一种制备达卢那韦二水合物晶型的方法与流程

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种制备达卢那韦二水合物晶型的方法。

达卢那韦(结构式如式ⅰ所示)又名地瑞那韦，是一种新的用于治疗艾滋病的非肽类抗逆转病毒蛋白酶抑制剂，由强生制药公司的子公司泰博特克(tibobec)制药公司首次研发成功，已在美国、欧盟及其他国家和地区上市，商品名为prezista。是目前6种蛋白酶抑制剂(沙奎那韦，利托那韦，茚地那韦，萘非那韦，安瑞那韦)中生物利用度最高的，它通过阻断从受感染的宿主细胞表面释放新的、成熟的病毒粒子的形成过程，抑制病毒的蛋白酶而起作用。

美国专利us6248775及其同族专利ep0715618等公开了达卢那韦及其制备方法，wo99/067417、wo99/067254、wo2005/063770及wo2010/023322进一步公开了达卢那韦的制备方法。

美国专利2005/0250845公开了多个达卢那韦的溶剂合物假多晶型及其制备方法，包括达卢那韦乙醇合物、达卢那韦水合物、达卢那韦甲醇合物、达卢那韦丙酮合物、达卢那韦二氯甲烷合物、达卢那韦乙酸乙酯合物、达卢那韦1-乙氧基-2-丙酸酯合物、达卢那韦四氢呋喃酯合物、达卢那韦茴香酯的、达卢那韦异丙酸酯合物和达卢那韦甲磺酸酯合物等。wo2010/086844公开了二甲亚砜合物晶型和四氢呋喃合物晶型及其制备方法，该申请还公布了无定型达卢那韦及其制备方法。wo2011/073993公开了达卢那韦c5-c8醇溶剂合物及达卢那韦无定型的制备方法。美国专利us20180170945公开了几种达卢那韦与酸(苯磺酸、硫酸、萘磺酸、甲苯磺酸、乙酸等)的溶剂合物、达卢那韦甲基乙基酮溶剂合物、甲基四氢呋喃溶剂合物、乙酸甲酯溶剂合物、甲酸乙酯溶剂化物、水合物(含大约6-12份水)及其制备方法，其中水合物晶型的制备采用在水溶液中混悬转晶的方法，转晶时间大于9天，且制备得到的水合物中水的含量不确定(水含量有0.66％，也有16.3％，还有大于16.3％的)，与转晶工艺条件(主要是转晶时间)和干燥条件有关，且制备得到的水合物热稳定性差，室温即开始脱水。专利ep2521728公开了达卢那韦水合物、无定型及其制备方法，其中水合物晶型的制备方法采用在与水共溶的溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇)与水的混合溶剂中混悬转晶的方法，转晶时间大于10小时，水合物中水的含量约为5.5～7.5％，制得的水合物中结晶水与达卢那韦不是以一定计量比形式结合，且热稳定性差，30℃即开始脱水。文献(europeanjournalofpharmaceuticalsciences，2009，38：489-497)中还提到了一种水合物晶型的制备方法，是高湿条件(约90％rh)下的转晶，但转晶时间长，需1个月以上，且得到的达卢那韦水合物同样存在热稳定性差、水计量比不确定的问题。

在现有技术达卢那韦水合物的制备过程中，存在着制备时间长、重现性差、制备得到的水合物晶型中水的计量比不确定且热稳定性差等技术缺陷。因此需改进达卢那韦水合物晶型的制备方法，以克服现有技术的缺陷。

技术实现要素：

本发明的一个目的在于克服现有工艺过程的技术缺陷，提供一种稳定的、操作简单、成本低廉、高效的制备工艺，以适合工业化大生产。

本发明是采用以下技术方案实现的：

一种制备达卢那韦二水合物晶型的方法，包括如下步骤：

将达卢那韦原料加入到溶剂中，搅拌、加热升温至沸点回流，至达卢那韦全部溶解，停止搅拌，自然降温至0～10℃析晶，抽滤，30～50℃减压干燥，即得。

作为进一步地改进，本发明所述溶剂为低沸点有机溶剂和少量水的混合溶剂。

作为进一步地改进，本发明所述低沸点有机溶剂为乙腈。

作为进一步地改进，本发明所述的混合溶剂中，水在混合溶剂中的体积比为0～5％；

作为进一步地改进，本发明所述的达卢那韦的重量g与溶剂的体积ml比为1：1.5-1：3。

作为进一步地改进，本发明所述的达卢那韦的重量g与溶剂的体积ml比为1：1.5。

作为进一步地改进，本发明所述的析晶温度为5～10℃。

作为进一步地改进，本发明所述的析晶时间为3～10小时。

作为进一步地改进，本发明所述的减压干燥温度为30～40℃。

本发明的技术效果主要体现在：

本发明涉及一种制备达卢那韦二水合物晶型的方法，达卢那韦二水合物晶型具有良好的结晶性，其结构中含有两个稳定的结晶水。本发明公开了其制备方法，采用低沸点的有机溶剂和少量水的混合溶剂溶解，加热回流后自然降温析晶，解决了达卢那韦水合物晶型制备过程中制备时间长、结晶水含量不固定及热不稳定等的技术缺陷，本发明提供的生产工艺操作简单，成本低廉，制备得到的达卢那韦二水合物晶型结晶性佳、稳定性好，非常适合工业化生产，具体体现在：

1.工艺中选用溶剂为水和乙腈，价格低廉，沸点低，有效解决有机溶剂残留及环境污染的问题，非常适用于工业化生产；

2.本工艺析晶时无需搅拌，烘干时间及温度适宜，大大节约了生产成本，产品收率高，经多次复核，收率均大于90％；

3.本工艺中达卢那韦与溶剂的重量体积(w/v)比优选为1：1.5，溶剂溶解度大，制备相同量的晶体，所需溶剂量少，故工业化大生产时设备要求不高、节约生产成本、有利于环保、非常适用于工业化大生产。

附图说明

图1是用本发明公开的方法制备得到的达卢那韦二水合物晶型的结构图(ortep)图；

图2是用本发明公开的方法制备得到的达卢那韦二水合物晶型的氢键连接图；

图3是用本发明公开的方法制备得到的达卢那韦二水合物晶型的x射线衍射图；

图4是用本发明公开的方法制备得到的达卢那韦二水合物晶型的热分析图(tg、dsc图)；

图5是用本发明公开的方法制备得到的达卢那韦二水合物晶型的动态相变图。

具体实施方式

从工业化生产的角度出发，本发明提供了一种制备达卢那韦二水合物晶型的方法，包括如下步骤：将达卢那韦原料加入到溶剂中，搅拌、加热升温至沸点回流，至达卢那韦全部溶解，停止搅拌，自然降温至0～10℃析晶，抽滤，30～50℃减压干燥，即得，该工艺所得成品为白色结晶体，成品经单晶x射线衍射分析、多晶x射线衍射分析、热分析(dac,tg)等表征，表明达卢那韦结构中含有二份结晶水，水与达卢那韦分子间通过氢键连接，即表明其为达卢那韦二水合物晶型，其结晶学参数如表1所示。图1为达卢那韦二水合物晶型的结构图(ortep图)，图2为氢键连接图。

表1达卢那韦二水合物晶型的结晶学参数

其x射线特征衍射图(图3)表明，其特征衍射谱线与文献报道的水合物晶型的特征衍射谱线接近(因为与文献报道的水合物晶型的水含量不同，衍射峰位置会略有差异)。热重分析结果(图4)显示在室温至100℃范围内的失重率为6.3％，与二水合物晶型中结晶水的含量一致。图5是用本发明公开的方法制备得到的达卢那韦二水合物晶型的动态相变图，用热载台显微镜对制得的达卢拉韦二水合物晶型进行动态相变研究，显示本工艺方法制备得到的达卢那韦二水合物晶体在约75℃时晶体边缘开始发生熔融，至120℃时完全熔融，说明用本发明公开的制备方法制备得到的达卢那韦二水合物晶体热稳定性明显优于文献报道的，且其中的结晶水与达卢那韦分子具有固定的计量比。

本发明以单晶x射线衍射分析、多晶x射线衍射分析、热分析和热台偏光显微镜对本发明制得的产品进行了结构检测，检测的仪器如下：

单晶衍射：rigakur-axis-rapid单晶衍射仪，采用mokα射线，用shelxs97和shelxl97进行结构解析和修正。使用diamond和mercury软件获得结构图。

粉末x射线衍射(xrd)表征：仪器：rigakud/max-2550pc，cukα辐射，功率40kv×250ma，扫描范围2θ3～40°，步宽(stepwidth)0.02°,扫描速度5°/min

热重分析(tg)表征:仪器：ta公司sdtq600，吹扫气：氮气120ml/min,升温速度：10℃/min，温度范围：室温～300℃。

差示扫描量热分析(dsc)表征：仪器：ta公司dscq100，吹扫气：氮气50ml/min,升温速度：10℃/min，温度范围：室温～180℃。

热台偏光显微镜(hsm)表征：仪器：上海长方光学仪器有限公司偏光熔点测定仪xpn-800e，升温速度10℃/min，温度范围：室温～150℃。

通过下面给出的具体实施例，可以进一步清楚的了解本发明，但他们不是对本发明的限定。

实施例1：达卢那韦二水合物晶型的制备

将达卢那韦10克加入到15ml乙腈中,加热至沸点温度，搅拌，直至完全溶解后，继续回流10min，停止搅拌，并自然降温至约5-10℃(冰水浴)，继续析晶2小时，抽滤，40℃真空干燥，制得达卢那韦二水合物晶型9.4g，收率为94％。

实施例2：达卢那韦二水合物晶型的制备

将达卢那韦20克加入到40ml乙腈和水的混合溶剂中(其中水为2ml),加热至沸点温度，搅拌，直至完全溶解后，继续回流10min，停止搅拌，并自然降温至约0-5℃，继续析晶3小时，抽滤，40℃真空干燥，制得达卢那韦二水合物晶型18.9g，收率为94.5％。

实施例3：达卢那韦二水合物晶型的制备

将达卢那韦20克加入到40ml乙腈和水的混合溶剂中(其中水为1ml),加热至沸点温度，搅拌，直至完全溶解后，继续回流20min，停止搅拌，并自然降温至约5-10℃(冰水浴)，继续析晶5小时，抽滤，40℃真空干燥，制得达卢那韦二水合物晶型18.2g，收率为91％。

实施例4：达卢那韦二水合物晶型的制备

将达卢那韦50克加入到150ml乙腈和水的混合溶剂中(其中水为7.5ml),加热至沸点温度，搅拌，直至完全溶解后，继续回流30min，停止搅拌，并自然降温至约5-10℃(冰水浴)，继续析晶5小时，抽滤，40℃真空干燥，制得达卢那韦二水合物晶型15.2g，收率为90.4％。

最后，还需注意的是，以上列举的仅是本发明的几个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。