6mmol)、以及pd(dppf)cl2(415mg，0.57mmol)溶解于二噁烷(50.0ml)、水(10.0ml)中，在氮存在下、100℃下搅拌8小时。将反应液减压浓缩后，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶4)进行纯化，得到标题化合物(2.94g，56％)。
ms(esi)m/z464(m+h)+
(步骤3)4-[[4-[2-(乙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸(m-15)
将4-[[4-[2-(乙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照(步骤2)>(800mg，1.72mmol)溶解于甲醇(10ml)中，加入2n氢氧化锂水溶液(3.0ml)，室温下搅拌2小时。用tlc确认反应结束后，加入4n盐酸调整为ph＝5.0。对析出的固体进行过滤，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)的混合溶剂进行洗涤，干燥，以白色固体形式得到标题化合物(698mg，90％)。
1hnmr(dmso-d6，400mhz)：δ13.35(br，1h)，11.19(br，1h)，9.25(d，j＝7.6hz，2h)，8.16-7.96(m，4h)，7.63-7.56(m，1h)，7.31-7.27(m，1h)，4.67(s，2h)，3.63-3.48(m，2h)，1.23-1.15(m，3h)；ms(esi)m/z450(m+h)+
实施例16：m-16的合成
(步骤1)4-硝基-2-四氢吡喃-4-基-吡啶
将锌(19.2g，293mmol)在210℃下加热10分钟，冷却至70℃后，再次加热至210℃，搅拌10分钟。冷却至室温后，加入n，n-二甲基甲酰胺(100ml)、以及二溴乙烷(6.87g，33.6mmol)的n，n-二甲基甲酰胺溶液(10.0ml)，90℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，加入氯化三甲基硅烷(800mg，7.30mmol)，室温下搅拌10分钟。向反应液中加入4-碘四氢吡喃(10.4g，49.2mmol)的n，n-二甲基甲酰胺溶液(60.0ml)，35℃下搅拌90分钟。将所得锌衍生物添加到使2-溴-4-硝基-吡啶(5.00g，24.6mmol)和pd(pph3)2cl2(2.60g，3.70mmol)悬浮于n，n-二甲基甲酰胺(80.0ml)中而成的溶液中后，在氮气存在下、90℃下搅拌2小时。冷却至室温后，对反应溶液进行过滤，所得的滤液用水(600ml)稀释，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取。将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)进行纯化，得到标题化合物(900mg，17％)。
1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ8.85(d，j＝5.6hz，1h)，7.90-7.86(m，2h)，4.15-4.11(m，2h)，3.61-3.54(m，2h)，3.16-3.10(m，1h)，2.00-1.91(m，4h)
(步骤2)2-四氢吡喃-4-基吡啶-4-胺
使4-硝基-2-四氢吡喃-4-基-吡啶<参照(步骤1)>(900mg，4.30mmol)和10％pd/c(湿，100mg)悬浮于甲醇(5.0ml)中，在氢存在下、室温下搅拌24小时。对反应液进行过滤，将滤液减压浓缩，得到标题化合物(700mg，91％)。
1hnmr(cd3od，300mhz)：δ7.89(d，j＝5.7hz，1h)，6.49-6.41(m，2h)，4.07-4.01(m，2h)，3.59-3.50(m，2h)，2.80-2.71(m，1h)，1.84-1.76(m，4h)
(步骤3)4-溴-2-四氢吡喃-4-基-吡啶
将2-四氢吡喃-4-基吡啶-4-胺<参照(步骤2)>(700mg，3.90mmol)溶解于三溴甲烷(30ml)中，加入亚硝酸戊酯(20ml)，在氮气存在下、85℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将反应液减压浓缩，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)进行纯化，得到标题化合物(350mg，37％)。
1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ8.37(d，1h，j＝5.4hz)，7.36-7.27(m，2h)，4.13-4.07(m，2h)，3.59-3.50(m，2h)，2.97-2.92(m，1h)，1.92-1.84(m，4h)
(步骤4)2-苄基硫烷基-5-溴-吡啶
将5-溴-2-氯-吡啶(80.0g，645mmol)溶解于四氢呋喃(600ml)中，用20分钟加入氢化钠(60％wt在矿物油中，45.0g，1.13mol)，室温下搅拌30分钟。向反应液中加入苄硫醇(123g，640mmol)，室温下搅拌3小时。将反应液用水稀释，用二乙醚萃取，将萃取液合并，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到标题化合物(148g，82％)。
(步骤5)5-溴吡啶-2-磺酰氯
使2-苄基硫烷基-5-溴-吡啶<参照(步骤4)>(250g，0.89mol)悬浮于乙酸(2250ml)和水(750ml)中，加入ncs(340g，2.60mol)，室温下搅拌2小时。将反应液用水稀释，用二氯甲烷萃取。将萃取液合并，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)进行纯化，得到标题化合物(60.4g，26％)。
(步骤6)4-[(5-溴-2-吡啶基)磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯
将4-氨基-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照实施例10(步骤4)>(14.1g，75.0mmol)和5-溴吡啶-2-磺酰氯<参照(步骤5)>(29.0g，113mmol)溶解于二氯甲烷(250ml)中，加入吡啶(23ml)，室温下搅拌12小时。将反应液减压浓缩，加入6n盐酸调整为ph＝1.0，对析出的黄色固体进行过滤。将所得的固体用水洗涤，干燥，以黄色固体形式得到标题化合物(21.4g，70％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.30(s，1h)，8.91(d，j＝2.0hz，1h)，8.40(dd，j＝8.4，2.4hz，1h)，8.00(d，j＝8.4hz，1h)，7.69-7.65(m，1h)，7.45-7.39(m，1h)，3.83(s，3h)；ms(esi)m/z407，409(m+h)+
(步骤7)[6-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]-3-吡啶基]硼酸
对于4-[(5-溴-2-吡啶基)磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照(步骤6)>(41g，0.10mol)，通过与实施例10(步骤6)同样的两个步骤，以黑色油状物形式得到标题化合物(30g，81％)。
ms(esi)m/z371(m-1)
(步骤8)2，5-二氟-4-[[5-(2-四氢吡喃-4-基-4-吡啶基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯
将4-溴-2-四氢吡喃-4-基-吡啶<参照(步骤3)>(350mg，1.45mmol)、[6-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]-3-吡啶基]硼酸<参照(步骤7)>(647mg，1.74mmol)、碳酸钠(462mg，4.83mmol)、以及pd(dppf)cl2(106mg，0.14mmol)溶解于二噁烷(10.0ml)、水(2.0ml)中，在氮存在下、105℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩后，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)进行纯化，得到标题化合物(210mg，29％)。
(步骤9)2，5-二氟-4-[[5-(2-四氢吡喃-4-基-4-吡啶基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]苯甲酸(m-16)
将2，5-二氟-4-[[5-(2-四氢吡喃-4-基-4-吡啶基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤8)>(210mg，0.43mmol)溶解于甲醇(5.0ml)中，加入2n氢氧化锂水溶液(3.0ml)，室温下搅拌2小时。用tlc确认反应结束后，加入4n盐酸调整为ph＝5.0。对析出的固体进行过滤，干燥，以白色固体形式得到标题化合物(140mg，69％)。
1hnmr(dmso-d6，300mhz)：δ13.32(brs，1h)，11.27(brs，1h)，9.18(s，1h)，8.65(d，j＝3.6hz，1h)，8.53(dd，j＝6.0，1.2hz，1h)，8.15(d，j＝6.0hz，1h)，7.77(s，1h)，7.69(d，j＝3.6hz，1h)，7.61(dd，j＝8.1，5.1hz，1h)，7.45(dd，j＝9.3，5.1hz，1h)，3.98-3.96(m，2h)，3.49-3.43(m，2h)，3.04-2.99(m，1h)，1.87-1.78(m，4h)；ms(esi)m/z476(m+h)+
实施例17：m-17的合成
(步骤1)甲磺酸(5-溴嘧啶-2-基)甲酯
将(5-溴嘧啶-2-基)甲醇<参照实施例12(步骤4)>(3.72g，19.7mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)中，0℃下加入三乙胺(3.0g，30mmol)和甲磺酰氯(3.38g，29.6mmol)，室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩后，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)进行纯化，得到标题化合物(4.54g，86％)。
1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ8.83(s，2h)，5.39(s，2h)，3.20(s，3h)
(步骤2)n-[(5-溴嘧啶-2-基)甲基]丙烷-2-胺
将甲磺酸(5-溴嘧啶-2-基)甲酯((5-bromopyrimidine-2-yl)methylmethanesulfonate)<参照(步骤1)>(200mg，0.750mmol)溶解于乙醇(10ml)中，加入异丙胺(88.5mg，1.50mmol)和三乙胺(151mg，1.50mmol)，80℃下搅拌1小时。将反应液减压浓缩后，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶1)进行纯化，得到标题化合物(144mg，84％)。
1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ8.77(s，2h)，4.08(s，2h)，2.89-2.83(m，1h)，1.12(d，j＝6.4hz，6h)
(步骤3)2，5-二氟-4-[[4-[2-[(异丙基氨基)甲基]嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯
将n-[(5-溴嘧啶-2-基)甲基]丙烷-2-胺<参照(步骤2)>(0.260g，1.13mmol)、[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]苯基]硼酸<参照实施例10(步骤6)>(0.420g，1.13mmol)、碳酸钠(0.24g，2.2mmol)、以及pd(dppf)cl2(41.5mg，0.057mmol)溶解于二噁烷(5.0ml)、水(1.0ml)中，在氮气存在下、100℃下搅拌8小时。将反应液减压浓缩后，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶4)进行纯化，得到标题化合物(0.32g，59％)。
ms(esi)m/z477(m+h)+
(步骤4)2，5-二氟-4-[[4-[2-[(异丙基氨基)甲基]嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸(m-17)
将2，5-二氟-4-[[4-[2-[(异丙基氨基)甲基]嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤3)>(476mg，1.00mmol)溶解于甲醇(10m1)中，加入2n氢氧化锂水溶液(3.0ml)，室温下搅拌2小时。用tlc确认反应结束后，加入4n盐酸调整为ph＝5.0。对析出的固体进行过滤，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)的混合溶剂进行洗涤，干燥，以白色固体形式得到标题化合物(406mg，88％)。
1hnmr(cd3od，400mhz)：δ9.06(s，2h)，7.88(d，j＝8.8hz，2h)，7.80(d，j＝8.4hz，2h)，7.63-7.56(m，2h)，4.44(s，2h)，3.48-3.45(m，1h)，1.33(d，j＝6.4hz，6h)；ms(esi)m/z463(m+h)+
实施例18：m-18的合成
(步骤1)5-溴-2-乙烯基-嘧啶
将5-溴-2-碘-嘧啶(28.4g，0.100mol)和pd(pph3)4(1.73g，1.50mmol)溶解于四氢呋喃(350ml)中，加入1.5m乙烯基溴化镁(vinylmagnesiumbromide)/四氢呋喃溶液(75.0ml，0.110mol)，室温下搅拌16小时。将反应液用水(200ml)稀释，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取。将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，得到标题化合物。
ms(esi)m/z185，187(m+h)+
(步骤2)2-(5-溴嘧啶-2-基)-n，n-二甲基-乙胺
将5-溴-2-乙烯基-嘧啶<参照(步骤1)>溶解于甲醇(50ml)中，加入二甲胺(40％水溶液，19.0ml，0.250mol)，室温下搅拌90分钟。将反应液减压浓缩后，所得的残渣用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1至10∶1)进行纯化，得到标题化合物(6.90g，30％，两个步骤)。
1hnmr(cd3od，300mhz)：δ8.82(s，2h)，3.33-3.32(m，2h)，2.88-2.83(m，2h)，2.30(s，6h)
(步骤3)4-[[4-[2-(2-二甲基氨基乙基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯
将2-(5-溴嘧啶-2-基)-n，n-二甲基-乙胺<参照(步骤2)>(5.20g，22.6mmol)、2，5-二氟-4-[[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照实施例10(步骤6)>(10.2g，22.6mmol)、碳酸钠(3.60g，33.9mmol)、以及pd(dppf)cl2(830mg，1.14mmol)溶解于二噁烷(60ml)、水(20ml)中，在氮存在下、100℃下搅拌8小时。将反应液减压浓缩后，所得的残渣用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1至10∶1)进行纯化，得到标题化合物(5.90g，55％)。
ms(esi)m/z477(m+h)+
(步骤4)4-[[4-[2-(2-二甲基氨基乙基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸(m-18)
将4-[[4-[2-(2-二甲基氨基乙基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照(步骤3)>(5.90g，12.4mmol)溶解于甲醇(10ml)中，加入2n氢氧化锂水溶液(30ml)，室温下搅拌2小时。用tlc确认反应结束后，加入4n盐酸调整为ph＝5.0。对析出的固体进行过滤，干燥，以白色固体形式得到标题化合物(4.6g，81％)。
1hnmr(dmso-d6，300mhz)：δ9.11(s，2h)，7.86(s，4h)，7.30-7.23(m，1h)，6.99-6.92(m，1h)，3.55-3.51(m，2h)，3.38-3.34(m，2h)，2.81(s，6h)；ms(esi)m/z463(m+h)+
实施例19：m-19的合成
(步骤1)5-溴-2-(异丙氧基甲基)嘧啶
向氢化钠(60％wt在矿物油中，225mg，5.60mmol)中加入异丙醇(10ml)，60℃下搅拌30分钟。将反应液冷却至室温后，加入甲磺酸(5-溴嘧啶-2-基)甲酯<参照实施例17(步骤1)>(1.0g，3.7mmol)的异丙醇溶液(15ml)，0℃下搅拌3小时。将反应液用水(50ml)稀释，用二乙醚(50ml×3)萃取，将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)进行纯化，得到标题化合物(657mg，76％)。
1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ8.80(s，2h)，4.71(s，2h)，3.82-3.79(m，1h)，1.28-1.27(d，j＝6.0hz，6h)
(步骤2)2，5-二氟-4-[[4-[2-(异丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯
将5-溴-2-(异丙氧基甲基)嘧啶<参照(步骤1)>(508mg，2.20mmol)、[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]苯基]硼酸<参照实施例10(步骤6)>(820mg，2.20mmol)、碳酸钠(700mg，6.60mmol)、以及pd(dppf)cl2(48mg，0.066mmol)溶解于二噁烷(20ml)、水(7.0ml)中，在氮存在下、105℃下搅拌12小时。将反应液减压浓缩后，所得的残渣用二乙醚(20ml)洗涤，干燥，得到标题化合物(1.50g)。
ms(esi)m/z478(m+h)+
(步骤3)2，5-二氟-4-[[4-[2-(异丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸(m-19)
将2，5-二氟-4-[[4-[2-(异丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤2)>(1.50g)溶解于甲醇(10ml)中，加入2n氢氧化锂水溶液(6.0ml)，室温下搅拌2小时。用tlc确认反应结束后，加入4n盐酸调整为ph＝4.0。对析出的固体进行过滤，用乙腈洗涤，干燥，以黄色固体形式得到标题化合物(763mg，75％两个步骤)。
1hnmr(dmso-d6，400mhz)：δ13.41(br，1h)，11.15(br，1h)，9.19(s，2h)，8.07-7.97(m，4h)，7.62(dd，j＝10.8，6.4hz，1h)，7.31(dd，j＝12.0，6.4hz，1h)，4.66(s，2h)，3.81-3.75(m，1h)，1.24(d，j＝6.0hz，6h)；ms(esi)m/z464(m+h)+
实施例20：m-20的合成
(步骤1)2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-溴-嘧啶
将5-溴-2-氯-嘧啶(29.9g，0.150mol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(300ml)中，加入氮杂环丁烷(11.4g，0.200mol)和碳酸钾(42.5g，0.310mol)，50℃下搅拌12小时。将反应液用水稀释，用二乙醚(300ml×3)萃取，将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(30g，93％)。
1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ8.26(s，2h)，4.12(t，j＝7.4hz，4h)，2.40-2.33(m，2h)
(步骤2)4-[[4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯
对于2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-溴-嘧啶<参照(步骤1)>(10.7g，50.4mmol)，采用与实施例10(步骤7)同样的方法，得到标题化合物(15.0g，64％)。
ms(esi)m/z461(m+h)+
(步骤3)4-[[4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸(m-20)
将4-[[4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照(步骤2)>(15.0g，32.6mmol)溶解于甲醇(180ml)中，加入2n氢氧化锂水溶液(60ml)，室温下搅拌2小时。用tlc确认反应结束后，加入4n盐酸调整为ph＝4.0。对析出的固体进行过滤，用混合溶剂(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)洗涤，干燥，以白色固体形式得到标题化合物(10.0g，69％)。
1hnmr(dmso-d6，400mhz)：δ13.43-13.40(br，1h)，11.13-11.05(br，1h)，8.78(d，j＝10.0hz，2h)，7.98-7.88(m，4h)，7.62(dd，j＝10.4，6.8hz，1h)，7.29(dd，j＝12.0，6.4hz，1h)，4.12(t，j＝7.2hz，4h)，2.52-2.32(m，2h)；ms(esi)m/z447(m+h)+
实施例21：m-21的合成
(步骤1)2，5-二氟-4-[[5-(4-甲基三唑-1-基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯
将2-丁炔酸(3.70g，44.0mmol)和2，5-二氟-4-[(5-碘-2-吡啶基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<与实施例16(步骤6)同样的方法进行合成>(20.0g，44.0mmol)溶解于二甲基亚砜(250ml)和水(30ml)中，依次加入l-脯氨酸(1.00g，8.80mmol)、硫酸铜(ii)五水合物(1.10g，4.40mmol)、抗坏血酸钠(1.70g，8.80mmol)、叠氮化钠(4.29g，66.0mmol)、碳酸钾(7.30g，53.0mmol)，65℃下搅拌12小时。向反应液中加入乙酸乙酯(500ml)、氨水(500ml)和水(1000ml)后，用乙酸乙酯(600ml×15)萃取，将有机层合并，用饱和食盐水(3000ml)洗涤，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。所得的残渣用制备hplc(hplc分取)进行纯化，得到标题化合物(4.70g，26％)。
1hnmr(cd3od，300mhz)：δ9.11(s，1h)，8.43-8.42(m，2h)，8.22-8.19(m，1h)，7.43-7.30(m，2h)，3.83(s，3h)，2.43(s，3h)
(步骤2)2，5-二氟-4-[[5-(4-甲基三唑-1-基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]苯甲酸(m-21)
将2，5-二氟-4-[[5-(4-甲基三唑-1-基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤1)>(4.50g，11.0mmol)溶解于甲醇(60ml)，加入2n氢氧化锂水溶液(15ml)，室温下搅拌30分钟。用tlc确认反应结束后，加入4n盐酸调整为ph＝4.0。对析出的固体进行过滤，用饱和食盐水洗涤，干燥，以白色固体形式得到标题化合物(3.90g，90％)。
1hnmr(cd3od，400mhz)：δ9.22(d，j＝2.0hz，1h)，8.58-8.47(d，j＝9.2，2.8hz，1h)，8.47(s，1h)，8.29(d，j＝8.8hz，1h)，7.66-7.58(m，2h)，2.44(s，3h)；ms(esi)m/z396(m+h)+
实施例22：m-22的合成
(步骤1)呋喃-2-磺酰氯
将呋喃(3.67g，53.9mmol)溶解于二乙醚(50ml)中，冷却至0℃后，缓慢滴加叔丁基锂/己烷溶液(1.3mol/l，50ml)，搅拌15分钟。向反应液中加入二氧化硫，再搅拌15分钟。接着，加入n-氯琥珀酰亚胺(8.65g，64.8mmol)，室温下搅拌30分钟。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取后，将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)进行纯化，以黄色油状物形式得到标题化合物(3.2g，36％)。
(步骤2)2，5-二氟-4-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯
将4-氨基-2，5-二氟苯甲酸甲酯(1.40g，7.48mmol)<参照实施例10(步骤4)>溶解于二氯甲烷(60ml)中，加入呋喃-2-磺酰氯<参照(步骤1)>(3.00g，18.0mmol)和吡啶(10ml)，室温下搅拌12小时。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)进行纯化，以灰色固体形式得到标题化合物(800mg，34％)。
1hnmr(dmso-d6，400mhz)：δ8.02(s，1h)，7.71-6.66(m，1h)，7.32-7.25(m，2h)，6.70-6.66(m，1h)，3.82(s，3h)；ms(esi)m/z318(m+h)+
(步骤3)2，5-二氟-4-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]苯甲酸(m-22)
将2，5-二氟-4-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤2)>(800mg，2.52mmol)溶解于甲醇(10ml)中，加入6n氢氧化钠水溶液(10.0ml)，室温下搅拌30分钟。用tlc确认反应结束后，加入4n盐酸调整为ph＝4.0。对析出的固体进行过滤，干燥，得到标题化合物(600mg，79％)。
1hnmr(cd3od，400mhz)：δ7.74(dd，j＝2.4，1.6hz，1h)，7.61(dd，j＝14.4，8.4hz，1h)，7.38(dd，j＝15.6，8.4hz，1h)，7.18(dd，j＝4.8，1.6hz，1h)，6.58(dd，j＝4.8，2.4hz，1h)；ms(esi)m/z304(m+h)+
实施例23：m-23的合成
(步骤1)4-氨基-2，3，5，6-四氟-苯甲酸甲酯
将4-氨基-2，3，5，6-四氟-苯甲酸(10.0g，47.8mmol)溶解于甲醇(80ml)中，冷却至0℃后，滴加亚硫酰氯(15ml)，65℃下搅拌12小时。将反应液减压浓缩后，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至2∶1)进行纯化，得到标题化合物(9.28g，87％)。
nmr(cdcl3，400mhz)：δ4.38(brs，2h)，3.92(s，3h).
(步骤2)4-[(4-溴苯基)磺酰基氨基]-2，3，5，6-四氟-苯甲酸甲酯
将4-氨基-2，3，5，6-四氟-苯甲酸甲酯<参照(步骤1)>(4.60g，20.6mmol)溶解于四氢呋喃(50ml)，加入氢化钠(60％在油中，1.64g，41.0mmol)，在氮气存在下、室温下搅拌30分钟。向反应液中加入4-溴苯磺酰氯(5.70g，22.3mmol)，60℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)进行纯化，得到标题化合物(6.29g，69％)。
hnmr(cdcl3，400mhz)：δ7.75(d，j＝7.8hz，2h)，7.50(d，j＝7.8hz，2h)，3.90(s，3h)
(步骤3)4-[[4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]-2，3，5，6-四氟-苯甲酸甲酯
将4-[(4-溴苯基)磺酰基氨基]-2，3，5，6-四氟-苯甲酸甲酯<参照(步骤2)>(587mg，1.33mmol)和2-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(311mg，1.33mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(25ml)和水(4.0ml)中，加入碳酸钠(421mg，3.98mmol)、pd(dppf)cl2(194mg，0.266mmol)，在氮气存在下、100℃下搅拌4小时。将反应液减压浓缩后，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)进行纯化，得到标题化合物(541mg，87％)。
1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ8.91(s，2h)，8.03(d，j＝7.8hz，2h)，7.73(d，j＝7.8hz.2h)，3.98(s，3h)，3.08(q，j＝8.0hz，2h)，1.42(t，j＝8.0hz，3h)
(步骤4)4-[[4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]-2，3，5，6-四氟-苯甲酸(m-23)
将4-[[4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]-2，3，5，6-四氟-苯甲酸甲酯<参照(步骤3)>(541mg，1.15mmol)溶解于甲醇(5.0ml)中，加入2n氢氧化锂水溶液(1.0ml)，室温下搅拌30分钟。用tlc确认反应结束后，加入4n盐酸调整为ph＝4.0。对析出的固体进行过滤，干燥，以白色固体形式得到标题化合物(260mg，49％)。
1hnmr(dmso-d6，400mhz)：δ9.31(s，2h)，8.11(d，j＝8.0hz，2h)，7.92(d，j＝8.0hz，2h)，3.04(q，j＝8.0hz，2h)，1.38(t，j＝8.0hz，3h)；ms(esi)m/z456(m+h)+
实施例24：m-24的合成
(步骤1)4-[(4-溴-2-甲基-苯基)磺酰基氨基]-2-氟-苯甲酸甲酯
将4-氨基-2-氟-苯甲酸甲酯(2.00g，12.0mmol)和4-溴-2-甲基-苯磺酰氯(4.70g，17.0mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)中，加入吡啶(10ml)，室温下搅拌12小时。将反应溶液减压浓缩后，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)进行纯化，得到标题化合物(3.28g，69％)。
ms(esi)m/z402，404(m+h)+
(步骤2)2-氟-4-[[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯
将4-[(4-溴-2-甲基-苯基)磺酰基氨基]-2-氟-苯甲酸甲酯<参照(步骤1)>(2.30g，5.70mmol)和双(频哪醇合)二硼烷(1.70g，6.90mmol)溶解于n，n--二-甲基甲酰胺(30ml)中，加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(22mg，0.030mmol)和乙酸钾(1.70g，17.0mmol)，在氮气存在下、85℃下搅拌12小时。冷却至室温后，对反应液进行过滤，滤液用二氯甲烷(30ml×4)萃取。将萃取液合并减压浓缩，对所得的残渣用水稀释所析出的固体进行过滤，用混合溶剂(石油醚∶二氯甲烷＝5∶2)洗涤，干燥，以茶色固体形式得到标题化合物(1.90g，74％)。
1hnmr(dmso-d6，400mhz)：δ8.00(d，j＝8.0hz，1h)，7.95(s，1h)，7.92(s，1h)，7.76(t，j＝8.8hz，1h)，7.68-7.68(m，1h)，6.97(dd，j＝8.8，2.0hz，1h)，6.90(dd，j＝8.8，2.0hz，1h)，3.79(s，3h)，2.60(s，3h)，1.28(s，12h)
(步骤3)[4-[(3-氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]-3-甲基-苯基]硼酸
将2-氟-4-[[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤2)>(1.50g，3.30mmol)溶解于丙酮(15ml)中，加入高碘酸钠(1.40g，6.60mmol)、乙酸铵(500mg，6.60mmol)、以及水(6.0ml)，室温下搅拌48小时。将反应液减压浓缩后，用水稀释，用乙酸乙酯(500ml×3)萃取。将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。所得的残渣用混合溶剂(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶10)洗涤，减压干燥，得到标题化合物(1.00g，82％)。
1hnmr(dmso-d6，400mhz)：δ8.70(d，j＝4.4hz，1h)，7.76(t，j＝8.4hz，1h)，7.65-7.57(m，2h)，6.93-6.87(m，2h)，3.80(s，3h)，2.64(s，3h)
(步骤4)2-氟-4-[[2-甲基-4-(2-吡啶基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯
将[4-[(3-氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]-3-甲基-苯基]硼酸<参照(步骤3)>(800mg，2.18mmol)和2-溴吡啶(680mg，4.35mmol)溶解于二噁烷(20ml)、水(5.0ml)中，加入碳酸钠(530mg，5.00mmol)、pd(dppf)cl2(162mg，0.200mmol)，在氮存在下、110℃下搅拌4小时。将反应液减压浓缩后，所得的残渣用硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)进行纯化，得到标题化合物(530mg，61％)。
1hnmr(cd3od，400mhz)：δ8.70(d，j＝8.0hz，1h)，8.12-8.03(m，3h)，8.00(d，j＝8.0hz，1h)，7.96-7.90(m，2h)，7.76(t，j＝8.4hz，1h)，7.44-7.41(m，1h)，7.02-6.91(m，2h)，3.76(s，3h)，2.69(s，3h)
(步骤5)2-氟-4-[[2-甲基-4-(2-吡啶基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸(m-24)
将2-氟-4-[[2-甲基-4-(2-吡啶基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤4)>(630mg，1.57mmol)溶解于甲醇(10ml)中，加入6n氢氧化钠水溶液(5.0ml)，室温下搅拌30分钟。用tlc确认反应结束后，加入4n盐酸调整为ph＝4.0。对析出的固体进行过滤，干燥，以白色固体形式得到标题化合物(560mg，92％)。
1hnmr(cd3od，400mhz)：δ8.67(d，j＝4.8hz，1h)，8.18(d，j＝8.0hz，1h)，7.99-7.96(m，4h)，7.81(t，j＝8.4hz，1h)，7.47-7.45(m，1h)，6.99-6.94(m，2h)，2.77(s，3h)；ms(esi)m/z385(m-1)
实施例25：m-25的合成
(步骤1)4-({[3，5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸
将4-(氯磺酰基)苯甲酸(25.0g，113mmol)和4-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(19.0g，101mmol)溶解于二氯甲烷(500ml)中，加入吡啶(25.0ml，285mmol)，室温下搅拌12小时。将反应溶液减压浓缩，所得的残渣用水稀释后，加入6n盐酸水调整为ph＝1.0，对析出的固体进行过滤，用水洗涤。使所得的固体再次悬浮于水中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。所得的水层中加入6n盐酸水，调整为ph＝6.0，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将溶剂除去，得到标题化合物(15.0g，36％)。
1hnmr(d-dmso，400mhz)：δ11.50(s，1h)，8.14(d，j＝8.4hz，2h)，8.01(d，j＝8.4hz，2h)，6.67(d，j＝10.4hz，2h)，3.87(s，3h)；ms(esi)m/z372(m+h)+
(步骤2)4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酸(m-25)
将4-({[3，5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸<参照(步骤1)>(1.5g，4.0mmol)溶解于亚硫酰氯(40ml)中，75℃下搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩。将所得的残渣溶解于二氯甲烷(30ml)、环丙胺(680mg，12.0mmol)中，室温下搅拌30分钟。
减压除去溶剂，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)进行纯化。将所得化合物的一部分(740mg，1.8mmol)溶解于甲醇(15ml)中，加入3n氢氧化钠水溶液(5.0ml)，室温下搅拌30分钟。加入6n盐酸水调整为ph＝4.0，对析出的固体进行过滤后，减压干燥，以白色固体形式得到标题化合物(670mg，两个步骤51％)。
1hnmr(d-dmso，400mhz)：δ7.79-7.72(m，4h)，6.62(d，j＝10hz，2h)，2.67-2.65(m，1h)，0.63-0.59(m，2h)，0.45-0.43(m，2h)；ms(esi)m/z397(m+h)+
以下的化合物组(实施例26～实施例47)通过对m-1～m-25及其类似化合物中各自所对应的中间体采用与实施例28(步骤1)和(步骤2)同样的方法进行合成。
实施例26：a-1的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(4-哌啶基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(a-1)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.99(s，1h)，9.16(s，2h)，9.00(s，1h)，8.75(dd，j＝7.8，3.8hz，1h)，8.57(d，j＝4.9hz，1h)，8.47(d，j＝2.5hz，1h)，8.07-7.94(m，4h)，7.90(d，j＝5.0hz，1h)，7.75(dd，j＝8.2，2.5hz，1h)，7.47(d，j＝8.3hz，1h)，7.38(dd，j＝10.3，6.4hz，1h)，7.29(dd，j＝11.4，6.3hz，1h)，4.89(td，j＝8.2，4.9hz，1h)，3.61(s，3h)，3.42-2.99(m，8h)，2.20-2.12(m，2h)，2.05-1.92(m，2h)；ms(esi)m/z798.26(m+h)+
实施例27：a-2和b-2的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(a-2)
使3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2h)-基)吡啶-2-基]-l-丙氨酸甲酯(m-9的甲酯)<采用与实施例9同样的方法进行合成>(67.0mg，0.190mmol)、以及2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸(m-11)<参照实施例11(步骤4)>(75.0mg，0.160mmol)悬浮于二氯甲烷(2.0ml)中，加入hatu(91.0mg，0.240mmol)和二异丙基乙胺(0.167ml，0.960mmol)，室温下搅拌12小时。将反应液减压浓缩后，加入4n盐酸/二噁烷溶液(3.0ml)、水(1.0ml)，60℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩后，用反相hplc(含有0.1％tfa的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物的tfa盐(30.7mg，21％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.13(s，2h)，9.00(s，1h)，8.73(dd，j＝7.9，3.8hz，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.46(d，j＝2.4hz，1h)，8.05-7.99(m，2h)，7.98-7.93(m，2h)，7.90(d，j＝4.9hz，1h)，7.73(dd，j＝8.2，2.5hz，1h)，7.45(d，j＝8.2hz，1h)，7.38(dd，j＝10.4，6.4hz，1h)，7.28(dd，j＝11.4，6.3hz，1h)，4.88(td，j＝8.2，5.0hz，1h)，3.95(ddd，j＝11.3，4.4，2.1hz，2h)，3.61(s，3h)，3.48(td，j＝11.6，2.5hz，2h)，3.42-3.23(m，2h)，3.13(tt，j＝11.2，4.2hz，1h)，1.97-1.75(m，4h)；ms(esi)m/z799.51(m+h)+(步骤2)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸环己酯(b-2)
使3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2h)-基)吡啶-2-基]-l-丙氨酸环己酯(m-9)<参照实施例9(步骤4)>(107mg，0.250mmol)、以及2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸(m-11)<参照实施例11(步骤4)>(100mg，0.210mmol)悬浮于二氯甲烷(3.0ml)中，加入hatu(120mg，0.320mmol)和二异丙基乙胺(0.219ml，1.26mmol)，室温下搅拌12小时。将反应液减压浓缩后，用反相hplc(含有0.1％tfa的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物的tfa盐(48.7mg，21％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.99(s，1h)，9.14(s，2h)，9.00(s，1h)，8.85(dd，j＝7.6，3.4hz，1h)，8.57(d，j＝4.9hz，1h)，8.45(d，j＝2.4hz，1h)，8.05-8.00(m，2h)，7.99-7.94(m，2h)，7.90(d，j＝4.9hz，1h)，7.73(dd，j＝8.2，2.5hz，1h)，7.46(d，j＝8.2hz，1h)，7.38(dd，j＝10.3，6.3hz，1h)，7.29(dd，j＝11.3，6.3hz，1h)，4.91(td，j＝7.6，5.9hz，1h)，4.68(tt，j＝8.2，3.7hz，1h)，4.01-3.90(m，2h)，3.61(s，3h)，3.38-3.25(m，2h)，3.19-3.07(m，1h)，1.97-1.77(m，4h)，1.75-1.52(m，4h)，1.50-1.17(m，7h).；ms(esi)m/z881.56(m+h)+
实施例28：a-3和b-3的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(a-3)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.99(s，1h)，9.18(s，2h)，9.00(s，1h)，8.73(dd，j＝7.8，3.8hz，1h)，8.57(d，j＝4.9hz，1h)，8-46(d，j＝2.4hz，1h)，8.07-8.02(m，2h)，7.99-7.95(m，2h)，7.90(d，j＝4.9hz，1h)，7.73(dd，j＝8.2，2.5hz，1h)，7.46(d，j＝8.2hz，1h)，7.38(dd，j＝10.4，6.4hz，1h)，7.28(dd，j＝11.3，6.2hz，1h)，4.93-4.84(m，1h)，4.63(s，2h)，3.61(s，3h)，3.40(s，3h)，3.38-3.23(m，2h)；ms(esi)m/z759.46(m+h)+
(步骤2)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸环己酯(b-3)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.00(s，1h)，9.18(s，2h)，9.00(s，1h)，8.85(dd，j＝7.6，3.4hz，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.45(d，j＝2.4hz，1h)，8.08-8.02(m，2h)，8.01-7.95(m，2h)，7.90(d，j＝4.9hz，1h)，7.73(dd，j＝8.2，2.5hz，1h)，7.46(d，j＝8.2hz，1h)，7.38(dd，j＝10.3，6.3hz，1h)，7.29(dd，j＝11.3，6.3hz，1h)，4.97-4.87(m，1h)，4.63(s，3h)，3.61(s，3h)，3.40(s，3h)，3.38-3.25(m，2h)，1.77-1.51(m，4h)，1.46-1.18(m，6h)；ms(esi)m/z841.55(m+h)+
实施例29：a-4和b-4的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[4-(甲氧基甲基)三唑-1-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(a-4)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.97(s，1h)，9.00(d，j＝0.8hz，1h)，8.93(s，1h)，8.74(dd，j＝7.9，3.7hz，1h)，8.58(d，j＝5.0hz，1h)，8.49-8.47(m，1h)，8.20-8.11(m，2h)，8.05-8.00(m，2h)，7.90(dd，j＝4.9，0.7hz，1h)，7.76(dd，j＝8.2，2.0hz，1h)，7.48(d，j＝8.2hz，1h)，7.37(dd，j＝10.3，6.4hz，1h)，7.27(dd，j＝11.2，6.2hz，1h)，4.94-4.85(m，1h)，4.54(s，2h)，3.61(s，3h)，3.43-3.23(m，5h).；ms(esi)m/z748.46(m+h)+
(步骤2)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[4-(甲氧基甲基)三唑-1-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸环己酯(b-4)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.00(s，1h)，8.93(s，1h)，8.86(dd，j＝7.7，3.3hz，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.46(d，j＝2.4hz，1h)，8.21-8.12(m，2h)，8.07-7.99(m，2h)，7.90(d，j＝4.9hz，1h)，7.74(dd，j＝8.2，2.5hz，1h)，7.47(d，j＝8.2hz，1h)，7.37(dd，j＝10.3，6.3hz，1h)，7.28(dd，j＝11.1，6.2hz，1h)，4.97-4.87(m，1h)，4.74-4.63(m，1h)，4.55(s，2h)，3.61(s，3h)，3.38-3.28(m，5h)，1.79-1.52(m，4h)，1.50-1.08(m，6h)；ms(esi)m/z830.63(m+h)+
实施例30：a-5和b-5的合成
(步骤1)(2s)-2-[[4-[[4-(1-烯丙基-2-氧代-嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(a-5)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.91-10.88(m，1h)，9.05(d，j＝3.3hz，1h)，9.00(d，j＝0.7hz，1h)，8.78-8.72(m，2h)，8.58(d，j＝4.9hz，1h)，8.51-8.47(m，1h)，7.93-7.84(m，5h)，7.79-7.74(m，1h)，7.49(d，j＝8.3hz，1h)，7.37(dd，j＝10.3，6.4hz，1h)，7.26(dd，j＝11.4，6.3hz，1h)，6.07-5.95(m，1h)，5.27-5.19(m，2h)，4.93-4.86(m，1h)，4.58-4.53(m，2h)，3.62(s，3h)，3.42-3.26(m，2h).；ms(esi)m/z771.58(m+h)+
(步骤2)(2s)-2-[[4-[[4-(1-烯丙基-2-氧代-嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸环己酯(b-5)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.90(s，1h)，9.04(d，j＝3.4hz，1h)，9.00(s，1h)，8.85(dd，j＝7.6，3.4hz，1h)，8.72(d，j＝3.4hz，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.45(d，j＝2.3hz，1h)，7.94-7.83(m，5h)，7.73(dd，j＝8.2，2.5hz，1h)，7.46(d，j＝8.2hz，1h)，7.37(dd，j＝10.3，6.3hz，1h)，7.26(dd，j＝11.3，6.3hz，1h)，6.07-5.94(m，1h)，5.27-5.17(m，2h)，4.96-4.87(m，1h)，4.73-4.63(m，1h)，4.57-4.50(m，2h)，3.61(s，3h)，3.33-3.28(m，2h)，1.76-1.52(m，4h)，1.46-1.17(m，6h)；ms(esi)m/z853.63(m+h)+
实施例31：a-6和b-6的合成
(步骤1)(2s)-2-[[4-[[4-[2-(乙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(a-6)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.99(s，1h)，9.17(s，2h)，9.00(s，1h)，8.74(dd，j＝7.9，3.8hz，1h)，8.58(d，j＝5.0hz，1h)，8.48(dd，j＝2.6，1.1hz，1h)，8.08-8.02(m，2h)，8.00-7.95(m，2h)，7.90(dd，j＝5.0，0.7hz，1h)，7.76(ddd，j＝9.0，3.3，1.9hz，1h)，7.48(d，j＝8.2hz，1h)，7.38(dd，j＝10.4，6.4hz，1h)，7.29(dd，j＝11.3，6.2hz，1h)，4.89(td，j＝8.2，4.9hz，1h)，4.66(s，2h)，3.66-3.55(m，5h)，3.43-3.25(m，2h)，1.17(t，j＝7.0hz，3h).；ms(esi)m/z773.58(m+h)+
(步骤2)(2s)-2-[[4-[[4-[2-(乙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸环己酯(b-6)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.00(s，1h)，9.18(s，2h)，9.00(s，1h)，8.86(dd，j＝7.6，3.4hz，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.46(d，j＝2.4hz，1h)，8.09-8.02(m，2h)，8.00-7.96(m，2h)，7.91(dd，j＝5.0，0.7hz，1h)，7.79-7.71(m，1h)，7.47(d，j＝8.3hz，1h)，7.38(dd，j＝10.3，6.3hz，1h)，7.29(dd，j＝11.3，6.3hz，1h)，4.98-4.87(m，1h)，4.66(s，3h)，3.65-3.57(m，5h)，3.39-3.24(m，2h)，1.80-1.52(m，4h)，1.50-1.21(m，6h)，1.17(t，j＝7.0hz，3h)；ms(esi)m/z855.67(m+h)+
实施例32：a-7和b-7的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-[(异丙基氨基)甲基]嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(a-7)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.03(s，1h)，9.32(s，2h)，9.14(s，2h)，9.00(s，1h)，8.75(dd，j＝7.8，4.0hz，1h)，8.58(d，j＝5.0hz，1h)，8.46(d，j＝2.5hz，1h)，8.13-8.08(m，2h)，8.02-7.99(m，2h)，7.90(d，j＝5.0hz，1h)，7.73(dd，j＝8.2，2.5hz，1h)，7.45(d，j＝8.2hz，1h)，7.39(dd，j＝10.3，6.4hz，1h)，7.31(dd，j＝11.4，6.3hz，1h)，4.89(td，j＝8.1，5.1hz，1h)，4.54(t，j＝6.2hz，2h)，3.61(s，3h)，3.47(dq，j＝11.6，5.8，5.4hz，1h)，3.40-3.24(m，2h)，1.32(d，j＝6.5hz，6h)；ms(esi)m/z786.74(m+h)+
(步骤2)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-[(异丙基氨基)甲基]嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸环己酯(b-7)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.04(s，1h)，9.32(s，2h)，9.12(d，j＝6.9hz，2h)，9.00(d，j＝0.7hz，1h)，8.87(dd，j＝7.6，3.5hz，1h)，8.58(d，j＝5.0hz，1h)，8.45(dd，j＝2.4，0.7hz，1h)，8.14-8.07(m，2h)，8.03-7.99(m，2h)，7.91(dd，j＝5.0，0.7hz，1h)，7.73(dd，j＝8.2，2.5hz，1h)，7.49-7.44(m，1h)，7.40(dd，j＝10.3，6.4hz，1h)，7.32(dd，j＝11.3，6.3hz，1h)，4.96-4.88(m，1h)，4.72-4.63(m，1h)，4.57-4.51(m，2h)，3.61(s，3h)，3.53-3.42(m，1h)，3.38-3.24(m，2h)，1.75-1.52(m，4h)，1.46-1.21(m，12h)；ms(esi)m/z868.71(m+h)+
实施例33：a-8和b-8的合成
(步骤1)(2s)-2-[[4-[[4-[2-(2-二甲基氨基乙基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(a-8)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.00(s，1h)，9.44(s，1h)，9.18(s，2h)，9.00(s，1h)，8.74(dd，j＝7.8，3.9hz，1h)，8.58(d，j＝5.0hz，1h)，8.45(dd，j＝2.4，0.7hz，1h)，8.07-8.02(m，2h)，8.00-7.95(m，2h)，7.90(dd，j＝4.9，0.8hz，1h)，7.72(dd，j＝8.2，2.5hz，1h)，7.45(d，j＝8.2hz，1h)，7.39(dd，j＝10.4，6.4hz，1h)，7.29(dd，j＝11.4，6.3hz，1h)，4.92-4.86(m，1h)，3.61(s，5h)，3.40(dd，j＝8.2，6.9hz，2h)，3.38-3.24(m，2h)，2.88(d，j＝4.4hz，6h)；ms(esi)m/z786.75(m+h)+
(步骤2)(2s)-2-[[4-[[4-[2-(2-二甲基氨基乙基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氢代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸环己酯(b-8)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.01(s，1h)，9.31(s，1h)，9.18(s，2h)，9.00(s，1h)，8.87(dd，j＝7.6，3.4hz，1h)，8.58(d，j＝4.9hz，1h)，8.47(d，j＝2.4hz，1h)，8.08-8.02(m，2h)，8.01-7.96(m，2h)，7.91(dd，j＝5.0，0.8hz，1h)，7.76(dd，j＝8.2，2.5hz，1h)，7.48(d，j＝8.2hz，1h)，7.39(dd，j＝10.3，6.4hz，1h)，7.30(dd，j＝11.3，6.3hz，1h)，4.98-4.86(m，1h)，4.73-4.64(m，1h)，3.65-3.57(m，5h)，3.47-3.25(m，4h)，2.88(d，j＝4.9hz，6h)，1.76-1.52(m，4h)，1.48-1.16(m，6h)；ms(esi)m/z868.71(m+h)+
实施例34：a-9和b-9的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[5-(2-四氢吡喃-4-基-4-吡啶基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(a-9)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.15(s，1h)，9.25(d，j＝2.2hz，1h)，9.00(s，1h)，8.75(dd，j＝7.2，3.9hz，2h)，8.63-8.55(m，2h)，8.48(d，j＝2.4hz，1h)，8.18(d，j＝8.3hz，1h)，8.07-7.87(m，3h)，7.78-7.74(m，1h)，7.52-7.37(m，3h)，4.95-4.86(m，1h)，4.02-3.95(m，2h)，3.61(s，3h)，3.51-3.42(m，2h)，3.42-3.26(m，2h)，3.17-3.08(m，1h)，1.95-1.80(m，4h)；ms(esi)m/z799.70(m+h)+
(步骤2)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[5-(2-四氢吡喃-4-基-4-吡啶基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸环己酯(b-9)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.15(s，1h)，9.24(dd，j＝2.4，0.8hz，1h)，9.00(s，1h)，8.87(dd，j＝7.6，3.5hz，1h)，8.74(d，j＝5.4hz，1h)，8.63-8.55(m，2h)，8.47(dd，j＝2.4，0.7hz，1h)，8.17(dd，j＝8.3，0.8hz，1h)，7.97(s，1h)，7.89(ddd，j＝7.1，5.2，1.2hz，2h)，7.75(dd，j＝8.2，2.5hz，1h)，7.51-7.37(m，3h)，4.93(td，j＝7.6，5.9hz，1h)，4.68(td，j＝8.2，3.9hz，1h)，3.98(ddd，j＝11.4，4.2，2.0hz，2h)，3.61(s，3h)，3.46(td，j＝11.4，2.8hz，2h)，3.40-3.26(m，2h)，3.16-3.05(m，lh)，1.97-1.78(m，4h)，1.76-1.53(m，4h)，1.33(dddt，j＝34.0，24.1，17.5，9.8hz，6h)；ms(esi)m/z881.71(m+h)+
实施例35：a-10和b-10的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(异丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(a-10)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.00(s，1h)，9.17(s，2h)，9.00(d，j＝0.8hz，1h)，8.74(dd，j＝7.8，3.8hz，1h)，8.58(d，j＝4.9hz，1h)，8.49(dd，j＝2.4，0.7hz，1h)，8.07-8.03(m，2h)，8.00-7.96(m，2h)，7.91(dd，j＝4.9，0.7hz，1h)，7.78(dd，j＝8.2，2.5hz，1h)，7.49(d，j＝8.2hz，1h)，7.39(dd，j＝10.4，6.4hz，1h)，7.29(dd，j＝114，6.3hz，1h)，4.90(td，j＝8.3，4.9hz，1h)，4.65(s，2h)，3.83-3.72(m，1h)，3.61(s，3h)，3.43-3.25(m，2h)，1.16(d，j＝6.1hz，6h)；ms(esi)m/z787.62(m+h)+
(步骤2)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(异丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸环己酯(b-10)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.00(s，1h)，9.17(s，2h)，9.00(s，1h)，8.86(dd，j＝7.6，3.4hz，1h)，8.57(d，j＝4.9hz，1h)，8.47(dd，j＝2.5，0.7hz，lh)，8.08-8.02(m，2h)，8.01-7.94(m，2h)，7.91(dd，j＝5.0，0.8hz，1h)，7.75(dd，j＝8.2，2.5hz，1h)，7.47(d，j＝8.3hz，1h)，7.38(dd，j＝10.3，6.3hz，1h)，7.29(dd，j＝11.3，6.3hz，1h)，4.97-4.88(m，1h)，4.72-4.62(m，3h)，3.77(hept，j＝6.1hz，1h)，3.61(s，3h)，3.39-3.25(m，2h)，1.76-1.53(m，4h)，1.48-1.19(m，6h)，1.16(d，j＝6.1hz，6h)；ms(esi)m/z869.67(m+h)+
实施例36：a-11的合成
(步骤1)(2s)-2-[[4-[[4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸(a-11)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.86(s，1h)，8.75(s，2h)，8.52(dd，j＝8.0，2.7hz，1h)，7.87(s，4h)，7.30-7.20(m，4h)，7.10-7.05(m，2h)，4.60(ddd，j＝9.9，7.9，4.7hz，1h)，4.14-4.06(m，4h)，3.38(s，3h)，3.20(s，4h)，3.00(dd，j＝13.9，9.9hz，1h)，2.40-2.29(m，2h)，2.04(s，3h)；ms(esi)m/z746.66(m+h)+
实施例37：a-12的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[5-(4-甲基三唑-1-基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸(a-12)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.10(s，1h)，9.28(dd，j＝2.5，0.7hz，1h)，8.75(d，j＝0.9hz，1h)，8.59(dd，j＝8.6，2.5hz，1h)，8.55(dd，j＝8.0，2.6hz，1h)，8.22(dd，j＝8.6，0.7hz，1h)，7.36(dd，j＝11.1，6.3hz，1h)，7.31-7.23(m，3h)，7.11-7.05(m，2h)，4.62(ddd，j＝9.9，7.9，4.7hz，1h)，3.39(s，3h)，3.20(s，4h)，3.01(dd，j＝13.9，9.8hz，1h)，2.36(d，j＝0.9hz，3h)，2.06(s，3h)；ms(esi)m/z695.56(m+h)+
实施例38：a-13的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-(2-呋喃基磺酰基氨基)苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基)丙酸(a-13)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.10(s，1h)，8.61(dd，j＝8.0，2.4hz，1h)，8.02(dd，j＝1.8，0.9hz，1h)，7.31-7.25(m，3h)，7.24-7.16(m，2h)，7.11-7.07(m，2h)，6.68(dd，j＝3.6，1.8hz，1h)，4.62(ddd，j＝9.9，7.9，4.7hz，1h)，3.40(s，3h)，3.21(s，4h)，3.02(dd，j＝13.9，9.9hz，1h)，2.07(s，3h)；ms(esi)m/z603.49(m+h)+
实施例39：a-14的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-[1-甲基-6-(甲基氨基甲基)-2，4-二氧代-喹唑啉-3-基]苯基]丙酸(a-14)
ms(esi)m/z800.99(m+h)+
实施例40：a-15的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(异丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸(a-15)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.96(s，1h)，9.17(s，2h)，8.54(dd，j＝7.9，2.6hz，1h)，8.07-8.03(m，2h)，7.98-7.94(m，2h)，7.30-7.22(m，4h)，7.09-7.05(m，2h)，4.68-4.57(m，3h)，3.78(hept，j＝6.1hz，1h)，3.38(s，3h)，3.20(s，4h)，3.00(dd，j＝13.9，9.9hz，1h)，2.05(s，3h)，1.16(d，j＝6.1hz，6h)；ms(esi)m/z763.58(m+h)+
实施例41：a-16的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(异丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(6-甲氧基-1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(a-16)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.16(s，2h)，8.73(dd，j＝7.9，3.8hz，1h)，8.56(d，j＝0.8hz，1h)，8.46(dd，j＝2.4，0.7hz，1h)，8.06-8.01(m，2h)，7.99-7.95(m，2h)，7.73(dd，j＝8.2，2.5hz，1h)，7.45(d，j＝8.3hz，1h)，7.38(dd，j＝10.4，6.4hz，1h)，7.32-7.25(m，2h)，4.88(td，j＝8.2，5.0hz，1h)，4.65(s，2h)，3.93(s，3h)，3.76(dq，j＝12.1，6.1hz，1h)，3.55(s，3h)，3.40-3.24(m，2h)，1.15(d，j＝6.1hz，6h)；ms(esi)m/z817.59(m+h)+
实施例42：a-17的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(异丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(3-甲基-2，6-二氧代-嘧啶-1-基)苯基]丙酸(a-17)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.96(s，1h)，9.17(s，2h)，8.59(dd，j＝7.8，2.6hz，1h)，8.07-8.02(m，2h)，7.99-7.95(m，2h)，7.74(d，j＝7.9hz，1h)，7-35-7.23(m，4h)，7.12-7.06(m，2h)，5.73(dd，j＝7.9，2.2hz，1h)，4.66(s，2h)，4.63-4.55(m，1h)，3.83-3.72(m，1h)，3.29(s，3h)，3.19(dd，j＝14.1，4.6hz，1h)，3.04(dd，j＝14.1，9.8hz，1h)，1.16(d，j＝6.1hz，6h)；ms(esi)m/z735.50(m+h)+
实施例43：a-18的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(异丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(a-18)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.99(s，1h)，9.28(s，1h)，9.19(s，1h)，9.16(s，2h)，8.73(dd，j＝7.9，3.7hz，1h)，8.46(d，j＝2.5hz，1h)，8.07-8.02(m，2h)，7.99-7.95(m，2h)，7.73(dd，j＝8.2，2.5hz，1h)，7.47(d，j＝8.2hz，1h)，7.37(dd，j＝10.4，6.4hz，1h)，7.28(dd，j＝11.4，6.3hz，1h)，4.93-4.85(m，1h)，4.65(s，2h)，3.77(hept，j＝6.1hz，1h)，3.55(s，3h)，3.41-3.23(m，2h)，1.15(d，j＝6.1hz，6h)；ms(esi)m/z788.63(m+h)+
实施例44：a-19的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(异丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1-基]苯基]丙酸(a-19)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.96(s，1h)，9.17(s，2h)，8.59(dd，j＝7.9，2.5hz，1h)，8.07-8.02(m，2h)，7.99-7.94(m，2h)，7.37-7.32(m，2h)，7.32-7.23(m，2h)，7.18-7.12(m，2h)，6.48(s，1h)，4.68-4.56(m，3h)，3.78(hept，j＝6.1hz，1h)，3.38-3.35(m，3h)，3.21(dd，j＝14.0，4.6hz，1h)，3.04(dd，j＝14.1，9.9hz，1h)，1.16(d，j＝6.1hz，6h)；ms(esi)m/z803.62(m+h)+
实施例45：a-20的合成
(步骤1)(2s)-2-[[4-[[4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]-2，3，5，6-四氟-苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸(a-20)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.83(s，1h)，9.33(d，j＝8.1hz，1h)，9.14(s，2h)，8.08-8.02(m，2h)，7.93-7.87(m，2h)，7.27(d，j＝7.8hz，2h)，7.11-7.06(m，2h)，4.73-4.65(m，1h)，3.38(s，3h)，3.25-3.18(m，4h)，3.00-2.91(m，3h)，2.06(s，3h)，1.32(t，j＝7.6hz，3h)；ms(esi)m/z755.50(m+h)+
实施例46：a-21的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2-氟-4-[[2-甲基-4-(2-吡啶基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸(a-21)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.12(s，1h)，8.72-8.68(m，1h)，8.28(dd，j＝7.9，3.1hz，1h)，8.12-8.03(m，4h)，7.95(td，j＝7.8，1.8hz，1h)，7.47-7.36(m，2h)，7.26-7.21(m，2h)，7.07-7.02(m，2h)，6.96(dd，j＝8.5，2.1hz，1h)，6.89(dd，j＝12.4，2.1hz，1h)，4.62-4.53(m，1h)，3.38(s，3h)，3.22-3.12(m，4h)，2.98(dd，j＝13.9，9.8hz，1h)，2.68(s，3h)，2.04(s，3h)；ms(esi)m/z686.62(m+h)+
实施例47：a-22的合成
(步骤1)(2s)-2-[[4-[[4-(环丙基氨甲酰基)苯基]磺酰基氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1.3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸(a-22)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.13(s，1h)，8.97(d，j＝8.0hz，1h)，8.63(d，j＝4.3hz，1h)，7.97-7.89(m，4h)，7.27-7.23(m，2h)，7.09-7.04(m，2h)，6.76(d，j＝9.0hz，2h)，4.57(ddd，j＝10.1，8.0，4.6hz，1h)，3.41(s，3h)，3.21(s，3h)，3.14(dd，j＝14.0，4.6hz，1h)，2.97-2.79(m，2h)，2.08(s，3h)，0.72-0.66(m，2h)，0.58-0.52(m，2h)；ms(esi)m/z696.58(m+h)+
以下的化合物组(实施例48～实施例79)通过对m-1～m-25及其类似化合物中各自所对应的中间体采用与实施例51(步骤1)、(步骤2)、实施例52(步骤1)同样的方法进行合成。
实施例48：c-1的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸四氢吡喃-4-基酯(c-1)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.14(s，2h)，8.97(s，1h)，8.81(dd，j＝7.3，1.9hz，1h)，8.54(d，j＝5.0hz，1h)，8.07-8.01(m，2h)，8.01-7.94(m，2h)，7.88(d，j＝5.0hz，1h)，7.40-7.25(m，4h)，7.24-7.19(m，2h)，4.94-4.84(m，1h)，4.68-4.61(m，1h)，4.00-3.91(m，2h)，3.79-3.66(m，2h)，3.59(s，3h)，3.53-3.44(m，4h)，3.22-3.07(m，3h)，1.95-1.71(m，6h)，1.57-1.39(m，2h)；ms(esi)m/z882.68(m+h)+
实施例49：c-2的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸四氢吡喃-4-基甲酯(c-2)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.01-10.91(m，1h)，9.14(s，2h)，8.97(s，1h)，8.80(dd，j＝7.5，2.0hz，1h)，8.55(d，j＝5.0hz，1h)，8.07-7.94(m，4h)，7.88(d，j＝5.0hz，1h)，7.39-7.34(m，2h)，7.34-7.25(m，2h)，7.24-7.16(m，2h)，4.74-4.57(m，1h)，4.00-3.89(m，4h)，3.83-3.75(m，2h)，3.59(s，3h)，3.54-3.39(m，2h)，3.33-3.05(m，5h)，2.01-1.72(m，5h)，1.56-1.44(m，2h)，1.30-1.10(m，2h)；ms(esi)m/z896.68(m+h)+
实施例50：c-3的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸四氢吡喃-4-基酯(c-3)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.14(s，2h)，8.99(s，1h)，8.88(dd，j＝7.6，1.7hz，1h)，8.56(d，j＝4.9hz，1h)，8.47(d，j＝2.3hz，1h)，8.05-8.01(m，2h)，7.99-7.95(m，2h)，7.93(dd，j＝8.2，2.4hz，1h)，7.89(d，j＝4.9hz，1h)，7.41(d，j＝8.0hz，1h)，7.29(ddd，j＝10.8，6.3，3.9hz，2h)，4.97-4.84(m，1h)，4.76-4.66(m，1h)，3.99-3.90(m，2h)，3.79-3.66(m，2h)，3.59(s，3h)，3.54-3.42(m，4h)，3.26(dd，j＝14.1，5.8hz，1h)，3.19-3.07(m，2h)，1.96-1.72(m，6h)，1.58-1.39(m，2h)；ms(esi)m/z883.72(m+h)+
实施例51：a-23的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸环己酯
使3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2h)-基)吡啶-3-基]-l-丙氨酸环己酯(m-1)<参照实施例1>(127mg，0.280mmol)、以及2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸(m-11)<参照实施例11>(100mg，0.230mmol)悬浮于二氯甲烷(4.0ml)中，加入hatu(131mg，0.350mmol)和二异丙基乙胺(0.160ml，0.920mmol)，室温下搅拌12小时。将反应液减压浓缩后，用反相hplc(含有0.1％tfa的h2o/ch3cn体系)进行纯化，以白色固体形式得到标题化合物的tfa盐(130mg，53％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ10.97(s，1h)，9.18(s，2h)，8.99(s，1h)，8.84(dd，j＝7.7，1.7hz，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.49-8.43(m，1h)，8.10-8.01(m，2h)，8.01-7.95(m，2h)，7.95-7.85(m，2h)，7.40(dd，j＝8.0，0.8hz，1h)，7.33-7.23(m，2h)，4.76-4.64(m，2h)，4.63(s，2h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.24(dd，j＝14.1，5.6hz，1h)，3.12(dd，j＝14.1，9.7hz，1h)，1.78-1.58(m，4h)，1.50-1.19(m，6h)；ms(esi)m/z841.59(m+h)+
(步骤2)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸
向(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸环己酯<参照(步骤1)>(70.0mg，65.0mmol)中加入4n盐酸/二噁烷溶液(3.0ml)和水(2.0ml)，60℃下搅拌4小时。将反应液减压浓缩后，用反相hplc(含有0.1％tfa的h2o/ch3cn体系)进行纯化，以白色固体形式得到标题化合物的tfa盐(42.3mg，66％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ10.96(s，1h)，9.18(s，2h)，8.99(s，1h)，8.69(dd，j＝8.1，2.2hz，1h)，8.56(d，j＝4.9hz，1h)，8.46(d，j＝2.3hz，1h)，8.09-8.01(m，2h)，8.01-7.93(m，2h)，7.93-7.85(m，2h)，7.40(d，j＝8.0hz，1h)，7.34-7.23(m，2h)，4.74-4.64(m，1h)，4.62(s，2h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.29(dd，j＝14.0，4.6hz，1h)，3.09(dd，j＝14.1，10.2hz，lh)；ms(esi)m/z759.5(m+h)+
实施例52：c-4的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸四氢吡喃-4-基酯(c-4)
向(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸<参照(步骤2)>(100mg，101mmol)中加入4n盐酸/二噁烷溶液(3.0ml)和四氢-4-吡喃醇(ピラノ一ル)(1.0ml)，60℃下搅拌12小时。将反应液减压浓缩后，用反相hplc(含有0.1％tfa的h2o/ch3cn体系)进行纯化，以白色固体形式得到标题化合物的tfa盐(39.6mg，37％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.18(s，2h)，8.99(s，1h)，8.91-8.86(m，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.47(d，j＝2.3hz，1h)，8.07-8.03(m，2h)，8.00-7.96(m，2h)，7.93(dd，j＝8.2，2.4hz，1h)，7.89(d，j＝4.9hz，1h)，7.41(d，j＝8.1hz，1h)，7.33-7.24(m，2h)，4.96-4.86(m，1h)，4.76-4.67(m，1h)，4.63(s，2h)，3.80-3.67(m，2h)，3.59(s，3h)，3.49-3.44(m，2h)，3.40(s，3h)，3.26(dd，j＝14.1，5.8hz，1h)，3.14(dd，1h)，1.88-1.72(m，2h)，1.59-1.40(m，2h)；ms(esi)m/z843.59(m+h)+
实施例53：c-5的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸四氢吡喃-4-基甲酯(c-5)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.18(s，2h)，8.99(s，1h)，8.87(dd，j＝7.7，1.6hz，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.47(d，j＝2.3hz，1h)，8.09-8.02(m，2h)，8.00-7.96(m，2h)，7.94-7.86(m，2h)，7.40(d，j＝8.0hz，1h)，7.32-7.24(m，2h)，4.79-4.70(m，1h)，4.63(s，2h)，3.99-3.89(m，2h)，3.84-3.76(m，2h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.30-3.20(m，3h)，3.13(dd，j＝14.1，9.9hz，1h)，1.89-1.74(m，1h)，1.56-1.47(m，2h)，1.29-1.12(m，2h)；ms(esi)m/z857.75(m+h)+
实施例54：c-6的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸环己基甲酯(c-6)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.18(s，2h)，8.99(s，1h)，8.87-8.83(m，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.48-8.46(m，1h)，8.08-8.02(m，2h)，8.00-7.95(m，2h)，7.93-7.87(m，2h)，7.42-7.38(m，1h)，7.31-7.23(m，2h)，4.79-4.71(m，1h)，4.63(s，2h)，3.96-3.84(m，2h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.28(dd，j＝14.1，5.0hz，1h)，3.22-3.06(m，1h)，1.68-1.54(m，5h)，1.22-0.87(m，6h)；ms(esi)m/z855.67(m+h)+
实施例55：c-7的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸异丙酯(c-7)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.19(s，2h)，8.99(d，j＝0.8hz，1h)，8.83(dd，j＝7.7，1.8hz，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.46(dd，j＝2.5，0.8hz，1h)，8.08-8.04(m，2h)，8.01-7.96(m，2h)，7.95-7.87(m，2h)，7.40(dd，j＝8.1，0.7hz，1h)，7.34-7.22(m，2h)，4.91(hept，j＝6.3hz，1h)，4.72-4.59(m，3h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.28-3.06(m，2h)，1.16(dd，j＝18.9，6.2hz，6h)；ms(esi)m/z801.63(m+h)+
实施例56：c-8的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸2-乙基丁酯(c-8)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.18(s，2h)，8.99(s，1h)，8.84(dd，j＝8.0，1.8hz，1h)，8.57(d，j＝4.9hz，1h)，8.47(d，j＝2.3hz，1h)，8.08-8.03(m，2h)，8.00-7.96(m，2h)，7.93-7.87(m，2h)，7.42-7.38(m，1h)，7.31-7.22(m，2h)，4.79-4.71(m，1h)，4.63(s，2h)，4.01(d，j＝5.6hz，2h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.28(dd，j＝14.2，4.9hz，1h)，3.12(dd，j＝14.1，10.3hz，1h)，1.46(hept，j＝6.2hz，1h)，1.32-1.23(m，4h)，0.81(t，j＝7.4hz，6h)；ms(esi)m/z843.71(m+h)+
实施例57：c-9的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸2-金刚烷基酯(c-9)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.19(s，2h)，8.99(s，1h)，8.86(dd，j＝7.8，1.7hz，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.48(d，j＝2.3hz，1h)，8.07-8.03(m，2h)，7.99-7.96(m，2h)，7.93(dd，j＝8.2，2.4hz，1h)，7.88(d，j＝4.9hz，1h)，7.40(d，j＝8.0hz，1h)，7.31-7.23(m，2h)，4.86(d，j＝3.2hz，1h)，4.82-4.72(m，1h)，4.63(s，2h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.30(dd，j＝14.1，5.1hz，1h)，3.14(dd，j＝14.1，10.2hz，1h)，1.99-1.40(m，14h)；ms(esi)m/z893.72(m+h)+
实施例58：c-10的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸(1-甲基-4-哌啶基)酯(c-10)
ms(esi)m/z856.67(m+h)+
实施例59：c-11的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二-氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸1-乙基丙酯(c-11)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.97(s，1h)，9.18(s，2h)，8.99(s，1h)，8.85(dd，j＝8.0，1.6hz，1h)，8.56(d，j＝5.0hz，1h)，8.48(d，j＝2.3hz，1h)，8.07-8.04(m，2h)，8.00-7.96(m，2h)，7.93(dd，j＝8.2，2.4hz，1h)，7.88(d，j＝4.9hz，1h)，7.40(d，j＝8.1hz，1h)，7.31-7.21(m，2h)，4.78-4.66(m，2h)，4.63(s，2h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.27(dd，j＝14.1，5.3hz，1h)，3.13(dd，j＝14.1，10.2hz，1h)，1.62-1.41(m，4h)，0.86-0.76(m，6h)；ms(esi)m/z829.63(m+h)+
实施例60：c-12的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸(4，4-二甲基环己基)酯(c-12)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.18(s，2h)，8.99(s，1h)，8.83(dd，j＝7.6，1.8hz，1h)，8.57(d，j＝4.9hz，1h)，8.46(d，j＝2.3hz，1h)，8.08-8.02(m，2h)，8.00-7.96(m，2h)，7.94-7.87(m，2h)，7.40(d，j＝8.1hz，1h)，7.32-7.25(m，2h)，4.74-4.66(m，2h)，4.63(s，2h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.25(dd，j＝14.1，5.4hz，1h)，3.13(dd，j＝14.1，9.8hz，1h)，1.73-1.11(m，8h)，0.85(d，j＝15.3hz，6h)；ms(esi)m/z869.71(m+h)+
实施例61：c-13的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸1-丙基丁酯(c-13)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.97(s，1h)，9.18(s，2h)，8.99(s，1h)，8.84(dd，j＝7.8，1.6hz，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.48(dd，j＝2.3，0.8hz，1h)，8.07-8.03(m，2h)，8.00-7.96(m，2h)，7.93(dd，j＝8.2，2.4hz，1h)，7.88(dd，j＝4.9，0.7hz，1h)，7.40(dd，j＝8.1，0.7hz，1h)，7.25(ddd，j＝17.9，10.5，6.2hz，2h)，4.86(p，j＝6.3hz，1h)，4.77-4.68(m，1h)，4.63(s，2h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.27(dd，j＝14.2，5.0hz，1h)，3.11(dd，j＝14.1，10.4hz，1h)，1.52-1.42(m，4h)，1.35-1.17(m，4h)，0.87-0.81(m，6h)；ms(esi)m/z857.71(m+h)+
实施例62：c-14的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸(4，4-二氟环己基)酯(c-14)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.99(s，1h)，9.18(s，2h)，8.99(s，1h)，8.90(dd，j＝7.5，1.6hz，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.47(d，j＝2.3hz，1h)，8.08-8.03(m，2h)，8.00-7.96(m，2h)，7.93(dd，j＝8.1，2.4hz，1h)，7.89(dd，j＝5.0，0.7hz，1h)，7.43-7.39(m，1h)，7.32-7.25(m，2h)，4.96-4.88(m，1h)，4.77-4.69(m，1h)，4.63(s，2h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.27(dd，j＝14.1，5.6hz，1h)，3.14(dd，j＝14.1，9.7hz，1h)，2.05-1.63(m，8h)；ms(esi)m/z877.72(m+h)+
实施例63：c-15的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸乙酯(c-15)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.19(s，2h)，8.99(s，1h)，8.86(dd，j＝7.8，1.7hz，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.47(d，j＝2.3hz，1h)，8.08-8.03(m，2h)，8.00-7.96(m，2h)，7.94-7.87(m，2h)，7.42-7.39(m，1h)，7.33-7.25(m，2h)，4.75-4.68(m，1h)，4.63(s，2h)，4.11(q，j＝7.1hz，2h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.25(dd，j＝14.0，5.6hz，1h)，3.13(dd，j＝14.0，9.7hz，1h)，1.16(t，j＝7.1hz，3h)；ms(esi)m/z787.63(m+h)+
实施例64：c-16的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸环戊酯(c-16)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.19(s，2h)，8.99(s，1h)，8.83(dd，j＝7.7，1.7hz，1h)，8.57(d，j＝4.9hz，1h)，8.46(d，j＝2.3hz，1h)，8.08-8.03(m，2h)，8.01-7.95(m，2h)，7.93-7.87(m，2h)，7.40(d，j＝8.1hz，1h)，7.32-7.24(m，2h)，5.14-5.07(m，1h)，4.72-4.59(m，3h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.24(dd，j＝14.1，5.5hz，1h)，3.11(dd，j＝14.2，9.7hz，1h)，1.86-1.46(m，8h)；ms(esi)m/z827.71(m+h)+
实施例65：c-17的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸己酯(c-17)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.18(s，2h)，8.99(s，1h)，8.84(dd，j＝8.0，1.8hz，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.46(d，j＝2.3hz，1h)，8.08-8.03(m，2h)，8.00-7.95(m，2h)，7.93-7.86(m，2h)，7.40(d，j＝8.1hz，1h)，7.31-7.24(m，2h)，4.76-4.69(m，1h)，4.63(s，2h)，4.09-4.02(m，2h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.27(dd，j＝14.1，5.2hz，1h)，3.12(dd，j＝14.1，10.1hz，1h)，1.58-1.48(m，2h)，1.32-1.18(m，6h)，0.83-0.77(m，3h)；ms(esi)m/z843.71(m+h)+
实施例66：c-18的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸环庚酯(c-18)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.18(s，2h)，8.99(s，1h)，8.83(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，8.57(d，j＝4.9hz，1h)，8.46(d，j＝2.3hz，1h)，8.08-8.03(m，2h)，8.00-7.96(m，2h)，7.93-7.87(m，2h)，7.40(d，j＝8.1hz，1h)，7.28(dd，j＝10.6，6.2hz，2h)，4.91-4.82(m，1h)，4.72-4.64(m，1h)，4.63(s，2h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.24(dd，j＝14.1，5.5hz，1h)，3.11(dd，j＝14.0，9.7hz，1h)，1.89-1.30(m，12h)；ms(esi)m/z855.71(m+h)+
实施例67：c-19的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸甲酯(c-19)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.00(s，1h)，9.19(s，2h)，8.98(s，1h)，8.86(dd，j＝8.1，2.0hz，1h)，8.56(d，j＝5.0hz，1h)，8.49(d，j＝2.3hz，1h)，8.09-8.03(m，2h)，8.02-7.98(m，2h)，7.93(dd，j＝8.2，2.4hz，1h)，7.90-7.87(m，1h)，7.43(d，j＝8.1hz，1h)，7.31(td，j＝10.8，10.4，6.3hz，2h)，4.82-4.75(m，1h)，4.63(s，2h)，3.68(s，3h)，3.60(s，3h)，3.40(s，3h)，3.30(dd，j＝14.0，5.1hz，1h)，3.15(dd，j＝14.1，10.1hz，1h)；ms(esi)m/z773.62(m+h)+
实施例68：c-20的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸2，2-二甲基丙酯(c-20)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.18(s，2h)，8.98(s，1h)，8.86(dd，j＝7.9，1.7hz，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.47(d，j＝2.3hz，1h)，8.07-8.03(m，2h)，7.99-7.96(m，2h)，7.92(dd，j＝8.2，2.4hz，1h)，7.88(d，j＝5.0hz，1h)，7.40(d，j＝8.0hz，1h)，7.30-7.23(m，2h)，4.83-4.76(m，1h)，4.62(s，2h)，3.79(d，j＝1.6hz，2h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.31(dd，j＝14.2，5.0hz，1h)，3.14(dd，j＝14.1，10.4hz，1h)，0.88(s，9h)；ms(esi)m/z829.67(m+h)+
实施例69：c-21的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸环戊基甲酯(c-21)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.99(s，1h)，9.18(s，2h)，8.99(s，1h)，8.85(dd，j＝7.9，1.8hz，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.47(d，j＝2.3hz，1h)，8.08-8.04(m，2h)，8.00-7.96(m，2h)，7.94-7.87(m，2h)，7.43-7.39(m，1h)，7.31-7.24(m，2h)，4.78-4.70(m，1h)，4.63(s，2h)，3.97(d，j＝6.9hz，2h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.32-3.23(m，1h)，3.13(dd，j＝14.1，10.1hz，1h)，2.13(hept，j＝7.4hz，1h)，1.72-1.40(m，6h)，1.25-1.15(m，2h)；ms(esi)m/z841.67(m+h)+
实施例70：c-22的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸1-金刚烷基甲酯(c-22)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.19(s，2h)，8.99(s，1h)，8.84(dd，j＝8.0，1.8hz，1h)，8.57(d，j＝4.9hz，1h)，8.48(d，j＝2.3hz，1h)，8.08-8.03(m，2h)，7.99-7.95(m，2h)，7.94-7.86(m，2h)，7.43-7.37(m，1h)，7.32-7.22(m，2h)，4.83-4.74(m，1h)，4.63(s，2h)，3.67(d，j＝1.8hz，3h)，3.59(s，3h)，3.39(s，3h)，3.31(dd，j＝14.1，4.7hz，1h)，3.14(dd，j＝14.1，10.5hz，1h)，2.00-1.40(m，14h)；ms(esi)m/z907.76(m+h)+
实施例71：c-23的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸环丁基甲酯(c-23)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.18(s，2h)，8.99(d，j＝0.7hz，1h)，8.86(dd，j＝7.7，1.7hz，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.47(dd，j＝2.4，0.8hz，1h)，8.09-8.04(m，2h)，8.00-7.95(m，2h)，7.94-7.87(m，2h)，7.40(dd，j＝8.0，0.8hz，1h)，7.31-7.25(m，2h)，4.79-4.70(m，1h)，4.63(s，2h)，4.05(d，j＝6.5hz，2h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.27(dd，j＝14.1，5.2hz，1h)，3.13(dd，j＝14.1，10.0hz，1h)，2.61-2.52(m，1h)，2.00-1.91(m，2h)，1.87-1.66(m，4h)；ms(esi)m/z827.71(m+h)+
实施例72：c-24的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸2-环己基乙酯(c-24)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.99(s，1h)，9.18(s，2h)，8.99(s，1h)，8.84(dd，j＝7.8，1.9hz，1h)，8.57(d，j＝4.9hz，1h)，8.47(dd，j＝2.4，0.8hz，1h)，8.09-8.03(m，2h)，8.01-7.95(m，2h)，7.93-7.86(m，2h)，7.40(dd，j＝7.9，0.8hz，1h)，7.34-7.24(m，2h)，4.76-4.68(m，1h)，4.63(s，2h)，4.14-4.08(m，2h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.31-3.22(m，1h)，3.13(dd，j＝14.1，10.1hz，1h)，1.74-0.74(m，13h)；ms(esi)m/z869.75(m+h)+
实施例73：c-25的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸(1-异丁基-3-甲基-丁基)酯(c-25)
ms(esi)m/z885.80(m+h)+
实施例74：c-26的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸4，4，4-三氟丁基酯(c-26)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.18(s，2h)，8.99(s，1h)，8.89(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.48-8.46(m，1h)，8.07-8.03(m，2h)，7.99-7.96(m，2h)，7.92(dd，j＝8.1，2.4hz，1h)，7.88(dd，j＝4.9，0.8hz，1h)，7.41(dd，j＝8.0，0.7hz，1h)，7.31-7.24(m，2h)，4.78-4.70(m，1h)，4.63(s，2h)，4.21-4.06(m，2h)，3.59(s，3h)，3-40(s，3h)，3.29(dd，j＝14.1，5.1hz，1h)，3.13(dd，j＝14.1，10.1hz，1h)，2.39-2.23(m，2h)，1.84-1.74(m，2h)；ms(esi)m/z869.63(m+h)+
实施例75：c-27的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸环丁酯(c-27)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.19(s，2h)，8.99(d，j＝0.8hz，1h)，8.85(dd，j＝7.7，1.7hz，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.47(dd，j＝2.3，0.8hz，1h)，8.08-8.02(m，2h)，8.01-7.96(m，2h)，7.94-7.87(m，2h)，7.41(dd，j＝8.1，0.7hz，1h)，7.33-7.25(m，2h)，4.98-4.87(m，1h)，4.74-4.67(m，1h)，4.63(s，2h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.25(dd，j＝14.2，5.7hz，1h)，3.12(dd，j＝14.0，9.7hz，1h)，2.31-2.19(m，2h)，2.06-1.87(m，2h)，1.79-1.68(m，1h)，1.65-1.50(m，1h)；ms(esi)m/z813.67(m+h)+
实施例76：c-28的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸2，2-二氟乙基酯(c-28)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.99(s，1h)，9.16(s，2h)，9.00(s，1h)，8.75(dd，j＝7.8，3.8hz，1h)，8.57(d，j＝4.9hz，1h)，8.47(d，j＝2.5hz，1h)，8.07-7.94(m，4h)，7.90(d，j＝5.0hz，1h)，7.75(dd，j＝8.2，2.5hz，1h)，7.47(d，j＝8.3hz，1h)，7.38(dd，j＝10.3，6.4hz，1h)，7.29(dd，j＝11.4，6.3hz，1h)，4.89(td，j＝8.2，4.9hz，1h)，3.61(s，3h)，3.42-2.99(m，8h)，2.20-2.12(m，2h)，2.05-1.92(m，2h)；ms(esi)m/z823.63(m+h)+
实施例77：c-29的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸3-环己基丙酯(c-29)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.99(s，1h)，9.18(s，2h)，8.99(s，1h)，8.84(dd，j＝7.8，1.8hz，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.46(d，j＝2.3hz，1h)，8.09-8.02(m，2h)，8.01-7.95(m，2h)，7.94-7.86(m，2h)，7.40(d，j＝8.1hz，1h)，7.32-7.24(m，2h)，4.76-4.67(m，1h)，4.63(s，2h)，4.08-4.01(m，2h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.31-3.21(m，1h)，3.17-3.07(m，1h)，1.68-1.49(m，7h)，1.22-0.97(m，6h)，0.85-0.70(m，2h)；ms(esi)m/z883.76(m+h)+
实施例78：c-30的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸异戊酯(c-30)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.18(s，2h)，8.99(d，j＝0.7hz，1h)，8.86-8.83(m，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.47-8.45(m，1h)，8.07-8.04(m，2h)，8.00-7.96(m，2h)，7.93-7.86(m，2h)，7.40(dd，j＝8.1，0.7hz，1h)，7.31-7.23(m，2h)，4.76-4.68(m，1h)，4.63(s，2h)，4.10(t，j＝6.7hz，2h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.26(dd，j＝14.0，5.2hz，1h)，3.12(dd，j＝14.1，10.0hz，1h)，1.71-1.56(m，1h)，1.45(q，j＝6.8hz，2h)，0.85(d，j＝6.6hz，6h)；ms(esi)m/z829.71(m+h)+
实施例79：c-31的合成
(步骤1)(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸2-环戊基乙酯(c-31)
ms(esi)m/z855.99(m+h)+
进而，通过如下所述的方法，合成中间体化合物m-26～m-30、化合物a-24～a-30、以及化合物c-32～c-46。
实施例80：4-[[4-(4-乙基三唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟苯甲酸(m-26)的合成
(步骤1)4-[[4-(4-乙基三唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯
将l-脯氨酸(1.6g，20mol％，14mmol)、cuso4·5h2o(1.7g，10mol％，6.8mmol)、抗坏血酸钠(2.7g，20mol％，14mmol)、叠氮化钠(6.50g，100mmol)、碳酸钾(11.4g，82.6mmol)、2-戊炔酸甲酯(6.76g，69mmol)、实施例13(步骤2)中所得的2，5-二氟-4-[(4-碘苯基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯(31.2g，69mmol)、dmso(225ml)、水(25ml)依次加入1l瓶中。65℃下彻夜轻缓搅拌，加入浓氨水(500ml)、水(1.0l)、乙酸乙酯(400ml)的混合物。用乙酸乙酯(600ml×10)对水相进行萃取，将有机相用饱和食盐水(3.0l)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(14.2g，49％)。
1hnmr(cd3od，400mhz)：δ8.37(s，1h)，8.13-8.06(m，2h)，8.10-7.96(m，2h)，7.45-7.04(m，2h)，3.27(s，3h)，1.72-1.64(m，2h)，1.04-1.02(m，3h).
(步骤2)4-[[4-(4-乙基三唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟苯甲酸(m-26)
将步骤1中所得的化合物(14.1g，33.4mmol)溶解于甲醇(60ml)中，加入2n氢氧化锂水溶液(30ml)，室温下搅拌30分钟后，确认反应结束后，加入4n盐酸将ph值调整为4-5。对析出的白色固体进行过滤，将所得的固体干燥，以白色固体形式得到标题化合物。
1hnmr(dmso-d6，400mhz)：δ13.41(brs，1h)，11.10(brs，1h)，8.70(s，1h)，8.13(d，j＝8.8hz，2h)，8.04(d，j＝8.8hz，2h)，7.63-7.59(m，1h)，7.30-7.25(m，1h)，2.73(q，j＝7.2hz，2h)，1.26(t，j＝7.2hz，3h)；ms(esi)m/z409(m+h)+.
实施例81：2，5-二氟-4-[(4-四氢吡喃-4-基苯基)磺酰基氨基]苯甲酸(m-27)的合成
(步骤1)4-{[4-(3，6-二氢-2h-吡喃-4-基)苯基]磺酰基氨基}-2，5-二氟苯甲酸甲酯
将实施例13的步骤2中所得的2，5-二氟-4-[(4-碘苯基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯(0.2g，0.44mmol)溶解于n，n’-二甲基甲酰胺(5ml)和水(1ml)中，加入3，6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(0.11g，0.53mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(18mg，0.022mmol)和乙酸钾(0.15g，1.1mmol)，100℃下搅拌4小时。冷却至室温后，对反应溶液进行硅藻土过滤，将所得滤液减压浓缩。所得的残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)进行纯化。
ms(esi)m/z410(m+h)+.
(步骤2)2，5-二氟-4-[(4-四氢吡喃-4-基苯基)磺酰基氨基]苯甲酸(m-27)
将步骤1中所得的化合物溶解于甲醇(20ml)中，加入催化剂量的10％钯/碳，在氢气存在下、室温下搅拌一夜。对反应溶液进行过滤，将所得滤液浓缩。所得的残渣中加入2n氢氧化钠溶液(4ml)和甲醇，室温下搅拌3小时。用2n盐酸将反应液中和后，用反相hplc(含有0.1％tfa的h2o/ch3cn体系)进行纯化，冷冻干燥，得到标题化合物。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.97(s，1h)，7.84-7.77(m，2h)，7.60(dd，j＝10.7，6.6hz，1h)，7.53-7.47(m，2h)，7.24(dd，j＝11.8，6.4hz，1h)，3.98-3.88(m，2h)，3.46-3.38(m，2h)，2.93-2.80(m，1h)，1.77-1.54(m，4h)；ms(esi)m/z398(m+h)+.
实施例82：2，5-二氟-4-{[4-(2-异丙基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基}苯甲酸(m-28)的合成
使用2-异丙基嘧啶-5-基硼酸代替实施例81的步骤1的3，6-二氢-2h-吡喃4-硼酸频哪醇酯，采用同样的方法进行合成。
ms(esi)m/z434(m+h)+.
实施例83：(2s)-2-氨基-3-[5-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代嘧啶5-5基)-2-吡啶基]丙酸甲酯(m-29)的合成
(步骤1)(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]-丙酸甲酯
将(2s)-3-(5-溴-2-吡啶基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(556mg，1.55mmol)溶解于n，n’-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入双(频哪醇合)二硼烷(588mg，2.32mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(57mg，0.078mmol)、以及乙酸钾(456mg，4.64mmol)，80℃下搅拌一夜。冷却至室温后，对反应溶液进行硅藻土过滤，将所得滤液减压浓缩。所得的残渣中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水进行洗涤。减压蒸馏除去溶剂，所得的残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)进行纯化得到标题化合物。
ms(esi)m/z407(m+h)+.
(步骤2)(2s)-2-氨基-3-[5-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代嘧啶5-5基)-2-吡啶基]丙酸酯(m-29)
使用步骤1中所得的化合物代替实施例2的步骤5的n-(叔丁氧基羰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-l-苯基丙氨酸酯，采用同样的方法进行合成。
ms(esi)m/z333(m+h)+.
实施例84：3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2h)-基)吡啶-3-基]-l-丙氨酸甲酯(m-30)的合成
(步骤1)3-({[(5-溴吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)异烟酸甲酯
将3-氨基异烟酸甲酯(4.80g，32.0mmol)和二异丙基乙胺(8.20g，64.0mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)中，加入三光气(3.10g，10.4mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)，0℃下搅拌3小时。所得溶液中加入5-溴吡啶-2-胺(4.60g，26.6mmol)，室温下再搅拌12小时。将反应溶液减压浓缩后，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)进行纯化，得到标题化合物(6.2g，67％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.0(s，1h)，10.3(s，1h)，9.4(s，1h)，8.39(d，j＝5.2hz，2h)，8.0(d，j＝8.8hz，1h)，7.54(d，j＝4.8hz，1h)，7.48(d，j＝8.8hz，1h)，3.92(s，3h).
(步骤2)3-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮
将3-({[(5-溴吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)异烟酸甲酯(6.20g，17.7mmol)溶解于n，n’-二甲基甲酰胺(60ml)中，加入碳酸钾(600mg，4.34mmol)的水溶液(4.0ml)，室温下搅拌3小时。向该反应溶液中加入对甲苯磺酸甲酯(4.40g，23.6mmol)和碳酸钾(3.00g，21.7mmol)，室温下搅拌12小时。将反应溶液用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到标题化合物(5.2g，88％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ9.00(s，1h)，8.77(d，j＝2.4hz，1h)，8.58(d，j＝4.8hz，1h)，8.32-8.30(m，1h)，7.91(d，j＝4.8hz，1h)，7.52(d，j＝8.8hz，1h)，3.61(s，3h).
(步骤3)n-(叔丁氧基羰基)-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2h)-基)吡啶-3-基]-l-丙氨酸甲酯
将锌(2.40g，36.7mmol)在200℃下重复三次加热30分钟再冷却至室温的操作后，加入二溴乙烷(0.340g，1.82mmol)的n，n’-二甲基甲酰胺溶液(5.0ml)。将所得的反应混合物重复两次加热至90℃后冷却至室温的操作后，加入氯化三甲基硅烷(40.0mg，0.364mmol)，室温下搅拌30分钟。滴加n-(叔丁氧基羰基)-3-碘-l-丙氨酸甲酯(2.00g，6.08mmol)的n，n’-二甲基甲酰胺溶液(5.0ml)，35℃下搅拌2.5小时后，向反应溶液中加入3-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(2.60g，7.80mmol)和双(三苯基膦)钯(ii)氯化物(230mg，0.328mmol)，70℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。将萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将溶剂除去。所得的残渣用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)进行纯化，得到标题化合物(300mg，11％)。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.83(s，1h)，8.62(d，j＝3.6hz，1h)，8.46(s，1h)，8.05(d，j＝3.2hz，1h)，7.75(d，j＝4.4hz，1h)，7.29-7.27(m，1h)，5.16-5.12(m，1h)，4.69-4.67(m，1h)，3.76(s，3h)，3.72(s，3h)，3.23-3.20(m，2h)，1.45(s，9h).
(步骤4)3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2h)-基)吡啶-3-基]-l-丙氨酸甲酯(m-30)
向n-(叔丁氧基羰基)-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2h)-基)吡啶-3-基]-l-丙氨酸甲酯(300mg，0.659mmol)中加入4n盐酸/乙酸乙酯(5.0ml)，室温下搅拌1小时。对所得的白色固体进行过滤，减压干燥，得到标题化合物(m-30)(253mg，98％)的盐酸盐。
1hnmr(400mhz，cd3od)：δ9.29(s，1h)，8.77(d，j＝6.0hz，1h)，8.62(d，j＝2.0hz，1h)，8.57(d，j＝5.6hz，1h)，8.09(dd，j＝8.0，2.0hz，1h)，7.64(dd，j＝15.6，8.0hz，1h)，4.55-4.51(m，1h)，3.88(s，3h)，3.76(s，3h)，3.52-3.48(m，1h)，3.46-3.41(m，1h)；ms(esi)m/z356(m+h)+.
实施例85：(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-异丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸(a-24)
使用4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2h)-基)-l-苯基丙氨酸甲酯(m-8)和2，5-二氟-4-[[4-[2-(异丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸(m-19)，采用与实施例27的步骤1同样的方法得到标题化合物。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.97(s，1h)，9.16(s，2h)，8.96(s，1h)，8.60(dd，j＝8.0，2.6hz，1h)，8.55(d，j＝4.9hz，1h)，8.09-8.01(m，2h)，8.00-7.94(m，2h)，7.87(d，j＝4.9hz，1h)，7.36(d，j＝8.3hz，2h)，7.34-7.23(m，2h)，7.21(d，j＝8.3hz，1h)，4.68-4.58(m，4h)，3.77(sep，j＝6.1hz，1h)，3.58(s，3h)，3.25-3.18(m，1h)，3.12-3.01(m，1h)，1.15(d，j＝6.1hz，6h)；ms(esi)m/z786(m+h)+.
实施例86：(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代嘧啶-5-基)苯基]丙酸(a-25)
使用(2s)-2-氨基-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸甲酯(m-2)和2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸(m-11)，采用与实施例27的步骤1同样的方法得到标题化合物。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.95(s，1h)，9.14(s，2h)，8.54(dd，j＝8.0，2.6hz，1h)，8.13-7.99(m，2h)，7.99-7.81(m，2h)，7.40-7.16(m，4h)，7.16-6.65(m，2h)，4.85-4.47(m，1h)，4.22-3.89(m，2h)，3.89-3.54(m，2h)，3.38(s，3h)，3.29-3.08(m，5h)，3.00(dd，j＝13.9，9.9hz，1h)，2.05(s，3h)，2.00-1.64(m，4h)；ms(esi)m/z775(m+h)+.
实施例87：(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[(4-四氢吡喃-4-基苯基)磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代嘧啶-5-基)苯基]丙酸(a-26)
使用(2s)-2-氨基-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸甲酯(m-2)和2，5-二氟-4-[(4-四氢吡喃-4-基苯基)磺酰基氨基]苯甲酸(m-27)，采用与实施例27的步骤l同样的方法得到标题化合物。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.72(s，1h)，8.45(dd，j＝8.0，2.7hz，1h)，7.70(d，j＝8.4hz，2h)，7.42(d，j＝8.4hz，2h)，7.30-7.17(m，4h)，7.17-6.88(m，2h)，4.67-4.42(m，1h)，3.97-3.76(m，2h)，3.68-3.25(m，5h)，3.14(s，3h)，3.13-3.07(m，1h)，3.00-2.86(m，1h)，2.86-2.68(m，1h)，2.00(m，3h)，1.75-1.46(m，4h)；ms(esi)m/z697(m+h)+.
实施例88：(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[(4-(2-异丙基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代嘧啶-5-基)苯基]丙酸(a-27)
使用(2s)-2-氨基-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸甲酯(m-2)和2，5-二氟-4-{[4-(2-异丙基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基}苯甲酸(m-28)，采用与实施例27的步骤1同样的方法得到标题化合物。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.95(s，1h)，9.11(s，2h)，8.53(dd，j＝8.0，2.6hz，1h)，8.02(d，j＝8.6hz，2h)，7.99-7.84(m，2h)，7.40-7.16(m，4h)，7.16-6.94(m，2h)，4.76-4.35(m，1h)，3.37(s，3h)，3.28-3.10(m，5h)，3.00(dd，j＝13.9，9.9hz，1h)，2.05(s，3h)，1.31(d，j＝6.9hz，6h)；ms(esi)m/z733(m+h)+.
实施例89：(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代嘧啶-5-基)-2-吡啶基]丙酸(a-28）
使用(2s)-2-氨基-3-[5-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代嘧啶5-5基)-2-吡啶基]丙酸甲酯(m-29)和2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸(m-11)，采用与实施例27的步骤1同样的方法得到标题化合物。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.13(s，2h)，8.72(dd，j＝7.9，3.6hz，1h)，8.41(d，j＝2.2hz，1h)，8.11-8.00(m，2h)，8.00-7.89(m，2h)，7.73(d，j＝7.9hz，1h)，7.47(d，j＝8.0hz，1h)，7.34(dd，j＝10.3，6.4hz，1h)，7.27(dd，j＝11.4，6.3hz，1h)，5.04-4.70(m，1h)，4.13-3.89(m，2h)，3.46(s，2h)，3.41(s，3h)，3.35-3.24(m，1h)，3.22(s，3h)，3.18-3.02(m，2h)，2.11(s，3h)，1.98-1.60(m，4h)；ms(esi)m/z776(m+h)+.
参考例1：(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸(a-29)
使用3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2h)-基)吡啶-3-基]-l-丙氨酸甲酯(m-30)和2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸(m-11)，采用与实施例27的步骤1同样的方法得到标题化合物。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ10.95(s，1h)，9.13(s，2h)，8.99(s，1h)，8.69(dd，j＝8.2，2.2hz，1h)，8.56(d，j＝5.0hz，1h)，8.46(d，j＝2.3hz，1h)，8.06-7.99(m，2h)，7.99-7.92(m，2h)，7.92-7.85(m，2h)，7.43-7.36(m，1h)，7.33-7.22(m，2h)，4.74-4.63(m，1h)，4.00-3.90(m，2h)，3.59(s，3h)，3.54-3.42(m，2h)，3.29(dd，j＝14.1，4.6hz，1h)，3.19-3.03(m，2h)，1.95-1.74(m，4h)；ms(esi)m/z799.51(m+h)+.
参考例2：(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸(a-30)
使用4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2h)-基)-l-苯基丙氨酸甲酯(m-8)和2，5-二氟-4-[[4-[2-(异丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸(m-19)，采用与实施例27的步骤1同样的方法得到标题化合物。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ10.97(s，1h)，9.18(s，2h)，8.96(s，1h)，8.60(dd，j＝8.0，2.6hz，1h)，8.55(d，j＝5.0hz，1h)，8.10-8.02(m，2h)，8.02-7.94(m，2h)，7.88(d，j＝5.0hz，1h)，7.40-7.24(m，4h)，7.24-7.17(m，2h)，4.63(s，3h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.23(dd，j＝14.0，4.5hz，1h)，3.06(dd，j＝14.0，9.9hz，1h)；ms(esi)m/z758.54(m+h)+.
实施例90：(2s)-2-[[4-[[4-(1-烯丙基-2-氧代嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸异丙酯(c-32)
向a-5(80mg，0.10mmol)中加入异丙醇(4ml)和4n盐酸/二噁烷(2ml)，60℃下搅拌2小时。将该反应液减压浓缩，所得的残渣用反相hplc(含有0.1％tfa的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物的tfa盐(53mg，57％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.90(s，1h)，9.04(d，j＝3.4hz，1h)，9.00(s，1h)，8.85(dd，j＝7.6，3.3hz，1h)，8.74(d，j＝3.4hz，1h)，8.58(d，j＝4.9hz，1h)，8.46(dd，j＝2.4，0.7hz，1h)，7.93-7.84(m，5h)，7.74(dd，j＝8.2，2.5hz，1h)，7.47(d，j＝8.2hz，1h)，7.38(dd，j＝10.3，6.3hz，1h)，7.26(dd，j＝11.3，6.3hz，1h)，6.07-5.95(m，1h)，5.26-5.17(m，2h)，4.94-4.79(m，2h)，4.54(dt，j＝5.9，1.4hz，2h)，3.61(s，3h)，3.36-3.23(m，2h)，1.15(d，j＝6.2hz，3h)，1.10(d，j＝6.2hz，3h)；ms(esi)m/z813(m+h)+.
使用a-5、a-20、a-29或a-30作为羧酸，使用甲醇、乙醇、异丙醇、3-戊醇、2-甲氧基乙醇、或者n-(2-羟基)吗啉作为醇，采用与实施例90同样的方式合成c-33～c-42。
实施例91：(2s)-2-[[4-[[4-(1-烯丙基-2-氧代嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸1-乙基丙酯(c-33)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.90(s，1h)，9.04(d，j＝3.4hz，1h)，9.00(s，1h)，8.88(dd，j＝7.6，3.3hz，1h)，8.73(d，j＝3.4hz，1h)，8.57(d，j＝4.9hz，1h)，8.46(d，j＝2.4hz，1h)，7.94-7.83(m，5h)，7.74(dd，j＝8.2，2.5hz，1h)，7.47(d，j＝8.2hz，1h)，7.35(dd，j＝10.3，6.3hz，1h)，7.26(dd，j＝11.3，6.2hz，1h)，6.08-5.93(m，1h)，5.27-5.17(m，2h)，5.02-4.91(m，1h)，4.72-4.61(m，1h)，4.57-4.50(m，2h)，3.61(s，3h)，3.41-3.24(m，2h)，1.63-1.32(m，4h)，0.86-0.68(m，6h)；ms(esi)m/z841(m+h)+.
实施例92：(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸甲酯(c-34)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.99(s，1h)，9.14(s，2h)，8.99(s，1h)，8.86(dd，j＝8.0，2.0hz，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.47(d，j＝2.0hz，1h)，8.07-8.00(m，2h)，8.00-7.94(m，2h)，7.94-7.85(m，2h)，7.41(d，j＝8.0hz，1h)，7.37-7.23(m，2h)，4.87-4.67(m，1h)，4.05-3.88(m，2h)，3.67(s，3h)，3.61(s，3h)，3.54-3.43(m，2h)，3.33-3.22(m，1h)，3.22-3.03(m，2h)，2.02-1.72(m，4h)；ms(esi)m/z813.47(m+h)+.
实施例93：(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸乙酯(c-35)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.14(s，2h)，8.99(s，1h)，8.86(dd，j＝7.7，1.7hz，1h)，8.57(d，j＝4.9hz，1h)，8.47(d，j＝2.3hz，1h)，8.06-8.00(m，2h)，7.99-7.94(m，2h)，7.94-7.87(m，2h)，7.41(d，j＝8.1hz，1h)，7.34-7.24(m，2h)，4.78-4.63(m，1h)，4.11(q，j＝7.1hz，2h)，4.00-3.90(m，2h)，3.59(s，3h)，3.49-3.41(m，2h)，3.25(dd，j＝14.1，5.6hz，1h)，3.18-3.07(m，2h)，1.98-1.70(m，4h)，1.16(t，j＝7.1hz，3h)；ms(esi)m/z827(m+h)+.
实施例94：(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸异丙酯(c-36)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.97(s，1h)，9.14(s，2h)，8.99(s，1h)，8.87-8.79(m，1h)，8.56(d，j＝5.0hz，1h)，8.46(d，j＝2.3hz，1h)，8.03(d，j＝8.6hz，2h)，7.97(d，j＝8.6hz，2h)，7.94-7.85(m，2h)，7.40(d，j＝8.1hz，1h)，7.28(ddd，j＝11.1，6.3，4.5hz，2h)，4.91(sep，j＝6.2hz，1h)，4.72-4.61(m，1h)，4.02-3.90(m，2h)，3.59(s，3h)，3.52-3.39(m，2h)，3.28-3.03(m，3h)，1.98-1.71(m，4h)，1.18(d，j＝6.2hz，3h)，1.13(d，j＝6.2hz，3h)；ms(esi)m/z841(m+h)+.
实施例95：(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸1-乙基丙酯(c-37)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.97(s，1h)，9.14(s，2h)，8.99(s，1h)，8.86(d，j＝7.8hz，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.49(s，1h)，8.03(d，j＝8.1hz，2h)，7.99-7.91(m，3h)，7.89(d，j＝4.9hz，1h)，7.40(d，j＝8.0hz，1h)，7.32-7.20(m，2h)，4.82-4.62(m，2h)，4.01-3.89(m，2h)，3.60(s，3h)，3.53-3.42(m，2h)，3-33-3.22(m，1h)，3.19-3.02(m，2h)，1.98-1.74(m，4h)，1.63-1.40(m，4h)，0.90-0.73(m，6h)；ms(esi)m/z869(m+h)+.
实施例96：(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸2-甲氧基乙酯(c-38)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.97(s，1h)，9.14(s，2h)，8.99(s，1h)，8.87(dd，j＝7.9，1.7hz，1h)，8.56(d，j＝5.0hz，1h)，8.47(d，j＝2.4hz，1h)，8.06-7.99(m，2h)，7.98-7.85(m，4h)，7.40(d，j＝8.1hz，1h)，7.33-7.22(m，2h)，4.81-4.69(m，1h)，4.24-4.15(m，2h)，4.00-3.90(m，2h)，3.59(s，3h)，3.54-3.42(m，4h)，3.30-3.25(m，1h)，3.24(s，3h)，3.19-3.04(m，2h)，1.94-1.74(m，4h)；ms(esi)m/z857(m+h)+.
实施例97：(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸2-吗啉基乙酯(c-39)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.00(s，1h)，9.14(s，2h)，9.03-8.93(m，2h)，8.57(d，j＝4.9hz，1h)，8.49(d，j＝2.3hz，1h)，8.07-7.85(m，6h)，7.46-7.40(m，1h)，7.39-7.21(m，2h)，4.91-4.78(m，1h)，4.53-4.35(m，2h)，4.00-3.64(m，8h)，3.59(s，3h)，3.54-3.35(m，4h)，3.24-3.02(m，5h)，1.96-1.72(m，4h)；ms(esi)m/z912(m+h)+.
实施例98：(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸异丙酯(c-40)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.97(s，1h)，9.19(s，2h)，8.97(s，1h)，8.76(dd，j＝7.3，2.0hz，1h)，8.55(d，j＝5.0hz，1h)，8.16-8.02(m，2h)，8.02-7.93(m，2h)，7.88(dd，j＝5.0，0.8hz，1h)，7.42-7.35(m，2h)，7.35-7.24(m，2h)，7.24-7.12(m，2h)，5.02-4.81(m，1h)，4.70-4.51(m，3h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.26-3.00(m，2h)，1.18(d，j＝6.2hz，3h)，1.12(d，j＝6.2hz，3h)；ms(esi)m/z800(m+h)+.
实施例99：(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸1-乙基丙酯(c-41)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，9.18(s，2h)，8.96(s，1h)，8.79(dd，j＝7.7，1.9hz，1h)，8.55(d，j＝5.0hz，1h)，8.13-8.02(m，2h)，8.02-7.93(m，2h)，7.88(d，j＝5.0hz，1h)，7.48-7.35(m，2h)，7.33-7.24(m，2h)，7.25-7.16(m，2h)，4.77-4.59(m，4h)，3.59(s，3h)，3.47-3.37(m，3h)，3.27-3.16(m，1h)，3.16-3.03(m，1h)，1.64-1.37(m，4h)，0.90-0.73(m，6h)；ms(esi)m/z828.47(m+h)+.
实施例100：(2s)-2-[[4-[[4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]-2，3，5，6-四氟苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代嘧啶-5-基)苯基]丙酸甲酯(c-42)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.85(s，1h)，9.46(d，j＝7.9hz，1h)，9.14(s，2h)，8.05(d，j＝8.5hz，2h)，7.90(d，j＝8.4hz，2h)，7.31-7.21(m，2h)，7.14-6.91(m，2h)，5.03-4.58(m，1h)，3.50-3.26(m，4h)，3.26-3.11(m，6h)，3.11-2.82(m，3h)，2.20-1.87(m，3h)，1.32(t，j＝7.6hz，3h)；ms(esi)m/z769(m+h)+.
实施例101：2，5-二氟-n-[(1s)-2-(羟基氨基)-1-[[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]甲基]-2-氧代-乙基]-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰胺(c-43)
将(2s)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸(a-23)(50.2mg，0.0662mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(10.8mg，0.0794mmol)、羟基胺盐酸盐(13.8mg，0.199mmol)溶解于乙腈(2ml)中，加入二异丙基乙胺(45.0μl，0.265mmol)、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′，-四甲基脲六氟磷酸盐(30.2mg，0.0794mmol)，室温下搅拌一夜。将该反应液减压浓缩，所得的残渣用反相hplc(含有0.1％tfa的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物的tfa盐(26.5mg，45％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.94(s，1h)，10.86(s，1h)，9.18(s，2h)，8.99(s，1h)，8.70-8.61(m，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.54-8.41(m，1h)，8.09-8.02(m，2h)，8.00-7.94(m，2h)，7.92-7.83(m，2h)，7.40(d，j＝8.1hz，1h)，7.26(ddd，j＝13.0，10.6，6.3hz，2h)，4.67-4.58(m，3h)，3.59(s，3h)，3.40(s，3h)，3.11(dd，j＝14.0，5.0hz，1h)，3.02(dd，j＝14.0，9.8hz，1h)；ms(esi)m/z774(m+h).
使用a-29作为羧酸，使用羟基胺盐酸盐或甲氧基胺盐酸盐作为胺，采用与实施例101同样的方式合成c-44和c-45。
实施例102：2，5-二氟-n-[(1s)-2-(羟基氨基)-1-[[6-(1-甲基-2，4-二氧代吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]甲基]-2-氧代乙基]-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰胺(c-44)
ms(esi)m/z814.63(m+h)+.
实施例103：2，5-二氟-n-[(1s)-2-(甲氧基氨基)-1-[[6-(1-甲基-2，4-二氧代吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]甲基]-2-氧代乙基]-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰胺(c-45)
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.43(s，1h)，10.96(s，1h)，9.14(s，2h)，8.99(s，1h)，8.70(d，j＝8.0hz，1h)，8.57(d，j＝5.0hz，1h)，8.45(d，j＝2.4hz，1h)，8.04(d，j＝8.3hz，2h)，7.97(d，j＝8.3hz，2h)，7.93-7.82(m，2h)，7.41(d，j＝8.0hz，1h)，7.38-7.16(m，2h)，4.67-4.47(m，1h)，4.05-3.87(m，2h)，3.60(s，3h)，3.51(s，3h)，3.50-3.42(m，2h)，3.23-2.98(m，3h)，2.03-1.69(m，4h)；ms(esi)m/z828.71(m+h)+.
实施例104：(2s)-2-[[4-[[4-(4-乙基三唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸异丙酯(c-46)
使用4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2h)-基)-l-苯基丙氨酸甲酯(m-8)和4-[[4-(4-乙基三唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟苯甲酸(m-26)，采用与实施例27的步骤1同样的方法得到羧酸，然后采用与实施例90同样的方法进行异丙基酯化得到标题化合物。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.93(s，1h)，8.97(s，1h)，8.76(dd，j＝7.4，1.8hz，1h)，8.69(s，1h)，8.55(d，j＝5.0hz，1h)，8.23-8.09(m，2h)，8.09-7.93(m，2h)，7.88(d，j＝5.0hz，1h)，7.36(d，j＝8.1hz，2h)，7.34-7.23(m，2h)，7.21(d，j＝8.2hz，2h)，5.06-4.72(m，1h)，4.72-4.53(m，1h)，3.59(s，3h)，3.26-3.00(m，2h)，2.72(q，j＝7.6hz，2h)，1.25(t，j＝7.5hz，3h)，1.18(d，j＝6.2hz，3h)，1.12(d，j＝6.2hz，3h)；ms(esi)m/z773(m+h)+.
(1)vcam-1/α481整联蛋白结合抑制活性评价试验
对抑制已知表达α4β1整联蛋白的人t细胞系细胞株jurkat与vcam-1结合的试验物质的能力进行测定。
在96孔微量滴定板中，将用缓冲液a(碳酸缓冲液，ph9.6)稀释后的重组人vcam-1/fc(r&dsystems)溶液在4℃下涂覆(coating)一夜。用pbs洗涤一次后，以150μl/孔加入blockace(雪印乳业)，室温下培养2小时。除去后，用pbs洗涤一次。
将用结合缓冲液(含有40mmhepes、0.2％bsa和4mmmncl2的dmem)稀释后的各种浓度的试验物质和jurkat细胞以每孔100μl添加到涂覆有vcam-1/fc的板中，30℃下培养15分钟～60分钟。使细胞结合到孔中后，用pbs洗涤，从而将未结合的细胞除去。以50μl/孔在板中加入缓冲液c(含有1.5％tritonx-100的pbs)，将结合的jurkat细胞溶解。向30μl细胞溶解液中加入30μl的底物缓冲液(substratebuffer)(普洛麦格(promega)，cytotox96非放射性细胞毒性检测(non-radioactivecytotoxicityassay))，室温下于暗处反应30分钟。分别加入30μl的停止液(stopsolution)(普洛麦格，cytotox96非放射性细胞毒性检测)，使用微孔板检测仪(platereader)测定490nm的吸光度。此处所得的吸光度是对洗脱到各孔上清液中的乳酸脱氢酶(ldh)活性进行检测的吸光度，即与结合于vcam-1而残留在板上的jurkat细胞的数量成比例。试验重复(duplicate)进行，求出以不含试验物质的孔的吸光度为100％时各浓度下的细胞的结合率，计算造成50％结合抑制的浓度ic50。应予说明，作为试验化合物，使用该实施例中合成的化合物中的羧酸化合物(化合物a-1～a-28)。以下相同。
(2)madcam-1/α4β7整联蛋白结合抑制活性评价试验
对抑制已知表达α4β7整联蛋白的人b细胞系细胞株rpmi-8866与madcam-1结合的试验物质的能力进行测定。
在96孔微量滴定板中，将用缓冲液a(碳酸缓冲液，ph9.6)稀释后的重组小鼠madcam-1/fc(r&dsystems)溶液在4℃下涂覆一夜。用pbs洗涤一次后，以150μl/孔加入blockace(雪印乳业)，室温下培养2小时。除去后，用pbs洗涤一次。
将用结合缓冲液(含有40mmhepes、0.2％bsa和4mmmncl2的dmem)稀释后的各种浓度的试验物质和rpmi-8866细胞以每孔100μl添加到涂覆有madcam-1/fc的板中，30℃下培养15分钟～60分钟。使细胞结合到孔中后，用pbs洗涤，从而将未结合的细胞除去。以50μl/孔在板中加入缓冲液c(含有1.5％tritonx-100的pbs)，将结合的rpmi-8866细胞溶解。向30μl细胞溶解液中加入30μl底物缓冲液(普洛麦格，cytotox96非放射性细胞毒性检测)，室温下于暗处反应30分钟。分别加入30μl停止液(普洛麦格，cytotox96非放射性细胞毒性检测)，使用微孔板检测仪测定490nm的吸光度。此处所得的吸光度是对洗脱到各孔上清液中的乳酸脱氢酶(ldh)活性进行检测的吸光度，即与结合于madcam-1而残留在板上的rpmi-8866细胞的数量成比例。试验重复进行，求出以不含试验物质的孔的吸光度为100％时各浓度下的细胞的结合率，计算造成50％结合抑制的浓度ic50。
应予说明，选择性通过将vcam-1/α4β1整联蛋白结合抑制活性评价试验中的ic50值除以madcam-1/α4β7整联蛋白结合抑制活性评价试验中的ic50值而求出。
(3)血清存在下的madcam-1/α4β7整联蛋白结合抑制活性评价试验(1)
对抑制已知表达α4β7整联蛋白的人b细胞系细胞株rpmi-8866与madcam-1结合的试验物质的能力进行测定。
在96孔微量滴定板中，将用缓冲液a(碳酸缓冲液，ph9.6)稀释后的重组小鼠madcam-1/fc(r&dsystems)溶液在4℃下涂覆一夜。用pbs洗涤一次后，以150μl/孔加入blockace(雪印乳业)，室温下培养2小时。除去后，用pbs洗涤一次。
将用结合缓冲液(含有40mmhepes、0.2％bsa和4mmmncl2的dmem)稀释后的各种浓度的试验物质和rpmi-8866细胞以每孔100μl添加到涂覆有madcam-1/fc的板中，使得以最终浓度计含有50％人血清，30℃下培养15分钟～60分钟。使细胞结合到孔中后，用pbs洗涤，从而将未结合的细胞除去。以50μl/孔在板中加入缓冲液c(含有1.5％tritonx-100的pbs)，将结合的rpmi-8866细胞溶解。向30μl细胞溶解液中加入30μl底物缓冲液(普洛麦格，cytotox96非放射性细胞毒性检测)，室温下于暗处反应30分钟。分别加入30μl停止液(普洛麦格，cytotox96非放射性细胞毒性检测)，使用微孔板检测仪测定490nm的吸光度。此处所得的吸光度是对洗脱到各孔上清液中的乳酸脱氢酶(ldh)活性进行检测的吸光度，即与结合于madcam-1而残留在板上的rpmi-8866细胞的数量成比例。试验重复进行，求出以不含试验物质的孔的吸光度为100％时各浓度下的细胞的结合率，计算造成50％结合抑制的浓度ic50。
其结果示于表1和表2。对于其中记载的化合物种类，可确认通过将vcam-1/α4β1整联蛋白结合抑制活性评价试验中的ic50值除以madcam-1/α4β7整联蛋白结合抑制活性评价试验中的ic50值而求出的选择性均为100倍以上，具有令人满意的特性。vcam-1/α4β1整联蛋白结合抑制活性评价试验和madcam-1/α4β7整联蛋白结合抑制活性评价试验按照与上述试验(1)和(2)中记载的方法来实施。
表1
表2
通过将vcam-1/α4β1整联蛋白结合抑制活性评价试验中的ic50值除以madcam-1/α4β7整联蛋白结合抑制活性评价试验中的ic50值而求出的选择性的结果表明，本发明的化合物与专利文献1的化合物相比，对α4β1效果低、对α4β7效果高的选择性高，另外从表1的结果可知，尤其是血清存在下的madcam-1/α4β7整联蛋白结合抑制活性高。由此，若对α4β1效果低、对α4β7效果高的选择性高，则具有以下优点：可以减少对抑制遍布全身的淋巴细胞的浸润的α4β1的作用，可大幅抑制对特异性地作用于肠道的α4β7的作用，因此可以更有效地治疗适应症。