本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及西力士环化中1-h-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮的制备方法。
背景技术
勃起功能障碍(erectiledysfunction，简称ed)是指阴茎持续不能达到和(或)维持足够的勃起以获得满意的性生活，是成年男性中一种最常见的性功能障碍。ed是发病率较高并且影响成年男性生活质量的疾病之一。ed根据病因不同可以分为心理性ed、器质性ed和混合性ed三类。据调查，目前全球范围内有超过1.8亿男性患有不同程度的ed，并且ed的患病率呈现不断增高并出现年轻化的趋势，到2025年，这一数据至少要翻一番。而对于ed的治疗，主要有心理治疗、药物治疗、真空缩窄装置(vcd)、海绵体注射疗法(ici)和外科疗法。
西力士(tadalafil)：即西力士，是一种pde5抑制剂，最初是由葛兰素史克公司(gsk)研发的，随后转让给icos公司，后由icos和礼来(elilillv)联合开发，2003年在美国，作为治疗男性勃起功能障碍(med)的药物上市。其优点有选择性高、起效迅速、半衰期长。药物治疗是勃起功能障碍治疗的主要方法，特别是1998年首个pde5抑制剂西地那非的问世给ed的治疗带来了重大突破，随着其它新药的陆续上市和药物治疗效果的提高，药物治疗将给勃起功能障碍治疗带来新的前景。
吡啶并[1,2-a]吡嗪环是西力士一个重要的组成部分，因此吡啶并[1,2-a]吡嗪环的合成方法是西力士合成的关键所在。现有技术中，大部分合成吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮的制备方法，催化剂价格昂贵，回收困难，不适宜大规模生产。
技术实现要素：
本发明的目的是提供了一种1-h-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮的制备方法，该方法操作简单，原料成本低，产品收率和纯度高，可用于工业生产。
本发明的技术方案是：一种1-h-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮的制备方法，其特征在于磁力搅拌下，将(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水加入到溶剂中，搅拌均匀，在20～60℃条件下反应30～50h，后浓缩过滤，即得1-h-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮；所述(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水、溶剂的质量比为1:1～4:5～10；所述溶剂是thf、甲醇或乙醇中的任意一种。
上述的1-h-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮的制备方法，其特征在于磁力搅拌下，将(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水加入到thf中，搅拌均匀，在40℃条件下反应40h，后浓缩过滤，即得1-h-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮；所述(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水、thf的质量比为1:2:8。
本发明的技术效果：该方法操作简单，原料成本低，产品收率和纯度高，可用于工业生产，该方法为1-h-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮提供一种新型制备方法。
具体实施方式
实施例1
在磁力搅拌下，向三口瓶中加入thf320g、(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯40g、氨水80g开启搅拌，升温至40℃40h后，浓缩，浓缩固体烘干得28.3g，收率：92.3％；纯度：99.1％。
实施例2
在磁力搅拌下，向三口瓶中加入thf320g、(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯40g、氨水80g开启搅拌，升温至60℃40h后，浓缩，浓缩固体烘干得23.7g，收率：77.3％；纯度：98.3％。
实施例3
在磁力搅拌下，向三口瓶中加入thf320g、(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯40g、氨水80g开启搅拌，升温至20℃40h后，浓缩，浓缩固体烘干得25.4g，收率：83.1％；纯度：68.9％。
实施例4
在磁力搅拌下，向三口瓶中加入thf320g、(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯40g、氨水80g开启搅拌，升温至40℃30h后，浓缩，浓缩固体烘干得25.3g，收率：82.7％；纯度：98.9％。
实施例5
在磁力搅拌下，向三口瓶中加入thf320g、(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯40g、氨水80g开启搅拌，升温至40℃50h后，浓缩，浓缩固体烘干得27.5g，收率：90.0％；纯度：98.5％。
实施例6
在磁力搅拌下，向三口瓶中加入thf320g、(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯40g、氨水40g开启搅拌，升温至40℃40h后，浓缩，浓缩固体烘干得24.0g，收率：78.5％；纯度：84.9％。
实施例7
在磁力搅拌下，向三口瓶中加入thf400g、(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯40g、氨水80g开启搅拌，升温至40℃40h后，浓缩，浓缩固体烘干得27.1g，收率：88.4％；纯度：98.4％。
实施例8
在磁力搅拌下，向三口瓶中加入thf200g、(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯40g、氨水80g开启搅拌，升温至40℃40h后，浓缩，浓缩固体烘干得26.2g，收率：85.7％；纯度：93.2％。
实施例9
在磁力搅拌下，向三口瓶中加入甲醇320g、(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯40g、氨水80g开启搅拌，升温至40℃40h后，浓缩，至体系中溶液剩余100ml，加入乙醇200ml，烘干得26.6g，收率：86.8％；纯度：79.5％。
实施例10
在磁力搅拌下，向三口瓶中加入乙醇320g、(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯40g、氨水160g开启搅拌，升温至40℃40h后，浓缩，浓缩固体烘干得25.6g，收率：89.8％；纯度：88.9％。
为了确定1-h-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮制备的最佳原料配比以及最佳工艺步骤，进行了大量的实验室研究试验，各种试验情况如下：
1、反应温度对制备1-h-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮收率的影响
按照(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水、thf的质量比为1:2:8分别在20、30、40、50、60℃反应40小时，制备1-h-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮，计算其收率。试验结果见表1。
表1反应温度对产物收率的影响
由表1可见，30～50℃反应40小时所得产物的纯度和收率均较高，其中40℃反应40小时所得产物的纯度和收率最高。
2、反应时间对制备1-h-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮收率的影响
按照(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水、thf的质量比为1:2:8在40℃分别反应30、40、50小时，制备1-h-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮，计算其收率。试验结果见表2。
表2反应时间对产物收率的影响
由表2可见，40℃反应40～50小时，所得产物的纯度和收率均较高，其中反应时间为40小时，所得产物的纯度和收率最高。
综合试验1和2，本发明选择20～60℃反应30～50小时，优选30～50℃反应40～50小时，最佳为40℃反应40小时。
3、氨水用量对制备1-h-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮产物收率的影响
按照(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水、thf的质量比分别为1:1:8、1:2:8、1:3:8、1:4:8，在40℃反应40小时，制备1-h-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮，计算其收率。试验结果见表3。
表3氨水用量对产物收率的影响
由表3可见：(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水、thf的质量比为1:2～4:8时，所得产物的收率和纯度均较高，其中(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水、thf的质量比为1:2:8时，所得产物的纯度和收率均最高。
4、溶剂用量对制备1-h-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮产物收率的影响。
按照(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水、thf的质量比分别为1:2:5、1:2:6、1:2:7、1:2:8、1:2:9、1:2:10，在40℃反应40小时，制备1-h-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮，并计算其收率。试验结果见表4。
表4溶剂用量对产物收率的影响
由表4可见：(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水、thf的质量比为1:2:7～9时，所得产物的收率和纯度均较高，其中(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水、thf的质量比为1:2:8时，产物的纯度高、收率高。
5、溶剂种类对制备1-h-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮产物收率的影响。
按照(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水、溶剂的质量比1:2:8，溶剂分别为thf、甲醇、乙醇在40℃反应40小时，制备1-h-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮，并计算其收率。试验结果见表4。
表5溶剂种类对产物收率的影响
由表5可见：(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水、溶剂的质量比为1:2:8时，thf和乙醇作为溶剂所得产物的收率和纯度均较高，其中(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水、thf(作为溶剂)的质量比为1:2:8时，产物的纯度高、收率高。
综合试验3、4和5的结果，本发明选择是以thf或乙醇作为溶剂(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水、溶剂的质量比为1:2:7～9时，所得产物的收率和纯度均较高，其中以thf作为溶剂，(r)-1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯、氨水、thf的质量比为1:2:8时，产物的纯度高、收率高。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员，在不脱离本发明的前提下，还可以对本发明做出的若干改进和补充，这些改进和补充，也应视为本发明的保护范围。