本发明涉及化合物制备
技术领域：
，具体是一种用于治疗肝癌的化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
癌症和恶性肿瘤是难以治疗的疾病，具有高致死率的特点。尽管科研工作者在改进治疗方面作出了巨大的努力，但现有的药物的有效作用范围相对有限，有相当大的必要发展新药物和替代疗法。目前使用最多的是铂类抗肿瘤药物(如顺铂、卡铂或奥沙利铂)，对目前的肿瘤化疗有显著的影响。然而，严重的副作用和耐药现象的频繁发生使临床应用变得复杂和困难。但是，目前运用于临床化疗或辅助的数十种抗肿瘤药物，仅对部分肿瘤的治疗具有较好的治愈效果。因此，制备新的抗肿瘤药物，特别是具有光毒性的新型金属配合物抗肿瘤药物，为肿瘤疾病的治疗可以提供更多更好的选择，已成为目前的研究热点。技术实现要素：本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。本发明还有一个目的是提供一种用于治疗肝癌的化合物，其含有苯并咪唑和吲唑杂环，得到的有机钌配合物具有良好的生物活性；有大共轭体系，分子更稳定。本发明还有一个目的是提供上述化合物的制备方法，其具有成本低的优势，反应过程无需分离提纯过程，减少原料损耗，符合绿色化学的要求。本发明还有一个目的是提供上述化合物的用途，其用于治疗癌症和炎症的药物，可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂、膏剂或乳剂的形式使用。为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了用于治疗肝癌的化合物，其化学结构式如下所示：本发明所述的用于治疗肝癌的化合物的制备方法，该化合物通过一锅法制备。优选的是，一锅法具体包括以下步骤：称取170～180重量份的3-壬基苯并咪唑，加入四氯化碳溶剂、0.5～1.5重量份的偶氮二异丁腈、172～182重量份的n-溴代丁二酰亚胺，加热回流反应20～26h，旋蒸除去溶剂，再加入115～125重量份的7-溴吲唑、26.5～36.5重量份的二氯化二氯二甲基异丙基苯合二钌，之后一起溶于无水甲苯，边搅拌边滴加乙二胺，再加入1～5重量份的碳酸铯、三乙胺，然后通入氮气30min，加入10～20重量份的四(三苯基膦)钯、1.4～2.4重量份的cui、45～55重量份的对甲苯磺酸丙炔酯，加热至70～90℃反应22～26h后，加入0.5～1.5重量份的氯化锌和盐酸，析出棕色固体，即得到所述的用于治疗肝癌的化合物，其中，3-壬基苯并咪唑、四氯化碳溶剂、无水甲苯、乙二胺、三乙胺、盐酸的质量体积比为170～180mg:15～25ml:10～20ml:0.05～0.15ml:4～8ml:0.5～1.5ml。本发明所述的用于治疗的肝癌的化合物的用途，该化合物还可用于制备治疗胃癌癌的药物。本发明所述的用于治疗肝癌的化合物的用途，该化合物还可用于制备治疗炎症的药物。本发明至少包括以下有益效果：1、本发明制备的用于治疗的肝癌的化合物可用于制备治疗胃癌和炎症的药物，可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂、膏剂或乳剂的形式使用。2、本发明用一锅法制备用于治疗的肝癌的化合物，制备方法简单，具有成本低的优势，反应过程无需分离提纯过程，减少原料损耗，符合绿色化学的要求。3、本发明的用于治疗的肝癌的化合物含有苯并咪唑和吲唑杂环，得到的有机钌配合物具有良好的生物活性；有大共轭体系，分子更稳定。4、本发明的用于治疗的肝癌的化合物具有光毒性，作为光毒性药物使用时对肿瘤细胞有更好的选择性，对人体正常部位低毒性。本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。具体实施方式下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。本发明提供了一种用于治疗肝癌的化合物，其化学结构式如下所示：本发明所述的用于治疗肝癌的化合物的制备方法，该化合物通过一锅法制备。一锅法的具体合成路线为：首先，3-壬基苯并咪唑与n-溴代丁二酰亚胺反应制得3-壬基-5-溴-苯并咪唑，其结构式为如下：然后，3-壬基-5-溴-苯并咪唑与7-溴吲唑、二氯化二氯二甲基异丙基苯合二钌以及对甲苯磺酸丙炔酯反应制得二氯一(2-壬基-1-吲唑基-5-对甲基苯磺酸丙炔基苯基咪唑基)一甲基异丙基苯合钌(ii)。<实施例1>本发明所述的用于治疗肝癌的化合物通过一锅法制备。一锅法具体包括以下步骤：称取170mg的3-壬基苯并咪唑，加入15ml的四氯化碳溶剂、0.5mg的偶氮二异丁腈、172mg的n-溴代丁二酰亚胺，加热回流反应20h，旋蒸除去溶剂，再加入115mg的7-溴吲唑、26.5mg的二氯化二氯二甲基异丙基苯合二钌，之后一起溶于10ml的无水甲苯，边搅拌边滴加0.05ml的乙二胺，再加入1mg的碳酸铯、4ml的三乙胺，然后通入氮气30min，加入10mg的四(三苯基膦)钯、1.4mg的cui、45mg的对甲苯磺酸丙炔酯，加热至70℃反应22h后，加入0.5mg的氯化锌和0.5ml的盐酸，析出棕色固体，即为所述的用于治疗肝癌的化合物。<实施例2>本发明所述的用于治疗肝癌的化合物通过一锅法制备。一锅法具体包括以下步骤：称取175mg的3-壬基苯并咪唑，加入20ml的四氯化碳溶剂、1mg的偶氮二异丁腈、177mg的n-溴代丁二酰亚胺，加热回流反应24h，旋蒸除去溶剂，再加入120mg的7-溴吲唑、31.5mg的二氯化二氯二甲基异丙基苯合二钌，之后一起溶于15ml的无水甲苯，边搅拌边滴加0.1ml的乙二胺，再加入3mg的碳酸铯、6ml的三乙胺，然后通入氮气30min，加入15mg的四(三苯基膦)钯、1.9mg的cui、50mg的对甲苯磺酸丙炔酯，加热至80℃反应24h后，加入1mg的氯化锌和1ml的盐酸，析出棕色固体，即得到所述的用于治疗肝癌的化合物。该化合物为钌配合物。制备的用于治疗肝癌的化合物为棕色固体，易溶于水和有机溶剂，其核磁共振氢谱数据为1hnmr(cdcl3溶剂):δ8.30(dd,j＝7.5,1.4hz,1h),8.21(d,j＝1.4hz,1h),8.11(dd,j＝7.5,1.6hz,1h),7.95-7.85(m,3h),7.68(t,1h),7.59-7.55(m,3h),7.44(t,1h),5.26(d,1h,j＝5.7hz),5.23(s,2h),5.13(dd,j＝7.5,1.4hz,4h),4.90(d,1h,j＝5.7hz),4.85–1.03(m,18h),4.65(d,1h,j＝5.7hz),3.99(d,1h,j＝5.7hz),2.68-2.55(m,1h),2.3(s,3h),1.21-1.16(m,6h)ppm。<实施例3>本发明所述的用于治疗肝癌的化合物通过一锅法制备。一锅法具体包括以下步骤：称取180mg的3-壬基苯并咪唑，加入25ml的四氯化碳溶剂、1.5mg的偶氮二异丁腈、182mg的n-溴代丁二酰亚胺，加热回流反应26h，旋蒸除去溶剂，再加入125mg的7-溴吲唑、36.5mg的二氯化二氯二甲基异丙基苯合二钌，之后一起溶于20ml的无水甲苯，边搅拌边滴加0.15ml的乙二胺，再加入5mg的碳酸铯、8ml的三乙胺，然后通入氮气30min，加入20mg的四(三苯基膦)钯、2.4mg的cui、55mg的对甲苯磺酸丙炔酯，加热至90℃反应26h后，加入1.5mg的氯化锌和1.5ml的盐酸，析出棕色固体，即为所述的用于治疗肝癌的化合物。<对肿瘤细胞光毒性实验>以实施例2制备的用于治疗肝癌的化合物进行试验。胃癌sgc7901细胞株和肝癌bel-7404细胞株细胞分别用含有10％的胎牛血清，1％的双抗(青霉素-链霉素抗体)的专用rpmi-1640培养液，在37℃、5％co2及饱和湿度的条件下培养，平均1～2天换一次液。细胞长满培养盒后用0.25％胰蛋白酶消化后传代。取对数生长期的细胞，用含10％胚胎牛血清和1％双抗的培养液配成浓度为2×104/ml单个细胞悬液，并设置空白对照组、阴性对照组、实验组，将其接种于已灭菌的96孔细胞培养板，每孔200μl，于37℃、5％co2及饱和湿度的条件下培养24h。其中空白对照组只含有培养液但无细胞，阴性对照组只含有细胞悬液而不加入样品，药物添加设置7个浓度梯度，同时每种药物浓度设3个复孔。将培养板置于37℃、5％co2及饱和湿度的条件下培养4h后，将培养液移除，加入新的培养液，其中一板置于400nm波长下照射30min，另一板不光照；而后将这两板置于培养箱中培养24h。每孔加入10μlcck-8溶液，继续培养3h，置于摇床上低速震荡5～10min，用酶标仪(光源为450nm波长)检测各孔od值。结果如表1所示。表1为制备的钌配合物对肿瘤细胞株的半数有效浓度(ic50)。表1细胞株sgc-7901bel-7404不光照ic50(umol/ml)>100>100光照ic50(umol/ml)0.22±0.190.37±0.15由表1可知，本发明制备的用于治疗肝癌的化合物对肿瘤细胞具有强的光毒性，可用于制备治疗胃癌或肝癌的药物。本发明为研究开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。<对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响>以实施例2制备的用于治疗肝癌的化合物进行试验。取18～22g雄性小鼠20只，将小鼠随机分为空白对照组、钌配合物组(实施例2)。空白组给蒸馏水，钌配合物组给服钌配合物药物(实施例2制备的钌配合物)，每天一次，每次给药容量为20ml/kg，连续给药7天。末次给药后1小时，分别在各组里每只小鼠的右耳滴0.02ml二甲苯致炎，15分钟后，脱颈椎处死，用直径为6mm的打孔器打下致炎小鼠的左右两耳片，分别对左右耳片称重，计算小鼠耳片肿胀度，计算抑肿率。实验数据如表2。耳肿胀度＝右耳片重量-左耳片重量抑肿率＝【(对照组耳肿胀度-给药组耳肿胀度)/对照组耳肿胀度】*100％表2分组肿胀度(mg)抑肿率(％)空白对照组6.73±2.44－钌配合物组1.26±1.0981.3由表2可知，本发明制备的用于治疗肝癌的化合物具有良好的抗炎作用，可用于制备治疗炎症的药物。<对角叉菜胶致小鼠足肿胀的影响>以实施例2制备的用于治疗肝癌的化合物进行试验。取20只重量在18～22g的雄性小鼠，将小鼠随机分为空白对照组、钌配合物组(实施例2)。空白组给蒸馏水外，配合物组给服钌配合物，每天一次，每次给药容量为20ml/kg，连续给药7天。末次给药前禁食不禁水16h，末次药后60min，在各个组里的小鼠右后足注射20μl角叉菜胶(1％)致炎，用游标卡尺分别测量致炎后4h每只小鼠左、右足的厚度，计算肿胀度与抑肿率。得到结果如表3。足肿胀度＝右后足厚度-左后足厚度抑肿率＝【(对照组足肿胀度-给药组足肿胀度)/对照组足肿胀度】*100％表3分组肿胀度(mg)抑肿率(％)空白对照组0.110±0.059－钌配合物组0.015±0.01086.4由表3可知，本发明制备的用于治疗肝癌的化合物具有良好的抗炎作用，可用于制备治疗炎症的药物。尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。当前第1页12