本发明属于药物合成领域，具体涉及一种索格列净(sotagliflozin)及其类似物的化学合成方法。
技术背景
糖尿病是一种渐进性且以高血糖为特征的糖、蛋白质和脂肪代谢障碍性疾病，主要分为i型糖尿病与ii型糖尿病两种类型。根据国际糖尿病联会(idf)所公布的数据显示，2013年全世界糖尿病患者(20-79岁)的数值已经达到3.82亿，这一数值在2035年将会增加到5.92亿，用于治疗糖尿病及并发症的各项开支在2013年已经达到5480亿美元，占全世界用于成年人医疗保健总支出的11％，而这一数值在2035年将会增长到6270亿美元(internationaldiabetesfederation.diabetesatlas,6thed.)。
钠-葡萄糖协同转运蛋白sglt1和sglt2负责葡萄糖在肾脏中的重吸收。表达于肾小球近曲小管近端的sglt2完成90％葡糖糖的重吸收，而主要表达于小肠与肾小球近曲小管远端sglt1负责吸收剩下的10％的葡萄糖(diabeye,obes.metab.2009,11,79-88)。近年来，以达格列净为代表的系列芳香碳苷类化合物作为高选择性sglt2抑制剂，已成为治疗ii型糖尿病的新型上市药物(j.med.chem.2017,60,4173-4184)。
索格列净是由赛诺菲和莱斯康制药共同研发的新型口服糖尿病药物。该药作为sglt-1和sglt-2的双重抑制剂，能够降低餐后血糖、升高glp-1和促进尿糖的排泄(newengl.j.med.2018,378,967–968)。目前，索格列净已完成三期临床试验，并且fda已接受赛诺菲关于索格列净作为治疗i型糖尿病口服药物的申请，具有极好的市场前景。
四项专利申请(pct专利申请wo2008109591a、wo2009014970a和wo2014081660a以及中国专利申请cn107540685a)报道了索格列净的制备技术。这些合成方法均以l-木糖和4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯化合物作为合成的原料，通过多次官能团转化得以实现索格列净的合成。索格列净已有的合成路线如下式所示：
上述这些合成方法存在的问题是：(1)使用价格昂贵的稀有l-木糖作为原料；(2)使用了丙酮叉、叔丁基二甲基硅基(tbs)、苄基(bn)多种保护基，造成合成路线冗长，降低了合成效率；(3)由4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯生成的芳基金属试剂不论与醛9加成，还是与weinreb胺11反应生成酮12后，再用还原剂如red-al还原得到醇10的立体选择性不高；(4)所使用的还原剂red-al对水和空气敏感，因此需要苛刻的反应条件；(5)使用稳定性低的溴苷13作为糖苷化给体；(6)脱除大位阻的特戊酰基(piv)需要强烈的反应条件。这些不足使得索格列净现有的合成路线成本高，不利于其规模化制备。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种原料便宜易得，反应条件温和，合成路线简便，成本低廉的索格列净及其类似物的新合成方法，适用于索格列净及其类似物的发散性合成。
本发明的方法包括以下步骤：(1)以达格列净乙酸酯1为原料经氧化得到二芳基酮化合物2；(2)选择性脱除化合物2中伯羟基上的乙酰基得到伯醇3；(3)伯醇3进行脱羟甲基氟代得氟苷4；(4)将二芳基酮的羰基还原烷基化得化合物5；(5)通过活化c-f键与亲核试剂反应得到糖苷化产物6；(6)将所述糖苷化产物6脱乙酰基得到索格列净及其类似物7a-c；或者将所述化合物5脱乙酰基得到索格列净类似物7d。
本发明的合成路线如下所示：
具体各步骤如下：
步骤1：化合物2的制备：
在水和丙酮组成的混合溶剂中，达格列净乙酸酯1用银盐和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2,2,2]-辛烷-二(四氟硼酸)盐(selecfluor)组成的氧化体系，在1-100个气压下于0–100℃条件下反应30–3000分钟。
所述的混合溶剂，水和丙酮的体积比为1:1-100，优选的体积比为1:6。
所述的银盐是碳酸银、硝酸银、氧化银、四氟硼酸银、三氟甲磺酸银、醋酸银、三氟醋酸银中的一种或多种的混合物，优选的银盐是碳酸银。
所述的达格列净乙酸酯、银盐和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2,2,2]-辛烷-二(四氟硼酸)盐的摩尔比为1:(0.05-1):(1-100)；优选的摩尔比为1:0.5:10。
步骤2：化合物3的制备：
在醇类和醚类组成的溶剂中，以锡试剂或酯水解酶作为催化剂，于0-100℃条件下脱除化合物2中伯羟基上的乙酰基，催化剂与的摩尔比为(0.1-10.0):1.0。
所述醇类是甲醇、乙醇、异丙醇等c1-c6的烷基醇类中的一种或多种，优选的溶剂为甲醇。
所述醚类是乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；
所述的锡试剂是三甲基氢氧化锡、二叔丁基氯代氢氧化锡的二聚体中的一种或其混合物；
所述的酯水解酶是南极假丝酵母脂肪酶b(novozyme-435)、固载化嗜热热霉脂肪酶(lipozymetlim)、假丝酵母脂肪酶(crl)、猪胰脂肪酶(ppl)、圆红冬孢酵母脂肪酶(rhodosporidiumtoruloideslipase)中的一种或多种。
步骤3：化合物4的制备：
在水和丙酮组成的混合溶剂中，化合物3与银盐和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2,2,2]-辛烷-二(四氟硼酸)盐，在1-100个气压下于0–100℃条件下反应30–3000分钟。
所述的混合溶剂，水和丙酮的体积比为1:1-100，优选的体积比为1:4。
所述的银盐是碳酸银、硝酸银、氧化银、四氟硼酸银、三氟甲磺酸银、醋酸银、三氟醋酸银中的一种或多种混合物，优选的银盐是碳酸银。
所述的达格列净、银盐和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2,2,2]-辛烷-二(四氟硼酸)盐的摩尔比为1:(0.05-1):(1-100)；优选的摩尔比为1:0.5:10。
步骤4：化合物5的制备：
在醚类溶剂中，在质子酸或路易斯酸存在的条件下，化合物4与还原剂在1-100个气压下于0–100℃条件下反应30–3000分钟得到化合物5。
所述醚类是乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
所述质子酸是高氯酸、四氟硼酸、四(五氟代苯基)硼酸、二(三氟甲磺酰)亚胺、三氟乙酸、甲酸、乙酸、sio2-h2so4、sio2-hclo4、sio2-hotf、盐酸、三氯乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、硫酸中的一种或其混合物，优选的是三氟乙酸。
所述的路易斯酸是三甲基硅基三氟甲磺酸酯、三乙基硅基三氟甲磺酸酯、叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯、三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铟、氯化锌、三氯化铝、四氯化锡中的一种或多种。
所述的还原剂是三乙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、三异丙基硅烷或硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙、硼氢化钾、氰基硼氢化钠中的一种或多种金属硼氢化物或5-10％pd/c、20％pd(oh)2/c、lindlar催化剂、raney-ni与h2或甲酸铵组成的还原体系。
步骤5：化合物6的制备：
在溶剂中，在质子酸或路易斯酸存在的条件下，化合物5与亲核试剂在1-100个大气压下于0–100℃条件下反应30–3000分钟得到化合物6。
所述溶剂为在c1-c6的单卤代或多卤代烷烃或卤代芳烃溶剂，优选的是二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、三氟甲苯中的一种或它们的混合物。
所述质子酸是四氟硼酸、四(五氟代苯基)硼酸、二(三氟甲磺酰)亚胺、三氟甲磺酸中的一种或其混合物。
所述的路易斯酸是三甲基硅基三氟甲磺酸酯、三乙基硅基三氟甲磺酸酯、叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯、三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸银、四(五氟苯基硼酸)银、四氯化锡中的一种或其混合物。
所述的亲核试剂是叠氮基三甲基硅烷、氰基三甲基硅烷、烯丙基三甲基硅烷、氰基二乙基铝、醇类及其三甲基硅基醚、硫醇及其三甲基硅基醚或三丁基锡基醚、富电子芳烃、或有机硼试剂、有机锌试剂、有机铜试剂。
步骤6：化合物7的制备：
在溶剂中，在碱存在的条件下，化合物6a–6c于0–100℃条件下反应30–3000分钟，脱除乙酰基保护得到化合物7a–7c。
在溶剂中，在碱存在的条件下，化合物5于0–100℃条件下反应30–3000分钟，脱除乙酰基保护得到化合物7d。
所述溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、异丙基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、水中的一种或多种；
所述碱是是无机碱，如氢氧化物、氢化物、碳酸盐或氨气中的一种；也可以是有机碱如叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁基锂、甲醇钠、乙醇钠、甲氧基镁、四丁基氟化铵中的一种或多种混合物。
本发明的优点：(1)所使用的原料达格列净乙酸酯能够由廉价易得的1,5-葡萄糖酸内酯获得；(2)本发明所采用路线中只使用乙酰基作为保护基，该保护基能够在温和的条件下脱除；(3)使用的还原剂硼氢化钠廉价易得、对水和空气稳定；(4)本发明所采用的路线不涉及立体选择性还原反应，降低了合成的难度，简化了实验操作，适用于规模化的制备。
具体实施方式
下面以索格列净和其部分类似物的合成为例，对本发明进行详细说明，但本发明不限于以下内容。
(1)化合物2的制备和数据：
氩气保护下，向装有磁力搅拌器的100ml干燥反应瓶中加入达格列净乙酸酯1(500mg,0.87mmol,1eq；j.med.chem.2008,51,1145-1149)，碳酸银(122mg,0.44mmol,0.5eq)和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2,2,2]-辛烷-二(四氟硼酸)盐(1.5g,4.35mmol,5eq)，35ml的丙酮/水(v/v＝6/1)溶解，换气3次，于15℃反应。24h后反应完全，水洗，饱和食盐水溶液洗，ch2cl2萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得白泡沫状固体2(436mg,0.74mmol,85％)。
其分析数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.73(d,j＝8.7hz,2h),7.43(m,2h),7.29(s,1h),6.92(d,j＝8.7hz,2h),5.32(t,j＝9.4hz,1h),5.19(t,j＝9.7hz,1h),5.05(t,j＝9.6hz,1h),4.41(d,j＝9.8hz,1h),4.28(dd,j＝12.4,4.9hz,1h),4.12(m,3h),3.86–3.80(m,1h),2.07(s,3h),2.05(s,3h),1.99(s,3h),1.85(s,3h),1.44(t,j＝7.0hz,3h)；
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ193.3,170.8,170.3,169.5,168.9,163.8,139.1,135.4,132.6,132.6,131.5,130.2,129.1,128.9,127.7,114.5,114.5,79.2,76.3,74.0,72.7,68.5,64.0,62.3,20.8,20.7,20.6,20.6,14.7；
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(2)化合物3的制备和数据：
氩气保护下，向装有磁力搅拌器的100ml干燥反应瓶中加入2(782mg,1.32mmol,1eq)，用24ml的甲醇/四氢呋喃(v/v＝1/1)溶解，加入[(t-bu)2sn(oh)cl]2(38mg,0.066mmol,0.05eq)于30℃反应。反应3h后，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得白色泡沫状固体3(701mg,1.27mmol,96％)。
其分析数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.73(d,j＝8.8hz,2h),7.42(s,2h),7.30(s,1h),6.92(d,j＝8.8hz,2h),5.37(t,j＝9.5hz,1h),5.14(t,j＝9.6hz,1h),5.04(t,j＝9.7hz,1h),4.43(d,j＝9.8hz,1h),4.11(q,j＝7.0hz,2h),3.79–3.72(m,1h),3.68–3.61(m,2h),2.08(s,3h),2.01(s,3h),1.85(s,3h),1.44(t,j＝7.0hz,3h)；
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(3)化合物4的制备和数据：
氩气保护下，向装有磁力搅拌器的100ml干燥反应瓶中加入3(460mg,0.84mmol)，碳酸盐(116mg,0.42mmol,0.5eq)和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2,2,2]-辛烷-二(四氟硼酸)盐(1486mg,4.2mmol,5eq)，16.6ml的丙酮/水(v/v＝6/1)溶解，换气3次，于25℃反应。反应3h后，反应液倒入水中用ch2cl2萃取，收集有机相，然后用饱和食盐水洗。分离得到的有机相经无水na2so4干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得白泡沫状固体4(301mg,0.66mmol,67％)。
其分析数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.73(d,j＝8.9hz,2h),7.48–7.40(m,2h),7.32(d,j＝1.9hz,1h),6.92(d,j＝8.9hz,2h),5.85(dd,j＝2.7hz,jh,f＝52.7hz,1h),5.61(t,j＝9.9hz,1h),5.12–5.01(m,2h),4.94(d,j＝10.2hz,1h),4.1(q,j＝7.0hz,2h),2.12(s,3h),2.02(s,3h),1.87(s,3h),1.44(t,j＝7.0hz,3h)；
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19fnmr(470mhz,chcl3)δ-149.2(dd,j＝52.6,24.2hz,1f)；
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(4)化合物5的制备和数据：
氩气保护下，向装有磁力搅拌器的25ml干燥反应瓶中加入4(205mg,0.38mmol,1eq)，用10ml的四氢呋喃溶解，加入nabh4(290mg,7.6mmol,20eq)于室温反应。6h后，加入nabh4(290mg,7.6mmol,10eq)和cf3cooh(2ml)，继续在室温下反应。反应完全后，减压浓缩，所得粗产物经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得白色泡沫状固体5(140mg,0.268mmol,70％)。
其分析数据如下：
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19fnmr(470mhz,chcl3)δ-149.1(dd,j＝52.8,24.1hz,1f)；
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(5)化合物6a的制备和数据：
0℃下，向溶有5(30mg,0.057mmol,1equiv)和甲硫基三正丁基锡(172μl,0.172mmol,3equiv,1mol/l甲苯溶液)的1,2-二氯乙烷(4.5ml)中加入四氯化锡(20μl,0.172mmol,3equiv)和三氟甲磺酸银(14.8mg,0.057mmol,3equiv)。在氩气保护下反应16小时，tlc检测反应完全，反应液用硅藻土助滤，滤液用水洗涤，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤。收集有机相并用无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得索格列净乙酸酯6a(27mg,87％)。
其分析数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.34(d,j＝8.2hz,1h),7.17(dd,j＝8.2,1.8hz,1h),7.08–7.02(m,3h),6.81(d,j＝8.5hz,2h),5.30(t,j＝9.4hz,1h),5.18(t,j＝9.7hz,1h),5.03(t,j＝9.7hz,1h),4.49(d,j＝9.9hz,1h),4.36(d,j＝9.9hz,1h),4.07–3.94(m,4h),2.15(s,3h),2.08(s,3h),1.99(s,3h),1.71(s,3h),1.39(t,j＝7.0hz,3h)；
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(6)化合物6b的制备和数据：
氩气保护下，向装有活化的
其分析数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.46(d,j＝7.1hz,2h),7.38–7.31(m,2h),7.29(d,j＝7.6hz,2h),7.15(dd,j＝8.2,1.7hz,1h),7.09–7.03(m,3h),6.82(d,j＝8.5hz,2h),5.28(t,j＝9.4hz,1h),5.03(t,j＝9.6hz,1h),4.95(t,j＝9.7hz,1h),4.78(d,j＝10.0hz,1h),4.35(d,j＝9.9hz,1h),4.11–3.93(m,4h),2.11(s,3h),1.96(s,3h),1.69(s,3h),1.39(t,j＝7.0hz,3h)；
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(7)化合物6c的制备和数据：
氩气保护下，向装有活化的
其分析数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.37(d,j＝8.2hz,1h),7.19(d,j＝8.2hz,1h),7.08–7.03(m,3h),6.82(d,j＝8.4hz,2h),5.29(t,j＝9.6hz,1h),5.06(dt,j＝8.8,1.1hz,2h),4.75(d,j＝8.9hz,1h),4.41(d,j＝9.9hz,1h),4.11–3.94(m,4h),2.09(s,3h),1.99(s,3h),1.71(s,3h),1.40(t,j＝7.0hz,3h)；
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ170.3,169.4,168.8,157.7,139.5,135.1,134.2,131.0,130.1,130.0,130.0,129.9,126.1,114.7,114.7,88.3,77.7,72.7,72.4,71.0,63.5,38.4,20.7,20.7,20.4,15.0；
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(8)化合物7a的制备和数据：
向溶有索格列净乙酸酯6a(17mg,0.031mmol,1equiv)的甲醇/二氯甲烷(3ml,v/v＝2:1)溶液中加入饱和的氨气/甲醇溶液(2ml)，26℃下搅拌反应14小时，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15:1)得索格列净(12.2mg,93％)。
其分析数据如下：
1hnmr(500mhz,cd3od)δ7.36(d,j＝8.6hz,1h),7.27–7.23(m,2h),7.10(d,j＝8.6hz,2h),6.81(d,j＝8.6hz,2h),4.39(d,j＝9.6hz,1h),4.14(d,j＝9.5hz,1h),4.07–3.96(m,4h),3.46(t,j＝8.9hz,1h),3.39–3.29(m,6h),2.13(s,3h),1.36(t,j＝7.0hz,3h)；
13cnmr(126mhz,cd3od)δ158.9,140.1,139.4,134.5,132.7,131.6,130.9,130.1,128.0,115.5,87.4,82.8,79.3,76.1,73.7,64.4,39.2,15.2,11.8；
hrms(esi)m/zcalcdforc21h29no5cls[m+nh4]+442.1449,found442.1453；calcdforc21h25o5clnas[m+na]+447.1003,found447.1000.
(9)化合物7b的制备和数据：
氩气保护下，向装有磁力搅拌器的10ml干燥反应瓶中加入6b(22mg,0.036mmol,1eq)，用3ml的甲醇/二氯甲烷(v:v＝2:1)溶解，加入2ml饱和的氨气/甲醇溶液于22℃反应。1h后反应完全，减压浓缩，柱层析分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:15)，得无色浆状物7b(17mg,0.035mmol,97％)。
其分析数据如下：
1hnmr(500mhz,cd3od)δ7.53–7.47(m,2h),7.35(d,j＝8.2hz,1h),7.29–7.20(m,5h),7.10(d,j＝8.4hz,2h),6.81(d,j＝8.5hz,2h),4.65(d,j＝9.7hz,1h),4.15(d,j＝9.5hz,1h),4.03(s,2h),3.98(q,j＝7.0hz,2h),3.47(t,j＝8.9hz,1h),3.36–3.21(m,2h),1.35(t,j＝7.0hz,3h)；
13cnmr(126mhz,cd3od)δ158.9,140.1,139.3,134.5,134.2,134.2,133.8,132.8,131.5,130.9,130.9,130.1,129.8,129.8,128.8,128.0,115.5,115.5,89.0,82.7,79.4,75.9,73.6,64.4,39.2,15.2。
(10)化合物7c的制备和数据：
氩气保护下，向装有磁力搅拌器的10ml干燥反应瓶中加入6c(24mg,0.044mmol,1eq)，用4ml的甲醇/二氯甲烷(v:v＝3:1)溶解。加入2ml饱和的氨气/甲醇溶液于22℃反应。1h后反应完全，减压浓缩，柱层析分离纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:15)，得无色浆状物7d(16mg,0.038mmol,89％)。
其分析数据如下：
1hnmr(500mhz,cd3od)δ7.37(d,j＝8.1hz,1h),7.30–7.22(m,2h),7.10(d,j＝8.4hz,2h),6.81(d,j＝8.4hz,2h),4.63(d,j＝8.6hz,1h),4.24(d,j＝9.5hz,1h),4.07–3.95(m,4h),3.46(t,j＝9.0hz,1h),3.34–3.25(m,2h),1.36(t,j＝6.9hz,3h)；
13cnmr(126mhz,cd3od)δ158.9,140.2,138.9,134.8,132.7,131.6,130.9,130.9,130.3,127.9,115.5,115.5,92.2,80.9,77.9,75.9,74.9,64.4,39.2,15.2。
(11)化合物7d的制备和数据：
氩气保护下，向装有磁力搅拌器的10ml干燥反应瓶中加入5(25mg,0.0478mmol,1eq)，用3ml甲醇/二氯甲烷(v/v＝2:1)溶解，加入2ml饱和的氨气/甲醇溶液于22℃反应。反应1h后，反应液经减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:15)得白色泡沫固体7d(18mg,0.0453mmol,94％)。
其分析数据如下：
1hnmr(500mhz,cd3od)δ7.38(d,j＝8.2hz,1h),7.31–7.22(m,2h),7.10(d,j＝8.2hz,2h),6.82(d,j＝8.3hz,2h),5.62(d,jh,f＝53.5hz,1h),4.57(d,j＝9.9hz,1h),4.00(q,j＝6.9hz,3h),3.75(t,j＝9.3hz,1h),3.61(dd,j＝26.0,9.7hz,1h),3.36(t,j＝9.5hz,1h),1.36(t,j＝6.9hz,3h)；
13cnmr(126mhz,cd3od)δ158.8,140.2,138.7,134.8,132.7,131.7,130.8,130.8,130.2,128.2,115.5,115.5,109.1(d,jc,f＝225.5hz,1c),77.0(d,jc,f＝4.0hz,1c),75.8,74.4,73.3(d,jc,f＝25.1hz,1c),64.4,39.2,15.2；
19fnmr(470mhz,cd3od)δ-151.5(dd,j＝53.4,26.0hz,1f)；
hrms(esi)[m+cl]-calcdforc20h22o5cl2f:431.0823,found:431.0832。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。