本发明属于医药中间体技术领域，具体的涉及一种n-(o,o-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-l-脯氨酸的制备方法。
背景技术
l-羟基脯氨酸(l-hyp)经过亚磷酸二异丙酯(dipp)保护得n-(o,o-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-l-脯氨酸(dipp-hyp)，是厄他培南侧链的一个重要中间体。
厄他培南侧链是合成厄他培南的重要中间体，据文献报道厄他培南侧链大致可分为有保护基团的和盐酸盐两种形式，其中保护基形式的又可分为氨基保护与氨基、羧基双保护形式，且保护基也不相同，主要有烯丙氧羰基和对硝基苄氧羰基两种，不同形式侧链其合成路线及工艺也不相同。亚磷酸二异丙酯(dipp)与常见的boc，pnz等氨基保护基相比反应活性相当，但价格低，易脱除，所以采用其作为保护基。
目前报道的文献中dipp-hyp的合成主要由dipp在氯代试剂如硫酰氯或次氯酸钠的存在下转化为二异丙基亚磷酰氯，然后再与l-hyp反应生成标题化合物。使用硫酰氯反应产生二氧化硫、盐酸副产物，环保成本较高。karelm.j.brands等人发表的efficientone-potsynthesisofthe2-aminocarbonylphrrolidin-4-ylthio-containingsidechainofthenewbroad-spectrumcarbapenemantibioticertapenem采用次氯酸钠作为氯代试剂，先用碱液溶解l-hyp，加入dipp，再滴加次氯酸钠反应生成dipp-hyp，此方法次氯酸钠与l-hyp直接接触易发生副反应，产品纯度低，收率低，且反应进程检测较困难，实际操作收率质量不稳定。
技术实现要素：
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种n-(o,o-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-l-脯氨酸的制备方法。该制备方法解决了传统合成工艺存在的副反应多、产品收率低以及产生废气的问题，具有副反应发生少、产品收率高、反应可控和环保的优点。
本发明所述的n-(o,o-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-l-脯氨酸的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向纯化水中加入l-羟基脯氨酸(l-hyp)，降温至-5～5℃，搅拌下开始滴加25％氢氧化钠溶液，调节ph＝9.0-10，搅拌至澄清，待用；
(2)低温下向亚磷酸二异丙酯(dipp)中滴加次氯酸钠，快速搅拌保温反应，气相检测亚磷酸二异丙酯反应完全后，加入亚硫酸氢钠淬灭反应；
(3)滴加步骤(1)配制好的l-羟基脯氨酸溶液，控制反应体系ph保持碱性，加毕保温至反应液ph不再变化；
(4)用卤代烷烃洗涤，分层，水相使用盐酸调至酸性，加入酯类有机溶剂萃取，合并有机相进行减压浓缩，降温抽滤，30～50℃真空干燥，得到白色粉末状固体，即n-(o,o-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-l-脯氨酸。
其中：
步骤(2)中亚磷酸二异丙酯与次氯酸钠的反应温度为-30℃～-10℃。
步骤(2)中快速搅拌为转速400r/min以上。
步骤(3)中加入l-羟基脯氨酸溶液的方式为均匀分批次以滴加的方式加入，加入时间为1～3h，每隔5～30min加入一次。
步骤(3)中加入l-羟基脯氨酸溶液的加入温度为-5℃～5℃，加入l-羟基脯氨酸溶液后控制反应体系ph为9～10。
亚磷酸二异丙酯、次氯酸钠、l-羟基脯氨酸三者之间的摩尔比为1.1～1.2:1.5～2.0:1。
步骤(4)中卤代烷烃为氯仿或二氯甲烷中的一种或两种。
步骤(4)中水相使用盐酸调至酸性使ph为2～3。
步骤(4)中酯类有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯中的一种或几种。
步骤(4)中真空干燥的温度优选40℃。
作为一个优选的技术方案，本发明所述的n-(o,o-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-l-脯氨酸的制备方法，具体是：
(1)向纯化水中加入l-羟基脯氨酸，降温，搅拌下开始滴加25％氢氧化钠溶液，调节ph＝9.0-9.5，搅拌至澄清，待用。
(2)低温下向dipp中缓慢滴加次氯酸钠，快速搅拌保温反应，气相检测dipp反应完全后加入亚硫酸氢钠。
(3)然后滴加l-hyp水溶液，控制反应体系ph保持碱性，加毕保温至反应液ph不再变化。
(4)用卤代烷烃洗涤，分层，水相使用盐酸调至酸性，加入酯类有机溶剂萃取，有机相减压浓缩，降温抽滤，真空干燥，得到白色粉末状固体。
本发明的反应机理如下：
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明的制备方法采用单一的水做为溶剂，避开了混合溶剂对后处理带来的麻烦。
(2)采用dipp与次氯酸钠在低温下反应，有效控制了二异丙基亚磷酰氯的分解，生成二异丙基亚磷酰氯再分批加入l-hyp，避免了l-hyp与次氯酸钠发生副反应，收率高，成本低，得到的产品纯度高，反应条件温和，操作简单，更容易实现工业化生产。
(3)本发明所述的制备方法反应过程可监测，利于产业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
向1000ml反应瓶中加入dipp174g(1.05mol)，搅拌降温至-10℃，在此温度下，开始缓慢滴入有效氯含量为12.5％的次氯酸钠溶液455g(1.6mol)，滴加时间为60min。滴加完毕，继续搅拌60分钟，转速400r/min以上，气相色谱监控反应(ipc-1：dipp<1.0％)。反应结束后，加入亚硫酸氢钠5g，用淀粉-ki试纸测定不变色。
控制內温5℃，分批加入l-hyp100g(0.915mol)，60min加完，每5min加入7.7gl-hyp，加入过程中用25％氢氧化钠溶液保持ph＝9.0，加毕继续搅拌45分钟。当ph不再降低时，停止滴加，保温反应30分钟，hplc监控反应结果(ipc-2)。
反应结束，加入350ml二氯甲烷洗涤，分去二氯相，控制温度5℃，滴加入浓盐酸约85g(0.85mol)，将反应液ph调至2.0，加入工业盐85g，分别加入乙酸乙酯400ml、200ml、100ml萃取水相，萃取毕合并有机相，40℃下减压浓缩至大量析晶，停止蒸馏，降温至0-5℃，继续搅拌4h，过滤，湿品置于50℃鼓风烘箱中干燥24小时，得到产品187.2g，摩尔收率83.2％，hplc检测纯度95.2％。
实施例2
500ml反应瓶中加入纯水208g，l-hyp100g(0.915mol)，降温至5℃，搅拌下开始滴加25％氢氧化钠溶液约40.6g(0.254mol)，此时ph＝9.2，反应液澄清，待用。
向2000ml反应瓶中加入dipp174g(1.05mol)，搅拌降温至-10℃，在此温度下，开始缓慢滴入有效氯含量为12.5％的次氯酸钠溶液455g(1.6mol)，滴加时间为60min。滴加完毕，继续搅拌60分钟，转速400r/min以上。气相色谱监控反应(ipc-1：dipp<1.0％)。反应结束后，加入亚硫酸氢钠5g，用淀粉-ki试纸测定不变色。
控制內温0℃，滴加待用的l-hyp水溶液，60min滴毕，加入过程中用25％氢氧化钠溶液保持ph＝9.5，加毕继续搅拌45分钟。当ph不再降低时，停止滴加，保温反应30分钟，hplc监控反应结果(ipc-2)。
反应结束，加入350ml二氯甲烷洗涤，分去二氯相，控制温度0℃，滴加入浓盐酸约85g(0.85mol)，将反应液ph调至2.0，加入工业盐85g，分别加入乙酸乙酯400ml、200ml、100ml萃取水相，萃取毕合并有机相，40℃下减压浓缩至大量析晶，停止蒸馏，降温至0℃，继续搅拌4h，过滤，湿品置于50℃鼓风烘箱中干燥24小时，得到产品189.3g，摩尔收率84.1％，hplc检测纯度96.5％。
实施例3
向2000ml反应瓶中加入纯水208g，l-hyp100g(0.915mol)，降温至5℃，搅拌下开始滴加25％氢氧化钠溶液约40.6g(0.254mol)，此时ph＝9.3，反应液澄清。待用。
向1000ml反应瓶中加入dipp174g(1.05mol)，搅拌降温至-10℃，在此温度下，开始缓慢滴入有效氯含量为12.5％的次氯酸钠溶液455g(1.6mol)，滴加时间为60min。滴加完毕，继续搅拌60分钟，气相色谱监控反应(ipc-1：dipp<1.0％)。反应结束后，加入亚硫酸氢钠5g，用淀粉-ki试纸测定不变色，作为二异丙基亚磷酰氯反应液。
二异丙基亚磷酰氯反应液保持搅拌，降温至-5℃，用蠕动泵将二异丙基亚磷酰氯反应液加入到l-hyp溶液中，60min滴毕，加入过程中用25％氢氧化钠溶液保持ph＝9.0，加毕继续搅拌45分钟。当ph不再降低时，停止滴加，保温反应30分钟，hplc监控反应结果(ipc-2)。
反应结束，加入350ml二氯甲烷洗涤，分去二氯相，控制温度0℃，滴加入浓盐酸约85g(0.85mol)，将反应液ph调至2.0，加入工业盐85g，分别加入乙酸乙酯400ml、200ml、100ml萃取水相，萃取毕合并有机相，40℃下减压浓缩至大量析晶，停止蒸馏，降温至0℃，继续搅拌4h，过滤，湿品置于50℃鼓风烘箱中干燥24小时，得到产品188.4g，摩尔收率83.7％，hplc检测纯度96.2％。
综上实施例，l-羟基脯氨酸加入形态可以为直接加入l-羟基脯氨酸固体，也可以为匀速滴加l-羟基脯氨酸的水溶液，加入顺序可以正加也可以反加。