本发明属于精细化学品技术领域，具体涉及n-5-羰基噻唑吲哚衍生物及其制备方法。
背景技术
59％的小分子药物中含有含氮杂环(j.med.chem.2014,57,10257.)。其中，由于吲哚结构广泛存在于生物活性分子中而受到广泛关注(nat.prod.rep.2005,22,761.)。目前应用比较广泛的构筑吲哚的方法有fischer吲哚合成(chem.rev.1969,69,227.)，金属催化的环化反应(j.am.chem.soc.1991,113,6689.)，过渡金属催化的c-h活化反应(angew.chem.int.ed.2009,48,8078-8081.)等。对于吲哚氮上连有杂芳环合成，常用的方法有buchwald–hartwig偶联反应和ullman偶联反应。但是，对于n-5-羰基噻唑吲哚衍生物的合成现在还没有有效地合成方法。
异硫氰酸酯是一种功能多样性的基团，可通过作为亲核试剂(org.lett.2012,14(20),5314-5317.)、亲电(chem.commun.,2017,53(6),1056-1059.)或自由基捕获剂(chem.commun.2016,52(54),8444-8447.)来构筑各种各样的含氮、硫原子的杂环化合物。串联反应由于依次充分利用多重的c-c键或c-x键作为反应位点，所以它的整体合成效率一般比传统的多步合成反应的要高(angew.chem.,int.ed.2006,45(43),7134-7186.)。基于这种理念，炔基异硫氰酸酯这种化合物被设计了出来，并且被广泛用于构筑各种杂环化合物(j.org.chem.2003,68(9),3454-3464.)。铜相对于过渡金属来说具有来源广泛，有可与氧气配合使用的优点，因而受到广泛关注(chem.rev.2004,104,1047-1076.)。近年来在空气存在条件下的铜催化的有机合成方法被广泛研究。其中，空气存在条件下的铜催化炔烃的双官能团化反应用于羰基化合物的合成被大量报道(j.am.chem.soc.2010,132,28–29.)。
技术实现要素：
本发明的目的是提供n-5-羰基噻唑吲哚衍生物及其制备方法。
本发明提供了一种n-5-羰基噻唑吲哚衍生物，其中，该n-噻唑啉吲哚衍生物为式(i)所示的化合物：
其中，r1为氢、羟基、卤素、氰基、硝基、酯基、三氟甲基、三氟甲氧基、酰胺基、c1-c6的烃基、c1-c6的烷氧基、c1-c4的烷基取代的羰氧基和c1-c4的烷氧基取代的羰氧基中的一种或多种；
r2为c1-c12的烷基、c3-c6的环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的苄基、取代的或未取代的苯乙基、取代的或未取代的苯丙基、取代的或未取代的苯丁基、含有1-10个碳原子的含氮杂环、含有1-10个碳原子的含氧杂环、含有1-10个碳原子的含硫杂环；所述取代的苯基、取代的萘基、取代的苄基、取代的苯乙基、取代的苯丙基和取代的苯丁基的取代基各自独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、酯基、三氟甲基、三氟甲氧基、酰胺基、c1-c6的烃基、c1-c6的烷氧基、c1-c4的烷基取代的羰氧基和c1-c4的烷氧基取代的羰氧基中的一种或多种；
r3为氢、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基；所述取代的苯基、取代的萘基的取代基各自独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、酯基、三氟甲基、三氟甲氧基、酰胺基、c1-c6的烃基、c1-c6的烷氧基、c1-c4的烷基取代的羰氧基和c1-c4的烷氧基取代的羰氧基中的一种或多种；
r4为自氢、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基；所述取代的苯基、取代的萘基的取代基各自独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、酯基、三氟甲基、三氟甲氧基、酰胺基、c1-c6的烃基、c1-c6的烷氧基、c1-c4的烷基取代的羰氧基和c1-c4的烷氧基取代的羰氧基中的一种或多种。
进一步地，r1为氢、羟基、f、cl、br、i、氰基、硝基、‐cooch3、‐cooch2ch3、三氟甲基、三氟甲氧基、‐nh‐co‐ch3、‐nh‐co‐ch2ch3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基‐o‐co‐ch3、‐o‐co‐ch2ch3、‐o‐co‐o‐ch3和‐o‐co‐o‐ch2ch3中的一种或多种；
r2为c1‐c8的烷基、c3‐c6的环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的苄基、取代的或未取代的苯乙基、取代的或未取代的苯丙基、取代的或未取代的苯丁基、含有2‐8个碳原子的含氮杂环、含有2‐8个碳原子的含氧杂环、含有2‐8个碳原子的含硫杂环；所述取代的苯基、取代的萘基、取代的苄基、取代的苯乙基、取代的苯丙基和取代的苯丁基的取代基各自独立地选自羟基、f、cl、br、i、氰基、硝基、‐cooch3、‐cooch2ch3、三氟甲基、三氟甲氧基、‐nh‐co‐ch3、‐nh‐co‐ch2ch3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、‐o‐co‐ch3、‐o‐co‐ch2ch3、‐o‐co‐o‐ch3和‐o‐co‐o‐ch2ch3中的一种或多种；
r3为氢、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基；所述取代的苯基、取代的萘基的取代基各自独立地选自羟基、f、cl、br、i、氰基、硝基、‐cooch3、‐cooch2ch3、三氟甲基、三氟甲氧基、‐nh‐co‐ch3、‐nh‐co‐ch2ch3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、‐o‐co‐ch3、‐o‐co‐ch2ch3、‐o‐co‐o‐ch3和‐o‐co‐o‐ch2ch3中的一种或多种；
r4氢、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基；所述取代的苯基、取代的萘基的取代基各自独立地选自羟基、f、cl、br、i、氰基、硝基、‐cooch3、‐cooch2ch3、三氟甲基、三氟甲氧基、‐nh‐co‐ch3、‐nh‐co‐ch2ch3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、‐o‐co‐ch3、‐o‐co‐ch2ch3、‐o‐co‐o‐ch3和‐o‐co‐o‐ch2ch3中的一种或多种。
更具体地，式(i)所示的化合物选自下式中所示的化合物中的一种：
苯基(2‐(2‐苯基‐1h‐吲哚‐1‐)噻唑‐5‐)甲酮(i‐1)；
(2‐(2‐苯基‐1h‐吲哚‐1‐)噻唑‐5‐)对甲基苯基甲酮(i‐2)；
(4‐氟苯基)(2‐(2‐苯基‐1h‐吲哚‐1‐)噻唑‐5‐)甲酮(i‐3)；
(4‐氯苯基)(2‐(2‐苯基‐1h‐吲哚‐1‐)噻唑‐5‐)甲酮(i‐4)；
(4‐溴苯基)(2‐(2‐苯基‐1h‐吲哚‐1‐)噻唑‐5‐)甲酮(i‐5)；
(2‐(2‐苯基‐1h‐吲哚‐1‐)噻唑‐5‐)(间甲苯基)甲酮(i‐6)；
萘‐1‐基(2‐(2‐苯基‐1h‐吲哚‐1‐)噻唑‐5‐)甲酮(i‐7)；
苯基(4-苯基-2-(2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)甲酮(i-8)；
(2‐(5‐氯‐2‐苯基‐1h‐吲哚‐1‐)噻唑‐5‐)(对甲基苯基)甲酮(i‐9)；
(2‐(5‐甲基‐2‐苯基‐1h‐吲哚‐1‐)噻唑‐5‐)(对甲基苯基)甲酮(i‐10)；
(2-(5-氟-2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)(间甲基苯基)甲酮(i-11)；
(2-(5-溴-2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)(间甲基苯基)甲酮(i-12)；
(2-(6-甲基-2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)(间甲基苯基)甲酮(i-13)；
(2‐(6‐氯‐2‐苯基‐1h‐吲哚‐1‐)噻唑‐5‐)(间甲基苯基)甲酮(i‐14)；
对甲基苯基(2-(2-(间甲基苯基)-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)甲酮(i-15)；
对甲基苯基(2-(2-(对甲基苯基)-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)甲酮(i-16)；
(2-(2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)对甲基苯基甲酮(i-17)；
(2-(2-(4-氯苯基)-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)对甲基苯基甲酮(i-18)；
(2‐(2‐(4‐溴苯基)‐1h‐吲哚‐1‐)噻唑‐5‐)对甲基苯基甲酮(i‐19)；
(2‐(2‐环丙基‐1h‐吲哚‐1‐)噻唑‐5‐)苯基甲酮(i‐20)；
2-(2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-甲醛(i-21)。
本发明还提供了一种上述n-5-羰基噻唑吲哚衍生物的制备方法，该方法包括如下步骤：在催化剂存在下，在添加物存在下，在氧气条件下，在有机溶剂中，将式(ii)所示的炔基异硫氰酸酯与式(iii)所示的炔丙胺进行串联反应，得到式(i)所示的化合物；
式(ii)所示的炔基异硫氰酸酯与式(iii)所示的炔丙胺类化合物的用量的摩尔比为1：0.8‐2.0，优选为1：1‐1.5。
所述催化剂为氯化亚铜，溴化亚铜，碘化亚铜，水合三氟醋酸铜，氯化铜，溴化铜，二甲硫醚溴化亚铜中的一种或多种；
式(ii)所示的炔基异硫氰酸酯和催化剂的用量的摩尔比为1：0.1‐0.3。
所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯，二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或多种；
所述有机溶剂的用量使得式(ii)所示的炔基异硫氰酸酯的浓度为0.05‐0.5mmol/ml。
所述添加物为水。
其中，所述炔基异硫氰酸酯和添加物的用量的摩尔比为1：1-10，优选为1：3‐7。
所述串联反应的条件包括：温度为95‐120℃，时间为10‐24h。
本发明还要求保护上述的n‐5‐羰基噻唑吲哚衍生物的用途，用于制备小分子药物。
具体实施方式
本发明提供了一种n-5-羰基噻唑吲哚衍生物制备方法，其中，该n-5-羰基噻唑吲哚衍生物为式(i)所示的化合物：
其中，r1为氢、羟基、卤素、氰基、硝基、酯基、三氟甲基、三氟甲氧基、酰胺基、c1-c6的烃基、c1-c6的烷氧基、c1-c4的烷基取代的羰氧基和c1-c4的烷氧基取代的羰氧基中的一种或多种；
r2为c1-c12的烷基、c3-c6的环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的苄基、取代的或未取代的苯乙基、取代的或未取代的苯丙基、取代的或未取代的苯丁基、含有1-10个碳原子的含氮杂环、含有1-10个碳原子的含氧杂环、含有1-10个碳原子的含硫杂环；所述取代的苯基、取代的萘基、取代的苄基、取代的苯乙基、取代的苯丙基和取代的苯丁基的取代基各自独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、酯基、三氟甲基、三氟甲氧基、酰胺基、c1-c6的烃基、c1-c6的烷氧基、c1-c4的烷基取代的羰氧基和c1-c4的烷氧基取代的羰氧基中的一种或多种；
r3为氢、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基；所述取代的苯基、取代的萘基的取代基各自独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、酯基、三氟甲基、三氟甲氧基、酰胺基、c1-c6的烃基、c1-c6的烷氧基、c1-c4的烷基取代的羰氧基和c1-c4的烷氧基取代的羰氧基中的一种或多种；
r4为自氢、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基；所述取代的苯基、取代的萘基的取代基各自独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、酯基、三氟甲基、三氟甲氧基、酰胺基、c1-c6的烃基、c1-c6的烷氧基、c1-c4的烷基取代的羰氧基和c1-c4的烷氧基取代的羰氧基中的一种或多种。
在本发明中，c1-c12的烷基的具体实例例如可以为：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基等。
c1-c6的烃基、c1-c4的烷基可以从上述的烷基的具体实例进行选择并进行满足相应限定即可。
c1-c6的烷氧基可以是上述的满足1-6个碳原子限定的烷基的具体实例形成的烷氧基。
c3-c6的环烷基的具体实例例如可以为：
含有1-10个碳原子的含氮杂环可以是不饱和氮杂环，也可以是饱和氮杂环，只要其杂环的环结构中以氮为结构原子且该杂环具有的碳原子个数为1-10个，例如可以是未取代的或者c1-c6的烷基取代的吡咯、未取代的或者c1-c6的烷基取代的氢化吡咯、未取代的或者c1-c7的烷基取代的咪唑、未取代的或者c1-c7的烷基取代的氢化咪唑、未取代的或者c1-c5的烷基取代的吡啶、未取代的或者c1-c5的烷基取代的氢化吡啶、未取代的或者c1-c7的烷基取代的吡唑、未取代的或者c1-c7的烷基取代的氢化吡唑、未取代的或者c1-c7的烷基取代的噻唑、未取代的或者c1-c7的烷基取代的氢化噻唑、未取代的或者c1-c7的烷基取代的噁唑、未取代的或者c1-c7的烷基取代的氢化噁唑等。其中，作为取代基的烷基可以从上文中所描述的烷基具体实例中进行相应的选择，这些烷基的取代可以是单点的，也可以是多点的取代，本发明对此并无特别的限定。
含有1-10个碳原子的含氧杂环可以是不饱和氧杂环，也可以是饱和氧杂环，只要其杂环的环结构中以氧为结构原子且该杂环具有的碳原子个数为1-10个，例如可以是未取代的或者c1-c6的烷基取代的呋喃、未取代的或者c1-c6的烷基取代的氢化呋喃、未取代的或者c1-c7的烷基取代的噁唑、未取代的或者c1-c7的烷基取代的氢化噁唑、未取代的或者c1-c3的烷基取代的1,3-苯并二噁茂、未取代的或者c1-c2的烷基取代的1,4-苯并二噁等。
含有1-10个碳原子的含硫杂环可以是不饱和硫杂环，也可以是饱和硫杂环，只要其杂环的环结构中以硫为结构原子且该杂环具有的碳原子个数为1-10个，例如可以是未取代的或者c1-c6的烷基取代的噻吩、未取代的或者c1-c6的烷基取代的氢化噻吩、未取代的或者c1-c7的烷基取代的噻唑、未取代的或者c1-c7的烷基取代的氢化噻唑等。
优选地，r1为氢、羟基、f、cl、br、i、氰基、硝基、-cooch3、-cooch2ch3、三氟甲基、三氟甲氧基、-nh-co-ch3、-nh-co-ch2ch3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、-o-co-ch3、-o-co-ch2ch3、-o-co-o-ch3和-o-co-o-ch2ch3中的一种或多种；
优选地，r2为c1-c8的烷基、c3-c6的环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的苄基、取代的或未取代的苯乙基、取代的或未取代的苯丙基、取代的或未取代的苯丁基、含有2-8个碳原子的含氮杂环、含有2-8个碳原子的含氧杂环、含有2-8个碳原子的含硫杂环；所述取代的苯基、取代的萘基、取代的苄基、取代的苯乙基、取代的苯丙基和取代的苯丁基的取代基各自独立地选自羟基、f、cl、br、i、氰基、硝基、-cooch3、-cooch2ch3、三氟甲基、三氟甲氧基、-nh-co-ch3、-nh-co-ch2ch3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、、-o-co-ch3、-o-co-ch2ch3、-o-co-o-ch3和-o-co-o-ch2ch3中的一种或多种；
优选地，r3为氢、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基；所述取代的苯基、取代的萘基的取代基各自独立地选自羟基、f、cl、br、i、氰基、硝基、-cooch3、-cooch2ch3、三氟甲基、三氟甲氧基、-nh-co-ch3、-nh-co-ch2ch3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、-o-co-ch3、-o-co-ch2ch3、-o-co-o-ch3和-o-co-o-ch2ch3中的一种或多种；
优选地，r4氢、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基；所述取代的苯基、取代的萘基的取代基各自独立地选自羟基、f、cl、br、i、氰基、硝基、-cooch3、-cooch2ch3、三氟甲基、三氟甲氧基、-nh-co-ch3、-nh-co-ch2ch3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、-o-co-ch3、-o-co-ch2ch3、-o-co-o-ch3和-o-co-o-ch2ch3中的一种或多种。
在本发明的一种优选的实施方式中，式(i)所示的化合物选自下式中所示的化合物中的一种：
苯基(2-(2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)甲酮(i-1)；
(2-(2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)对甲基苯基甲酮(i-2)；
(4-氟苯基)(2-(2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)甲酮(i-3)；
(4-氯苯基)(2-(2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)甲酮(i-4)；
(4-溴苯基)(2-(2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)甲酮(i-5)；
(2-(2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)(间甲苯基)甲酮(i-6)；
萘-1-基(2-(2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)甲酮(i-7)；
苯基(4-苯基-2-(2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)甲酮(i-8)；
(2-(5-氯-2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)(对甲基苯基)甲酮(i-9)；
(2-(5-甲基-2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)(对甲基苯基)甲酮(i-10)；
(2-(5-氟-2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)(间甲基苯基)甲酮(i-11)；
(2-(5-溴-2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)(间甲基苯基)甲酮(i-12)；
(2-(6-甲基-2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)(间甲基苯基)甲酮(i-13)；
(2-(6-氯-2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)(间甲基苯基)甲酮(i-14)；
对甲基苯基(2-(2-(间甲基苯基)-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)甲酮(i-15)；
对甲基苯基(2-(2-(对甲基苯基)-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)甲酮(i-16)；
(2-(2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)对甲基苯基甲酮(i-17)；
(2-(2-(4-氯苯基)-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)对甲基苯基甲酮(i-18)；
(2-(2-(4-溴苯基)-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)对甲基苯基甲酮(i-19)；
(2-(2-环丙基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)苯基甲酮(i-20)；
2-(2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-甲醛(i-21)。
本发明提供了一种上述n-5-羰基噻唑吲哚衍生物的制备方法，该方法包括：在催化剂存在下，在添加物存在下，在氧气条件下，在有机溶剂中，将式(ii)所示的炔基异硫氰酸酯与式(iii)所示的炔丙胺进行串联反应，得到式(i)所示的化合物；
该制备过程可以以下述路线一所表示：
路线一：
根据本发明，式(ii)和式(iii)所示的化合物可以根据所需的式(i)进行具体的选择，其r1，r2，r3，r4如上文中所描述的，本发明在此不再赘述。
优选地，式(ii)所示的炔基异硫氰酸酯与式(iii)所示的炔丙胺类化合物的用量的摩尔比为1：0.8-2.0，优选为1：1-1.5。
优选地，所述催化剂为氯化亚铜，溴化亚铜，碘化亚铜，水合三氟醋酸铜，氯化铜，溴化铜，二甲硫醚溴化亚铜中的一种或多种。
其中，所述催化剂的用量可以在较宽范围内变动，例如式(ii)所示的炔基异硫氰酸酯和催化剂的用量的摩尔比为1：0.1-0.5，优选为1：0.1-0.3。
优选地，所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯，二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或多种。
优选地，所述有机溶剂的用量使得式(ii)所示的炔基异硫氰酸酯的浓度为0.05-0.5mmol/ml。
优选地，所述添加物为水。
其中，所述添加物的用量可以在较宽范围内变动，例如式(ii)所示的炔基异硫氰酸酯和添加物的用量的摩尔比为1：1-10，优选为1：3-7。
优选情况下，所述串联反应的条件包括：温度为90-150℃(优选为95-120℃)，时间为10-24h。
下述的实施例可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
实施例1：
苯基(2-(2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)甲酮(i-1)的合成
在干燥的schlenk管中加入底物炔基异硫氰酸苯酯ii-1(0.2mmol,1equiv),炔丙胺衍生物iii-1(0.3mmol,1.5equiv),cui(0.040mmol,20mol％)，h2o(1.0mmol,5equiv)和甲苯(3.0ml)。反应体系在氧气氛下先置于室温下搅拌反应20分钟，然后于150℃搅拌反应15h。反应完成后，脱溶，硅胶柱层析得到目标产物i-1。黄色油状物，收率64％.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.34(d,j＝8.2hz,1h),8.09(s,1h),7.82(d,j＝7.6hz,2h),7.62(dd,j＝16.4,7.2hz,2h),7.56–7.48(m,2h),7.45(s,5h),7.36(t,j＝7.2hz,1h),7.30(t,j＝7.2hz,1h),6.79(s,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ187.1,165.0,146.6,140.2,138.2,137.6,136.8,132.8,130.9,130.1,129.3,129.2,129.0,128.8,128.7,124.6,123.3,120.8,113.8,109.7.hrms(esi)calcdforc24h17n2os[m+h]+381.1056,found381.1071.
化合物i-2至i-21通过参照i-1的步骤完成。
所得化合物的表征结果如下所示：
(2-(2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)对甲基苯基甲酮(i-2)
浅黄色固体,收率59％,熔点130–132℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.32(d,j＝8.4hz,1h),8.09(s,1h),7.74(d,j＝8.0hz,2h),7.64(d,j＝7.6hz,1h),7.48–7.41(m,5h),7.36(t,j＝7.2hz,1h),7.32–7.27(m,3h),6.79(s,1h),2.44(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ186.8,164.7,146.2,143.8,140.2,138.2,137.1,134.8,130.9,130.0,129.4,129.2,129.2,129.1,128.8,124.5,123.3,120.8,113.7,109.5,21.7.hrms(esi)calcdforc25h19n2os[m+h]+395.1213,found395.1232.
(4-氟苯基)(2-(2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)甲酮(i-3)
浅黄色固体,收率60％,熔点121–123℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.35(d,j＝8.4hz,1h),8.07(s,1h),7.90–7.83(m,2h),7.64(d,j＝7.2hz,1h),7.49–7.42(m,5h),7.39–7.34(m,1h),7.30(td,j＝7.6,1.2hz,1h),7.22–7.15(m,2h),6.79(s,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ185.5,165.6(d,jc-f＝253hz),165.1,146.4,140.1,138.1,136.4,133.8(d,jc-f＝3hz),131.5(d,jc-f＝9hz),130.9,130.1,129.3,129.2,128.8,124.6,123.4,120.8,115.9(d,jc-f＝22hz),113.9,109.8.hrms(esi)calcdforc24h16fn2os[m+h]+399.0962,found399.0970.
(4-氯苯基)(2-(2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)甲酮(i-4)
浅黄色固体,收率52％,熔点147–149℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.36(d,j＝8.0hz,1h),8.06(s,1h),7.80–7.74(m,2h),7.64(d,j＝7.6hz,1h),7.48(d,j＝8.5hz,2h),7.45(s,5h),7.37(t,j＝7.6hz,1h),7.31(t,j＝7.6hz,1h),6.79(s,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ185.8,165.3,146.6,140.1,139.3,138.1,136.2,135.8,130.8,130.4,130.2,129.4,129.2,129.1,128.9,124.6,123.4,120.9,113.9,109.9.hrms(esi)calcdforc24h16cln2os[m+h]+415.0666,found415.0680.
(4-溴苯基)(2-(2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)甲酮(i-5)
浅黄色固体,收率50％,熔点158–160℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.36(d,j＝8.4hz,1h),8.06(s,1h),7.70(d,j＝7.6hz,2h),7.65(d,j＝8.0hz,3h),7.46(s,5h),7.40–7.34(m,1h),7.31(t,j＝7.2hz,1h),6.80(s,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ185.9,165.3,146.5,140.1,138.1,136.3,136.2,132.0,130.8,130.5,130.2,129.4,129.2,128.9,127.9,124.6,123.4,120.8,114.0,109.9.hrms(esi)calcdforc24h16brn2os[m+h]+459.0161,found459.0171.
(2-(2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)(间甲苯基)甲酮(i-6)
橙色油状物l,收率64％.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.33(d,j＝8.4hz,1h),8.10(s,1h),7.65(d,j＝8.0hz,1h),7.62(d,j＝4.8hz,2h),7.48–7.43(m,5h),7.42–7.38(m,2h),7.37–7.34(m,1h),7.30(t,j＝7.2hz,1h),6.79(s,1h),2.43(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ187.3,164.9,146.6,140.2,138.7,138.2,137.6,136.9,133.6,130.9,130.1,129.5,129.2,129.1,128.8,128.5,126.2,124.5,123.3,120.8,113.8,109.6,21.4.hrms(esi)calcdforc25h19n2os[m+h]+395.1213,found395.1210.
萘-1-基(2-(2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)甲酮(i-7)
黄色固体,收率47％,熔点58–60℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.36(d,j＝8.0hz,1h),8.17(d,j＝5.6hz,1h),8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.91(d,j＝5.6hz,1h),7.88(s,1h),7.74(d,j＝6.8hz,1h),7.64(d,j＝7.2hz,1h),7.54(d,j＝6.4hz,3h),7.47(s,5h),7.35(t,j＝7.2hz,1h),7.30(t,j＝7.2hz,1h),6.79(s,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ188.7,165.6,147.7,140.2,138.2,138.2,135.2,133.9,132.0,130.9,130.4,130.2,129.4,129.2,128.9,128.5,127.6,127.5,126.8,125.3,124.6,124.3,123.4,120.8,114.1,110.0.hrms(esi)calcdforc28h19n2os[m+h]+431.1213,found431.1223.
苯基(4-苯基-2-(2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)甲酮(i-8)
黄色固体,收率40％,熔点191–193℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.43(d,j＝8.4hz,1h),7.66(d,j＝7.6hz,1h),7.58(d,j＝7.2hz,2h),7.55–7.51(m,2h),7.50–7.44(m,5h),7.40–7.30(m,3h),7.19(dt,j＝12.0,7.6hz,5h),6.80(s,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ189.0,161.0,155.1,140.2,138.1,137.0,133.9,132.9,131.1,130.2,129.8,129.7,129.2,129.1,129.0,128.8,128.1,128.1,124.5,123.2,120.8,113.9,109.2.hrms(esi)calcdforc30h20n2os[m+h]+457.1369,found457.1362.
(2-(5-氯-2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)(对甲基苯基)甲酮(i-9)
黄色固体,收率63％,熔点131–133℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.26(d,j＝8.8hz,1h),8.08(s,1h),7.76–7.72(m,2h),7.60(d,j＝2.0hz,1h),7.47–7.43(m,5h),7.33–7.28(m,3h),6.71(d,j＝0.8hz,1h),2.45(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ186.7,164.3,146.0,143.9,141.4,137.2,136.5,134.7,130.4,130.2,130.1,129.6,129.4,129.2,128.9,128.7,124.6,120.2,115.0,108.6,21.7.hrms(esi)calcdforc25h18cln2os[m+h]+429.0823,found429.0832.
(2-(5-甲基-2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)(对甲基苯基)甲酮(i-10)
黄色固体,收率45％,熔点129–131℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.21(d,j＝8.8hz,1h),8.07(s,1h),7.74(d,j＝8.0hz,2h),7.48–7.40(m,6h),7.30(d,j＝8.0hz,2h),7.17(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),6.71(s,1h),2.48(s,3h),2.44(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ186.7,164.9,146.2,143.6,140.2,136.6,136.6,134.9,132.8,131.1,130.0,129.4,129.1,128.7,125.9,120.6,113.5,109.4,21.7,21.4.hrms(esi)calcdforc26h21n2os[m+h]+409.1369,found409.1381.
(2-(5-氟-2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)(间甲基苯基)甲酮(i-11)
橙色固体,收率32％,熔点39–41℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.33(dd,j＝8.8,4.4hz,1h),8.08(s,1h),7.62(s,2h),7.46(s,5h),7.43–7.36(m,2h),7.29(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.08(td,j＝9.2,2.4hz,1h),6.74(s,1h),2.43(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ187.3,164.7,159.6(d,jc-f＝253hz),146.4,141.6,138.7,137.5,136.8,134.5,133.7,130.5,130.1,129.9(d,jc-f＝11hz),129.6,129.4,128.9,128.6,126.2,115.1(d,jc-f＝9hz),112.3(d,jc-f＝25hz),109.3(d,jc-f＝4hz),106.1(d,jc-f＝24hz),21.4.hrms(esi)calcdforc25h18fn2os[m+h]+413.1118,found413.1121.
(2-(5-溴-2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)(间甲基苯基)甲酮(i-12)
橙色固体,收率65％,熔点81–83℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.23(d,j＝9.2hz,1h),8.09(s,1h),7.76(d,j＝2.0hz,1h),7.63–7.60(m,2h),7.48–7.44(m,6h),7.43–7.41(m,1h),7.41–7.36(m,1h),6.71(d,j＝0.8hz,1h),2.43(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ187.2,164.4,146.4,141.3,138.7,137.5,137.1,136.8,133.7,130.8,130.3,130.1,129.6,129.4,128.9,128.6,127.2,126.2,123.3,116.4,115.5,108.6,21.4.hrms(esi)calcdforc25h18brn2os[m+h]+473.0318,found473.0323.
(2-(6-甲基-2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)(间甲基苯基)甲酮(i-13)
黄色固体,收率45％,熔点110–112℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(s,1h),8.11(s,1h),7.63(s,2h),7.52(d,j＝8.0hz,1h),7.43(s,5h),7.41–7.36(m,2h),7.13(d,j＝8.0hz,1h),6.74(s,1h),2.52(s,3h),2.43(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ187.3,165.1,146.6,139.6,138.6,138.6,137.6,136.8,134.7,133.6,131.1,123.0,129.5,129.0,128.8,128.5,126.9,126.2,124.8,120.4,113.7,109.6,22.1,21.4.hrms(esi)calcdforc26h21n2os[m+h]+409.1369,found409.1372.
(2-(6-氯-2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)(间甲基苯基)甲酮(i-14)
橙色固体,收率55％,熔点139–141℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.41(s,1h),8.11(s,1h),7.63(s,2h),7.55(d,j＝8.4hz,1h),7.46(s,5h),7.43–7.37(m,2h),7.27(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),6.75(s,1h),2.44(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ187.2,164.4,146.4,140.7,138.7,138.4,137.5,137.2,133.7,130.4,130.4,130.1,129.5,129.4,128.9,128.6,127.6,126.2,123.9,121.5,114.2,109.1,21.4.hrms(esi)calcdforc25h18cln2os[m+h]+429.0823,found429.0832.对甲基苯基(2-(2-(间甲基苯基)-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)甲酮(i-15)
黄色固体,收率50％,熔点105–107℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.33(d,j＝8.0hz,1h),8.09(s,1h),7.75(d,j＝8.0hz,2h),7.63(d,j＝7.6hz,1h),7.35(t,j＝7.2hz,1h),7.33–7.27(m,5h),7.26(t,j＝6.0hz,1h),7.22(d,j＝7.2hz,1h),6.77(s,1h),2.45(s,3h),2.40(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ186.8,164.9,146.2,143.7,140.4,138.6,138.2,136.9,134.9,130.8,130.6,130.1,129.4,129.2,128.6,127.2,124.4,123.2,120.7,113.8,109.4,21.7,21.5.hrms(esi)calcdforc26h21n2os[m+h]+409.1369,found409.1362.
对甲基苯基(2-(2-(对甲基苯基)-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)甲酮(i-16)
橙色固体,收率56％,熔点145–147℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.33(d,j＝8.4hz,1h),8.09(s,1h),7.75(d,j＝8.4hz,2h),7.63(d,j＝7.2hz,1h),7.37–7.33(m,3h),7.32–7.28(m,3h),7.28–7.22(m,2h),6.75(s,1h),2.45(s,3h),2.43(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ186.9,164.9,146.3,143.7,140.3,139.4,138.1,136.9,134.9,130.0,129.6,129.4,129.2,127.9,124.3,123.2,120.7,113.8,109.3,21.7,21.5.hrms(esi)calcdforc26h21n2os[m+h]+409.1369,found409.1372
(2-(2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)对甲基苯基甲酮(i-17)
黄色固体,收率49％,熔点126–128℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.30(d,j＝8.4hz,1h),8.09(s,1h),7.75(d,j＝8.0hz,2h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.46–7.40(m,2h),7.39–7.34(m,1h),7.33–7.28(m,3h),7.17–7.10(m,2h),6.76(s,1h),2.45(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ186.7,164.4,163.3(d,jc-f＝249hz),146.2,143.8,139.1,138.1,137.1,134.8,131.9(d,jc-f＝9hz),129.4,129.2,129.0,127.1(d,jc-f＝3hz),124.6,123.3,120.8,116.0(d,jc-f＝22hz),113.7,109.6,21.7.hrms(esi)calcdforc25h18fn2os[m+h]+413.1118,found413.1112.
(2-(2-(4-氯苯基)-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)对甲基苯基甲酮(i-18)
黄色固体,收率48％,熔点158–160℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.24(d,j＝7.6hz,1h),8.11(s,1h),7.76(d,j＝8.0hz,2h),7.64(d,j＝7.6hz,1h),7.42–7.36(m,5h),7.34–7.28(m,3h),6.79(d,j＝0.8hz,1h),2.45(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ186.7,164.3,146.2,143.9,139.0,138.3,137.4,135.2,134.7,131.0,129.5,129.5,129.2,129.1,129.0,124.7,123.4,120.9,113.4,109.8,21.7.hrms(esi)calcdforc25h18cln2os[m+h]+429.0823,found429.0833
(2-(2-(4-溴苯基)-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)对甲基苯基甲酮(i-19)
黄色固体,收率45％,熔点156–158℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.23(d,j＝8.4hz,1h),8.11(s,1h),7.76(d,j＝8.0hz,2h),7.65(d,j＝7.6hz,1h),7.58–7.54(m,2h),7.39–7.35(m,1h),7.34–7.28(m,5h),6.80(s,1h),2.46(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ186.7,164.2,146.2,143.9,139.0,138.3,137.5,134.7,132.0,131.2,130.0,129.5,129.2,129.0,124.8,123.5,123.4,120.9,113.4,109.8,21.7.hrms(esi)calcdforc25h18brn2os[m+h]+473.0318,found473.0320.
(2-(2-环丙基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-)苯基甲酮(i-20)
黄色固体,收率66％,熔点87–89℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.47(d,j＝8.4hz,1h),8.16(s,1h),7.96–7.87(m,2h),7.65(t,j＝7.2hz,1h),7.56(t,j＝7.6hz,2h),7.51(d,j＝7.6hz,1h),7.30(td,j＝8.0,0.8hz,1h),7.22(d,j＝7.2hz,1h),6.43(s,1h),2.25–2.15(m,1h),1.24–1.17(m,2h),0.97–0.91(m,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ187.6,164.6,147.1,142.3,137.7,137.3,134.9,132.8,129.0,128.8,123.9,123.1,120.2,114.4,106.3,9.5,9.3.hrms(esi)calcdforc21h17n2os[m+h]+345.1056,found345.1048
2-(2-苯基-1h-吲哚-1-)噻唑-5-甲醛(i-21)
黄色油状物,收率20％.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.83(s,1h),8.41(d,j＝8.4hz,1h),8.17(s,1h),7.61(d,j＝7.2hz,1h),7.45–7.39(m,5h),7.38–7.34(m,1h),7.32–7.27(m,1h),6.76(s,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ182.0,166.0,149.3,140.0,138.1,136.2,130.7,130.3,129.5,129.3,128.9,124.8,123.7,120.9,114.3,110.4.hrms(esi)calcdforc18h13n2os[m+h]+305.0743,found305.0761。