本发明涉及一种4-氯丁酰氯的合成方法。
背景技术
4-氯丁酰氯是一种重要的有机合成以及医药、农药中间体。
在医药工业，4-氯丁酰氯用于生产抗精神病药物三氟哌啶醇、三氯哌啶苯、左乙拉西坦，喹诺酮类抗菌药物环丙沙星、环丙氟啶酸、斯帕沙星等。在农药工业可用于制备异噁氯草酮、异噁唑草酮等。
目前，已有的4-氯丁酰氯工业化生产方法主要是在氯化锌催化下，由γ-丁内酯经氯化亚砜氯化而得，收率82％左右，但该工艺虽操作简单，原料易得，但原材料成本较高，三废较多。
另外，在专利us2778852，gb743557，ep0413264等中，还提出了以光气为原料替代氯化亚砜为氯化试剂，由γ-丁内酯合成4-氯丁酰氯，收率达95％。如。此法收率高，原料光气较氯化亚砜便宜，工艺简单，无so2废气，三废较少，但氯化试剂光气本身就是剧毒化学品，且运输、储存不便，操作要求高。
在cn104086402a中，提出了以二(三氯甲基)碳酸酯为为氯化试剂，由γ-丁内酯合成4-氯丁酰氯，在反应中，使用有机胺作为催化剂，同时使用相转移催化剂，该方法收率较高，但后处理困难，工业化时分离成本增加，且放大到工业化生产时产率明显降低。
在cn104592001a中，提出了采用γ-丁内酯与氯化亚砜在混合催化剂下反应，所得产品纯度较高，但依然存在原材料成本较高，有剧毒，三废较多的问题。
由于4-氯丁酰氯的市场需要日益提高，因此急需一种收率高，能满足工业化生产的需要，且成本较低的合成方法。
技术实现要素：
本发明的发明目的是提供一种收率高、成本低，适合于工业生产的4-氯丁酰氯的制备方法。
在已知的γ-丁内酯与二(三氯甲基)碳酸酯制备4-氯丁酰氯的反应中，通常需要有机胺类催化剂，但如现有技术所知的，该反应虽然工业化路线简单，但存在收率问题，虽然cn104086402a中提出使用相转移催化剂，但无疑增加了工业化操作的难度，同时，按照该申请的试验条件进行放大试验，收率明显降低，这认为是由于在大规模生产中，相转移催化剂无法有效包括胺类催化剂，导致无法获得充分的催化效果。如果增加相转移催化剂的使用量，虽然收率能得到一定提高，但最终分离困难，导致成本显著提高。
申请人针对上述问题，进行了精心的研究，结果发现，采用特定的有机胺催化剂，能解决上述问题。
本发明采用的技术方案如下：
一种4-氯丁酰氯的合成方法，其特征在于，以γ-丁内酯、二(三氯甲基)碳酸酯为反应原料，使用特定的胺类催化剂，进行氯化反应，得到4-氯丁酰氯。
其中，所述胺类催化剂为三聚磷酸二氢铝与有机胺反应后得到的插层产物，其结构如下：
其中，r为烷基，芳香基，优选为c1-3的烷基，c6-12的芳香基，更优选为甲基，乙基，苯基，吡啶基。
三聚磷酸二氢铝是现有技术已知的层状结构和无机离子交换性能的化合物。其与胺类化合物的插层反应是现有技术已知的(参见三聚磷酸二氢铝与有机胺的插层反应特征，应用化学，2014，31(7))。
申请人发现，在γ-丁内酯与二(三氯甲基)碳酸酯的反应中，采用该特定的催化剂，反应收率得到提高，且即使放大到工业生产级别，反应收率也没有明显下降，能达到90％以上，明显优于现有技术。
本发明技术方案的具体反应步骤如下：
在室温下，先将γ-丁内酯、胺类催化剂混合，在搅拌下，向其中加入二(三氯甲基)碳酸酯，加热进行氯化反应。反应完毕，分离产物即得4-氯丁酰氯。
反应中，γ-丁内酯和二(三氯甲基)碳酸酯的物质的量比为1：(0.5-2)，优选为1：(1-2)。γ-丁内酯与胺类催化剂的物质的量的比为1：(0.1-3)，优选为1：(0.1-1)。加热的温度为60-120℃，优选为80-100℃。加热反应时间为0.5-4h。
氯化反应中使用的有机溶剂选自：甲苯、1，2-二氯乙烷、4-氯丁酸甲酯、二甲苯、氯苯、邻氯甲苯、邻二氯苯、间二氯苯。对所述的有机溶剂的用量没有限定，只要能溶解反应物即可。
在反应结束后，需要进行后处理，其处理过程为：反应液经蒸馏脱溶剂，干燥，得4-氯丁酰氯。优选如下：反应液经蒸馏脱溶剂后，精馏取105℃-112℃馏份，干燥，获得4-氯丁酰氯。
本发明所述的氯化反应可以如下进行：在反应容器中加入有机溶剂，然后加入γ-丁内酯、胺类催化剂，之后向其中加入溶有二(三氯甲基)碳酸酯的溶液，在60-120℃下进行氯化反应0.5-4h，反应完毕，反应液经蒸馏脱溶剂，然后减压精馏取105℃-112℃馏份，干燥，得到4-氯丁酰氯；所述的催化剂为：胺类催化剂为三聚磷酸二氢铝与有机胺反应后得到的插层产物，其结构如下：
其中，r为烷基，芳香基，优选为c1-3的烷基，c6-12的芳香基，更优选为甲基，乙基，苯基，吡啶基，催化剂的加入量为γ-丁内酯的0.1-10mol％；所述的二(三氯甲基)碳酸酯和γ-丁内酯的物质的量比为1∶1-5，所述的有机溶剂为邻氯甲苯、间二氯苯或邻二氯苯，有机溶剂的用量为以γ-丁内酯质量计为2-10ml/g。
根据本发明提供的4-氯丁酰氯合成方法，放大到工业级别后，其反应产率依然较高，达到了90％以上，且反应条件温和，操作安全，适宜工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
催化剂制备例1：
按照三聚磷酸二氢铝与有机胺的插层反应特征，应用化学，2014，31(7)所述的方法，在反应器中加入甲胺和水，溶解，放入三聚磷酸二氢铝，在常温下搅拌反应，分离，得到催化剂a。
催化剂制备例2：
按照与催化剂制备例1同样的方法，除了加入乙胺代替甲胺以外，其余相同，得到得到催化剂b。
催化剂制备例3：
按照与催化剂制备例1同样的方法，除了加入吡啶代替甲胺和水以外，其余相同，得到得到催化剂c。
实施例1：4-氯丁酰氯的制备
在反应釜中加入甲苯，然后加入20molγ-丁内酯，2mol催化剂a，搅拌，在反应釜夹套内通过水浴升温至80℃，同时缓慢加入20mol二(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液，加入完成后，保持反应温度，在搅拌下反应2.5h，之后通入氮气清扫，得到粗反应液，通过减压蒸馏，分段收集馏分，其中，105℃-112℃馏份(50mmhg)为4-氯丁酰氯，将馏分干燥后，即得4-氯丁酰氯2.61kg，收率92.5％。
实施例24-氯丁酰氯的制备：
在反应釜中加入甲苯，然后加入45molγ-丁内酯，3mol催化剂b，搅拌，在反应釜夹套内通过水浴升温至80℃，同时缓慢加入45mol二(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液，加入完成后，保持反应温度，在搅拌下反应3h，之后通入氮气清扫，得到粗反应液，通过减压蒸馏，分段收集馏分，其中，105℃-112℃馏份(50mmhg)为4-氯丁酰氯，将馏分干燥后，即得4-氯丁酰氯5.81kg，收率91.6％。
实施例34-氯丁酰氯的制备：
在反应釜中加入甲苯，然后加入45molγ-丁内酯，4mol催化剂c，搅拌，在反应釜夹套内通过水浴升温至80℃，同时缓慢加入45mol二(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液，加入完成后，保持反应温度，在搅拌下反应2h，之后通入氮气清扫，得到粗反应液，通过减压蒸馏，分段收集馏分，其中，105℃-112℃馏份(50mmhg)为4-氯丁酰氯，将馏分干燥后，即得4-氯丁酰氯5.72kg，收率90.1％。
实施例4：4-氯丁酰氯的制备
在反应釜中加入甲苯，然后加入30molγ-丁内酯，4mol催化剂a，搅拌，在反应釜夹套内通过水浴升温至80℃，同时缓慢加入30mol二(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液，加入完成后，保持反应温度，在搅拌下反应3h，之后通入氮气清扫，得到粗反应液，通过减压蒸馏，分段收集馏分，其中，105℃-112℃馏份(50mmhg)为4-氯丁酰氯，将馏分干燥后，即得4-氯丁酰氯3.98kg，收率94.1％。
实施例5：4-氯丁酰氯的制备
在反应釜中加入1，2-二氯乙烷，然后加入30molγ-丁内酯，4mol催化剂a，搅拌，在反应釜夹套内通过水浴升温至80℃，同时缓慢加入30mol二(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液，加入完成后，保持反应温度，在搅拌下反应4h，之后通入氮气清扫，得到粗反应液，通过减压蒸馏，分段收集馏分，其中，105℃-112℃馏份(50mmhg)为4-氯丁酰氯，将馏分干燥后，即得4-氯丁酰氯3.83kg，收率90.6％。
实施例6：4-氯丁酰氯的制备
在反应釜中加入甲苯，然后加入20molγ-丁内酯，3mol催化剂a，搅拌，在反应釜夹套内通过水浴升温至80℃，同时缓慢加入20mol二(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液，加入完成后，保持反应温度，在搅拌下反应2.5h，之后通入氮气清扫，得到粗反应液，通过减压蒸馏，分段收集馏分，其中，105℃-112℃馏份(50mmhg)为4-氯丁酰氯，将馏分干燥后，即得4-氯丁酰氯2.56kg，收率91.0％。
实施例7：4-氯丁酰氯的制备
在反应釜中加入甲苯，然后加入20molγ-丁内酯，4mol催化剂a，搅拌，在反应釜夹套内通过水浴升温至80℃，同时缓慢加入20mol二(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液，加入完成后，保持反应温度，在搅拌下反应2.5h，之后通入氮气清扫，得到粗反应液，通过减压蒸馏，分段收集馏分，其中，105℃-112℃馏份(50mmhg)为4-氯丁酰氯，将馏分干燥后，即得4-氯丁酰氯2.61kg，收率92.5％。
对比实施例1：4-氯丁酰氯的制备
该实施例按照cn104086402a实施例1的方法，同比例放大到工业化级别。
在反应釜中加入邻氯甲苯，然后加入20molγ-丁内酯，4mol吡啶和1mol18－冠－6，搅拌，在反应釜夹套内通过水浴升温至80℃，同时缓慢加入20mol二(三氯甲基)碳酸酯的邻氯甲苯溶液，加入完成后，保持反应温度，在搅拌下反应6h，之后通入氮气清扫，得到粗反应液，通过减压蒸馏，分段收集馏分，其中，105℃-112℃馏份(50mmhg)为4-氯丁酰氯，将馏分干燥后，即得4-氯丁酰氯1.97kg，收率70.1％。在分离过程中，18－冠－6无法有效回收，随废液排出。
对比实施例2：4-氯丁酰氯的制备
该实施例按照cn104086402a实施例2的方法，同比例放大到工业化级别。
在反应釜中加入邻二氯苯，然后加入20molγ-丁内酯，4mol三乙胺和1mol18－冠－6，搅拌，在反应釜夹套内通过水浴升温至80℃，同时缓慢加入20mol二(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液，加入完成后，保持反应温度，在搅拌下反应4h，之后通入氮气清扫，得到粗反应液，通过减压蒸馏，分段收集馏分，其中，105℃-112℃馏份(50mmhg)为4-氯丁酰氯，将馏分干燥后，即得4-氯丁酰氯2.09kg，收率74.6％。在分离过程中，18－冠－6无法有效回收，随废液排出。
对比实施例3：4-氯丁酰氯的制备
除了将18－冠－6的使用量增加到4mol以外，其余与对比实施例1相同，最终得到4-氯丁酰氯2.41kg，收率85.2％。在分离过程中，18－冠－6无法有效回收，大部分随废液排出。
对比实施例5：4-氯丁酰氯的制备
除了将18－冠－6的使用量增加到4mol以外，其余与对比实施例2相同，最终得到4-氯丁酰氯2.45kg，收率86.9％。在分离过程中，18－冠－6无法有效回收，大部分随废液排出。
从以上实施例可以看出，通过本发明的方法，在工业化生产的情况下，4-氯丁酰氯的收率也能达到90％以上，且反应条件温和，操作简单，解决了现有技术无法放大到工业化生产的问题。