本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种医疗诊断造影剂中间体的制备方法。
背景技术
介入放射学是二十世纪七十年代后期迅速发展起来的一门边缘性学科。它是在医学影像设备的引导下，以影像诊断学和临床诊断学为基础，结合临床治疗学原理，利用导管、导丝等器材对各种疾病进行诊断及治疗的一系列技术。
近几年来，随着医学影像诊断技术水平的提高，以及国内大中型医院的造影装备技术不断加强，在介入放射学的推进下，造影剂从品种到市场均有了快速发展，同时带动了这一类药物的更新换代。造影剂在我国统计分类药物中虽是个小品种，但是市场份额增长较快。
大分子顺磁性显影剂包括大分子钆螯合物、生物大分子修饰的钆螯合物、叶酸修饰的钆螯合物、树状大分子显影剂、脂质体修饰的显影剂和含钆富勒烯显影剂等。在体内，大分子的降解及排泄比小分子慢，因而在血管内的停留时间较长。同时，由于分子体积大使其旋转变慢，能显著提高水质子的弛豫速率。因此使用大分子显影剂可以减少用药量，并对全身多部位进行增强检查。由于这些突出的优点，大分子螯合物已成为显影剂研究的热点之一。由于其可造成肾源性系统纤维化，美国fda已要求小分子钆基造影剂生产商在其产品标签上增加“黑框”警告，因此对于大分子环状螯合的诊断造影剂需求量猛增。
目前已应用于临床的诊断造影剂主要是6种大分子钆螯合物，其配离子的结构式如下所示。
n′，n″，n″′，n″″-四苄基环烯即是环状螯合物诊断造影剂的关键中间体，以下可以简称为四苄环烯。该中间体的合成方法大致可以分为以下几类：
①richman-atkins合成法
该方法是制备环状多胺类化合物的经典方法，以二乙醇胺和二乙基三胺为起始原料，经对甲苯磺酰化、成盐、关环、脱保护基、碱化萃取等5步完成，步骤长、收率低、成本高、污染大。
②weisman合成法
该方法以二硫代草酰胺和三亚乙基四胺反应得到三环双脒，继而用氢化二异丁基铝(dibalh)进行双还原，环扩大后即得大环多胺化合物。该方法显而易见的成本高、原料不易得，虽然收率较高可达67％，但成本高昂不具有竞争优势，不可能工业化生产。
③乙二醛缩合法
近年来有多篇专利和论文都涉及到一种用乙二醛水溶液与三亚乙基四胺缩合制备环状多胺化合物，其共同点即是先经过一个刚性结构中间体，再经环化、去保护步骤得到产品。这类方法优点是原料易得、反应条件温和，但收率仍然偏低，最高仅能达到40％。
因此从以上常用的三种方法可见，大环化合物的合成是非常困难的，常伴有较多副反应，如二聚体、三聚体等，必须经过反复的纯化步骤才能得到较高纯度的产物，因此收率普遍不高，成本自然偏高。
技术实现要素：
本发明的目的是为了解决上述现有技术存在的问题，提供了一种医疗诊断造影剂中间体的制备方法，该方法能够实现收率高，可工业化生产，且工艺绿色环保。该方法以苄基乙醇胺作为起始原料，反应及后处理采用更绿色经济的方法，收率高、几无污染。
为实现上述目的，本发明采用技术方案可分为三步：
第一步，按照苄基乙醇胺∶浓硫酸∶甲苯质量比1∶(0.5～2)∶(4～8)量取苄基乙醇胺、浓硫酸、甲苯，将苄基乙醇胺溶解于甲苯，加入反应瓶中，并搅拌均匀后，加入浓硫酸，并加热升温至回流，保温回流分水4～16小时，降温至室温，加入氢氧化钠调至ph为8～10，分液，甲苯回收再利用；
第二步，将上述水相升温至回流，保温回流4～12小时，降温至室温，静置分液，得油状中间体；
第三步，将所得油状物投入反应瓶中，加入甲醇、催化剂，升温至回流，保温反应4～16小时，反应完毕，降温至0℃以下，保温析晶1～12小时，抽滤，滤饼烘干即得四苄环烯产品。所述油状物∶甲醇∶催化剂质量比为1∶(4～8)∶(0.1～0.5)；所述催化剂为浓硫酸、浓盐酸、甲磺酸、苯磺酸。
本发明的合成路线为：
由于采用了上述技术方案，本发明具有如下有益效果：
本发明通过绿色环保反应条件，该反应体系环境友好、成本低廉，工艺用甲苯、水和甲醇均可重复利用，尤其适用于工业化生产。关键步骤第二步反应后处理不用溶剂萃取，同时水相又可以循环使用，硫酸钠也可回收利用；第三步采用催化剂催化反应，收率能达到65％以上，产品纯度可达到99.5％以上。本发明工艺方法所得产品质量稳定且收率高，溶剂和水都可重复利用，环境友好，降低成本。
具体实施方式
参考下面的实施例，可以更详细地解释本发明，但是应当指出的是本发明并不局限于下述实施例。
实施例1
将(100.0g，0.66mol)苄基乙醇胺和400g甲苯置于1l三口瓶中，搅拌均匀，加入100g浓硫酸，并加热升温至回流，保温回流分水8小时，降温至室温，加入氢氧化钠调至ph为10，分液，甲苯回收再利用；
将所得水相升温至回流，保温回流8小时，降温至室温，静置分液，得(66.5g，0.50mol)油状中间体；
将所得(66.5g，0.5mol)油状物投入反应瓶中，加入400g甲醇、13.3g浓硫酸，升温至回流，保温反应12小时，反应完毕，降温至0℃以下，保温析晶8小时，抽滤，滤饼烘干即得(0.088mol，47.0g)四苄环烯产品，收率70.6％，纯度99.5％。
实施例2
将(100.0g，0.66mol)苄基乙醇胺和500g甲苯置于1l三口瓶中，搅拌均匀，加入150g浓硫酸，并加热升温至回流，保温回流分水12小时，降温至室温，加入氢氧化钠调至ph为9，分液，甲苯回收再利用；
将所得水相升温至回流，保温回流14小时，降温至室温，静置分液，得(61.8g，0.46mol)油状中间体；
将所得(61.8g，0.46mol)油状物投入反应瓶中，加入800g甲醇、15.0g甲磺酸，升温至回流，保温反应12小时，反应完毕，降温至0℃以下，保温析晶8小时，抽滤，滤饼烘干即得(0.085mol，47.0g)四苄环烯产品，收率70.6％，纯度99.5％。
实施例3
将(100.0g，0.66mol)苄基乙醇胺和400g甲苯置于1l三口瓶中，搅拌均匀，加入100g浓硫酸，并加热升温至回流，保温回流分水8小时，降温至室温，加入氢氧化钠调至ph为8～10，分液，甲苯回收再利用；
将所得水相升温至回流，保温回流8小时，降温至室温，静置分液，得(66.5g，0.5mol)油状中间体；
将所得(66.5g，0.5mol)油状物投入反应瓶中，加入400g甲醇、20.0g苯磺酸，升温至回流，保温反应16小时，反应完毕，降温至0℃以下，保温析晶12小时，抽滤，滤饼烘干即得(0.080mol，42.6g)四苄环烯产品，收率64.0％，纯度99.5％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。