(二)
背景技术：
3,5-二氯-2-氰基吡啶是合成脯氨酰羟化酶抑制剂的重要中间体。脯氨酰羟化酶抑制剂是临床应用于防治周围血管疾病(pvd)、冠状动脉疾病(cad)、心力衰竭、缺血及贫血等。
目前，文献公开报道的具有工业化前景的3,5-二氯-2-氰基吡啶的合成方法主要是以2,3,5-三氯吡啶为原料，先与正丁基锂反应生成间氯苯锂试剂，再与硼酸三甲酯反应生成3,5-二氯-2-氰基吡啶二甲酯，再水解、结晶得产品3,5-二氯-2-氰基吡啶。
以上方法起始原料3,5-二氯吡啶价格较高，且在生产中使用氰化钠剧毒品，从而相应增加了生产成本，副产物多且环境污染较大，不利于工业化的绿色生产。
(三)
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种工艺简单、安全、成本低、纯度高的3,5-二氯-2-氰基吡啶的合成方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下。
本发明以2,3,5-三氯吡啶为起始原料，有机酸为溶剂，与溴化物反应制备中间体2-溴-3,5-二氯吡啶；然后在有机溶剂和催化剂存在下，与氰化亚铜反应制备3,5-二氯-2-氰基吡啶，再经有机溶剂重结晶制得3,5-二氯-2-氰基吡啶，产品纯度≥99.0％。
本发明具体步骤如下。
首先第一步是以2,3,5-三氯吡啶为起始原料，有机酸为溶剂，与溴化物反应制备中间体2-溴-3,5-二氯吡啶，其中2,3,5-三氯吡啶：溴化物：有机酸的重量比g/g/g为1：0.57～1.91：3.5～4.0；其中有机酸选自醋酸或甲酸或丙酸中的一种，溴化物选自氢溴酸或溴化钾或溴化钠中的一种。
所述的溴化物选自氢溴酸，优选2,3,5-三氯吡啶：氢溴酸：有机酸的重量比g/g/g为1：1.82～1.91：3.5～4.0。
所述的氢溴酸，也可以是浓度40～50％的氢溴酸水溶液，其中2,3,5-三氯吡啶：浓度40～50％的氢溴酸水溶液：有机酸的重量比g/g/g为1：3.6～4.7：3.5～4.0。
所述的溴化物选自溴化钾，优选2,3,5-三氯吡啶：溴化钾：有机酸的重量比g/g/g为1：0.65～0.98：3.5～4.0。
所述的溴化物选自溴化钠，优选2,3,5-三氯吡啶：溴化钠：有机酸的重量比g/g/g为1：0.57～0.85：3.5～4.0。
反应容器需要干燥干净，具体反应步骤：将原料投入干燥干净的反应容器中，缓慢加热至75-85℃反应，用hplc确认反应全完情况，即原料含量低于2％，降温到15～20℃，过滤，经萃取精制得到中间体2-溴-3,5-二氯吡啶。
为反应过程更加温和，也可以采用分步滴加方式，即将原料2,3,5-三氯吡啶投入干燥干净的反应容器中，再投入30％-50％的溴化物和有机酸，加热75-85℃反应，再将余下的溴化物和有机酸通过滴加方式加入反应容器中继续反应，同样用hplc确认反应全完情况，反应全完后降温，过滤，经萃取精制得到中间体2-溴-3,5-二氯吡啶。
反应产物萃取精制：在过滤得到的固体中加水和有机溶剂萃取，水和有机溶剂的体积比为1：1.5-3.5为宜，原料2,3,5-三氯吡啶与水的重量体积比g/ml选择1:0.8～3.5为宜；再加液碱调节ph至6.8-7.2，分层，水层再用有机溶剂萃取，合并有机层，用水洗，再分层，有机层用70～80℃的热水减压浓缩至干，得到中间体2-溴-3，5-二氯吡啶。其中加液碱调节ph、分层后的水层用多次有机溶剂萃取和有机层用水洗等工艺中，有机溶剂和水的用量为常规，不作限定。所述的萃取有机溶剂选自乙酸乙酯或是甲苯或是环已烷或是石油醚中的一种。
其次第二步是以上述制备的2-溴-3，5-二氯吡啶为原料，在有机溶剂和催化剂存在下与氰化亚铜(cucn)反应制备3,5-二氯-2-氰基吡啶粗品，再重结晶制备3,5-二氯-2-氰基吡啶，其中2-溴-3,5-二氯吡啶：氰化亚铜：催化剂：有机溶剂的重量体积(g/g/g/ml)比为1：1.0-3.0：0.6-0.8：5.0-7.0；催化剂选自2-甲基咪唑，反应有机溶剂选自二甲基乙酰胺(dmso)或二甲基甲酰胺(dmf)中的一种。
反应容器需要干燥干净，具体反应步骤：将2-溴-3，5-二氯吡啶、氰化亚铜、催化剂投入干燥干净的反应容器中，加入有机溶剂，在氮气保护下加热至105～110℃反应，跟踪反应完全后降至室温，加入有机溶剂萃取，搅拌10分钟左右后加入水，过滤固体，滤液分离出有机相，滤渣用有机溶剂洗两次，洗液继续萃取水相后分液，合并有机相，再用水洗一次，60℃水浴减压蒸干，制备3,5-二氯-2-氰基吡啶粗品固体；该粗品固体用有机溶剂重结晶精制，得到3,5-二氯-2-氰基吡啶，其中3,5-二氯-2-氰基吡啶与重结晶有机溶剂的重量体积比g/ml为1：4.0-6.5。
所述的萃取有机溶剂选自乙酸乙酯或甲苯或环已烷或石油醚中的一种。其中跟踪反应完全后的有机溶剂萃取、水洗等工序中，有机溶剂用量和水的用量为常规，不作限定。
所述的重结晶有机溶剂选自正庚烷或甲苯或甲醇或乙醇或丙酮中的一种。
所述的重结晶过程：将3,5-二氯-2-氰基吡啶粗品固体中加入有机溶剂，加热到90℃，溶解，再缓慢降温析出固体，约到10℃左右，过滤析出的固体，经烘干，得到本发明产品3,5-二氯-2-氰基吡啶，纯度≥99.0％。
本发明方法中反应路线化学反应式如下：
反应式中仅以hbr为例。
本发明合成方法，以2,3,5-三氯吡啶为起始原料，在有机酸存在下与与溴化物反应制备中间体2-溴-3,5-二氯吡啶；然后在有机溶剂和催化剂存在下，与氰化亚铜反应制备3,5-二氯-2-氰基吡啶，再经有机溶剂重结晶制得3,5-二氯-2-氰基吡啶，产品纯度≥99.0％。在产品纯度、工艺流程、生产成本和生产安全性等方面都获得了意想不到的效果，本发明具有显著的特点和进步：
(1)本反应的原料易得，合成工艺流程短，大大降低了生产成本。
(2)使用氰化亚铜，不使用氰化钠，降低毒性，提高安全性，便于操作，有利于实现工业化生产。
(3)降低污水等排放，反应所使用的乙酸乙酯可以多次回收套用。
(4)目的产物纯度高，本发明后处理工序大大简化，产品纯度≥99.0％。
(四)具体实施方案
下面通过实施例形式的具体实施方式进一步说明本发明，便于本领域的技术人员进一步地了解本发明，而不构成对其权利的限制，本发明权利要求所述范围的任一具体数值和载体，均为可实施。
实施例1
(1)制备中间体2-溴-3，5-二氯吡啶：
原料选择：2,3,5-三氯吡啶120g，醋酸442.8g，氢溴酸228.1g；
配制氢溴酸的醋酸溶液：将醋酸和氢溴酸配成浓度34％的氢溴酸的醋酸溶液670.9g。
选择萃取有机溶剂为乙酸乙酯，其中乙酸乙酯360ml，水120ml，加液碱调节ph、分层后的水层用多次有机溶剂(或乙酸乙酯或甲苯或环已烷或石油醚)萃取和有机层用水洗等工艺中，有机溶剂和水的用量为常规，不作限定，以下具体过程是用乙酸乙酯萃取为例(以下实施例同)。
反应步骤：1000ml的干燥干净的四口瓶中，投入2,3,5-三氯吡啶120g、浓度34％氢溴酸的醋酸溶液670.9g，缓慢加热至80℃(在75-85℃之间均可)，保温3h，hplc确认原料含量低于2％，降温到15～20℃，再保温0.5小时，过滤，得到固体。
上述得到的固体用乙酸乙酯萃取：加水120ml和乙酸乙酯360ml，加液碱调节ph为7.0；分层，水层再用乙酸乙酯120ml萃取，合并有机层，用120ml水洗，分层，有机层用70～80℃的热水减压浓缩至干，得到2-溴-3,5-二氯吡啶141.09g，收率94.5％，纯度98.5％。
(2)制备3,5-二氯-2-氰基吡啶：
原料选择：2-溴-3,5-二氯吡啶35g，氰化亚铜(cucn)105g，2-甲基咪唑28g，有机溶剂二甲基甲酰胺(dmf)240ml；萃取有机溶剂乙酸乙酯，精制有机溶剂正庚烷200ml。
其中跟踪反应完全后的萃取有机溶剂(或乙酸乙酯或甲苯或环已烷或石油醚)萃取和水洗等工序中，有机溶剂用量和水的用量为常规，不作限定；以下具体过程是用乙酸乙酯萃取为例。
反应步骤：取2-溴-3,5-二氯吡啶35g，cucn105g，2-甲基咪唑28g，加入干燥干净的500ml反应瓶中，加入二甲基甲酰胺240ml，在氮气保护下加热至105～110℃反应，跟踪反应完全后降至室温，加入乙酸乙酯300ml，搅拌10分钟后加入200ml水，过滤固体，滤液分离出有机相，滤渣用乙酸乙酯洗两次(100ml/次)，洗液继续萃取水相后分液，合并有机相，200ml水洗一次，60℃水浴减压蒸干，制得3,5-二氯-2-氰基吡啶粗品固体；
所得3,5-二氯-2-氰基吡啶粗品固体，用有机溶剂正庚烷重结晶：加正庚烷200ml加热到90℃左右溶解，缓慢降温到10℃左右析出固体，过滤得到产物，烘干，得到3,5-二氯-2-氰基吡啶18.0g，收率67.5％，产品纯度99.3％，总收率65.3％。
实施例2
(1)制备中间体2-溴-3,5-二氯吡啶：
原料选择：2,3,5-三氯吡啶16g，丙酸60.8g，浓度48％的氢溴酸水溶液64g，萃取有机溶剂选择甲苯，其中甲苯100ml，水50ml，加液碱调节ph、分层后的水层用多次有机溶剂(或乙酸乙酯或甲苯或环已烷或石油醚)萃取和有机层用水洗等工艺中，有机溶剂和水的用量为常规，不作限定，以下具体过程是用甲苯萃取为例。
反应步骤：250ml的干燥干净的四口瓶中，投入2,3,5-三氯吡啶16g、丙酸60.8g，氢溴酸水溶液64g(浓度48％)，缓慢加热至80℃，加完后保温3小时以上，hplc确认原料含量低于2％，降温到15～20℃，保温0.5小时，过滤，得到固体。
在得到的固体中加水50ml和甲苯100ml，加液碱调节ph为7；分层，水层再用甲苯50ml萃取，合并有机层，用50ml水洗，分层，有机层用70～80℃的热水减压浓缩至干，得到2-溴-3,5-二氯吡啶19.26g，收率96.8％，纯度98.8％。
(2)制备3,5-二氯-2-氰基吡啶：
原料选择：2-溴-3,5-二氯吡啶17.5g，氰化亚铜(cucn)34.54g，2-甲基咪唑12.6g，反应有机溶剂二甲基乙酰胺(dmso)105ml；精制有机溶剂正庚烷100ml。
其中跟踪反应完全后的萃取有机溶剂(或乙酸乙酯或甲苯或环已烷或石油醚)萃取和水洗等工序中，有机溶剂用量和水的用量为常规，不作限定；以下具体过程是用甲苯萃取为例。
反应步骤：取上述制备的2-溴-3,5-二氯吡啶17.5g，氰化亚铜(cucn)34.54g，2-甲基咪唑12.6g加入干燥干净的250ml反应瓶中，加入有机溶剂二甲基乙酰胺105ml，在氮气保护下加热至105～110℃反应，跟踪反应完全后降至室温，加入有机溶剂甲苯150ml，搅拌10分钟左右后加入100ml水，过滤固体，滤液分离出有机相，滤渣用甲苯洗两次(50ml/次)，洗液继续萃取水相后分液，合并有机相，再用100ml水洗一次，60℃水浴减压蒸干，制得3,5-二氯-2-氰基吡啶粗品固体；
所得3,5-二氯-2-氰基吡啶粗品固体，用精制有机溶剂正庚烷重结晶：加正庚烷100ml加热到90℃溶解，后缓慢降温到10℃左右析出固体，过滤得到产物，40～60℃真空烘干，得到3,5-二氯-2-氰基吡啶9.1g，收率68.2％，产品纯度99.2％，反应总收率64.4％。
实施例3
(1)制备中间体2-溴-3，5-二氯吡啶：
原料选择：2,3,5-三氯吡啶32g，甲酸124g，溴化钾20.8g；萃取有机溶剂选择乙酸乙酯。
其中所用的溴化钾，也可以是溴化钠(投入量18.2～27.2g)，投入量符合权利要求书中的范围即可，以下具体反应步骤也适用于溴化钠。
反应步骤：500ml的干燥干净的四口瓶中，投入2,3,5-三氯吡啶32g、甲酸124g和溴化钾20.8g；缓慢加热至80℃，保温3小时以上，hplc确认原料含量低于2％，降温到15～20℃，保温0.5小时，过滤，得到的固体加水100ml和乙酸乙酯200ml，加液碱调节ph为7；分层，水层再用乙酸乙酯100ml萃取，合并有机层，用100ml水洗，分层，有机层用70～80℃的热水减压浓缩至干，得到2-溴-3,5-二氯吡啶38.1g，收率95.7％，纯度98.9％。
(2)制备3,5-二氯-2-氰基吡啶：
具体方法和步骤与实施例1、实施例2中的第二步类似，产品纯度99.3％。
实施例4
按照实施例1-3，精制3,5-二氯-2-氰基吡啶过程中，精制重结晶有机溶剂正庚烷替换为等体积的甲苯、或甲醇、或丙酮等，收率很低；替换为等体积的正己烷、或石油醚等，除杂质的效果较差，相比之下正庚烷较为合适。