一种赖氨酸酮洛芬的制备方法与流程

本发明涉及医药制备技术领域，尤其涉及一种赖氨酸酮洛芬的制备方法。

背景技术

赖氨酸酮洛芬，又称为酮洛芬赖氨酸盐，是赖氨酸和酮洛芬的复盐，具有强效的抗炎、镇痛作用。赖氨酸酮洛芬不仅保持了酮洛芬的原有药效，而且改变了其不溶于水的性质，提高了生物利用度，减少了不良反应，扩大了酮洛芬在临床上的使用范围。

公开号为cn1939893a的专利公开了利用冷冻干燥工艺制备赖氨酸酮洛芬，该方法制得产品多孔、蓬松、性质不稳定。公开号为cn103524365a的专利公开了无水乙醇的结晶工艺，该方法需要使用大量有机溶剂，最高收率在96.2％，hplc最高纯度99.5％。公开号为cn104987287a的专利公开了甲醇溶解，再加反溶剂进行提取分离，该方法需要使用大量非单一的有机溶剂，环境压力大，而且造成产品不易分离、产率低、产品质量差的问题，收率在85％左右，产品纯度最高在99.7％。

技术实现要素：

本发明的目的在于一种赖氨酸酮洛芬的制备方法，所述制备方法得到赖氨酸酮洛芬无溶剂残留、颗粒均匀，喷雾干燥过程不产生杂质，所得赖氨酸酮洛芬和原料酮洛芬纯度保持一致，收率高。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种赖氨酸酮洛芬的制备方法，包括以下步骤：

将dl-赖氨酸和酮基布洛芬水溶液混合，发生成盐反应，得到成盐产物体系；

将所述成盐产物体系进行喷雾干燥，得到赖氨酸酮洛芬。

优选的，所述酮基布洛芬水溶液的质量浓度为10～50％。

优选的，所述dl-赖氨酸和酮基布洛芬水溶液中的酮基布洛芬的摩尔比为1：(0.8～1.2)。

优选的，所述成盐反应的温度为20～40℃.

优选的，所述成盐反应的时间为1～5小时。

优选的，所述喷雾干燥在喷雾干燥器中进行，所述喷雾干燥器的进风口温度为80～120℃，出风口温度为50～100℃。

优选的，所述喷雾干燥器的雾化频率为500～2000rpm。

优选的，所述喷雾干燥器中蠕动泵的转速为10～50rpm。

本发明提供了一种赖氨酸酮洛芬的制备方法，包括以下步骤：将dl-赖氨酸和酮基布洛芬水溶液混合，发生成盐反应，得到成盐产物体系；将所述成盐产物体系进行喷雾干燥，得到赖氨酸酮洛芬。本发明所述的制备方法不需要通过溶媒结晶方法分离、直接通过喷雾干燥便可以得到成品，且反应溶剂体系为水体系，使得制备得到的赖氨酸酮洛芬不包含甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂残留，产品无溶剂残留、颗粒均匀，喷雾干燥过程不产生杂质，所得赖氨酸酮洛芬和原料酮洛芬纯度保持一致，收率高。根据实施例的记载，本发明所述的制备方法得到的赖氨酸酮洛芬的收率最高可达98％。同时，所述制备方法避免使用大量有机溶剂可以显著降低生产成本、降低环境压力。

附图说明

图1为参考公开号为cn103524365a采用乙醇法结晶的赖氨酸酮洛芬的粒度分布图；

图2为实施例1得到的赖氨酸酮洛芬的粒度分布图。

具体实施方式

本发明提供了一种赖氨酸酮洛芬的制备方法，包括以下步骤：

将dl-赖氨酸和酮基布洛芬水溶液混合，发生成盐反应，得到成盐产物体系；

将所述产物体系进行喷雾干燥，得到赖氨酸酮洛芬。

在本发明中，若无特殊说明，所有原料的组分均为本领域技术人员所熟知的市售产品。

本发明将dl-赖氨酸和酮基布洛芬水溶液混合，发生成盐反应，得到成盐产物体系；在本发明中，所述酮基布洛芬水溶液的质量浓度优选为10％～50％，更优选为20％～45％，最优选为30％～40％。

在本发明中，所述dl-赖氨酸和酮基布洛芬水溶液中的酮基布洛芬的摩尔比优选为1：(0.8～1.2)，更优选为1：(0.9～1.1)。

在本发明中，所述成盐反应的温度优选为20～40℃，更优选为25～35℃，最优选为28～32℃；所述成盐反应的时间优选为1～5小时，更优选为2～4小时。

在本发明中，所述成盐反应优选在搅拌的条件下进行；本发明对所述搅拌没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的搅拌过程进行搅拌即可。

得到成盐产物体系后，本发明将所述产物体系进行喷雾干燥，得到赖氨酸酮洛芬；在本发明中，所述喷雾干燥优选在喷雾干燥器中进行；本发明对所述喷雾干燥器的型号没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的喷雾干燥器进行喷雾干燥即可。

在本发明中，所述喷雾干燥器的进风口温度优选为80～120℃，更优选为90～110℃，最优选为95～105℃；所述喷雾干燥器的出风口温度优选为50～100℃，更优选为60～90℃，最优选为70～80℃。

在本发明中，所述喷雾干燥器的雾化频率优选为500～2000rpm，更优选为800～1600rpm，最优选为1200～1400rpm。

在本发明中，所述喷雾干燥的过程优选为将产物体系加至喷雾干燥器料斗中，设置进风口温度、出风口温度、雾化频率，启动喷雾干燥机，开启引风机，加热；达到设定的进风口温度、出风口温度后，开启雾化器和蠕动泵，进行喷雾干燥。

在本发明中，所述喷雾干燥器中蠕动泵的转速优选为10～50rpm，更优选为20～40rpm，最优选为25～35rpm。

下面结合实施例对本发明提供的赖氨酸酮洛芬的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

将5.3kg酮洛芬(hplc纯度99.8％)和10.1kg质量浓度为30％dl-赖氨酸水溶液混合，在25℃、搅拌条件下进行成盐反应2小时，得到成盐产物体系。

将所述成盐产物体系加至喷雾干燥器料斗中，设置进风温度100℃、出风口温度为85℃，雾化频率1000rpm，启动喷雾干燥机，开启引风机，开始加热，待进风口温度达到100℃，出风口温度达到85℃时，开启雾化器和蠕动泵，控制蠕动泵的转速为23rpm，进行喷雾干燥，得赖氨酸酮洛芬8.7kg(hplc纯度99.8％)，收率98％。

图2为所述赖氨酸酮洛芬的粒度分布图，图1为参考公开号为cn103524365a采用乙醇法结晶的赖氨酸酮洛芬的粒度分布图；由图1和图2可知，本发明所述的喷雾干燥法制备得到的赖氨酸酮洛芬的粒度更均匀。

实施例2

将5.3kg酮洛芬(hplc纯度99.7％)和10.1kg质量浓度为30％dl-赖氨酸水溶液混合，在25℃、搅拌条件下进行成盐反应2小时，得到成盐产物体系。

将所述成盐产物体系，加至喷雾干燥器料斗中，设置进风温度120℃、出风口温度为100℃，雾化频率2000rpm，启动喷雾干燥机，开启引风机，开始加热，待进风口温度达到120℃，出风口温度达到100℃时，开启雾化器和蠕动泵，控制蠕动泵的转速为25rpm，进行喷雾干燥，得赖氨酸酮洛芬8.6kg(hplc纯度99.7％)，收率97％。

实施例3

将5.3kg酮洛芬(hplc纯度99.5％)和10.1kg质量浓度为30％dl-赖氨酸水溶液混合，在25℃、搅拌条件下进行成盐反应2小时，得到成盐产物体系。

将所述成盐产物体系，加至喷雾干燥器料斗中，设置进风温度80℃、出风口温度为60℃，雾化频率500rpm，启动喷雾干燥机，开启引风机，开始加热，待进风口温度达到80℃，出风口温度达到60℃时，开启雾化器和蠕动泵，控制蠕动泵的转速为20rpm，进行喷雾干燥，得赖氨酸酮洛芬8.5kg(hplc纯度99.5％)，收率95.9％。

由以上实施例可知，本发明所述的制备方法得到的赖氨酸酮洛芬的收率最高可达98％。产品无有机溶剂残留显而易见，所得赖氨酸酮洛芬纯度和原料酮洛芬纯度保持一致。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。