本发明属于有机合成技术领域，具体地说，涉及一种(r)-2-(2-取代-5-氟苯)吡咯烷的制备方法。
背景技术
作为许多药物的主要成分或关键中间体，越来越多的光学纯的吡咯烷衍生物被发现具有抗肿瘤、抗真菌、抗精神病、抗麻风病、镇痛、治疗心脑血管等疾病的活性。因此，吡咯烷衍生物的生物活性及其合成方法的研究越来越受到人们的重视。目前对于手性吡咯烷的报道已非常多，并且很多方法都成功地应用在化学制药领域，但是对于(r)-2-(2-取代-5-氟苯)吡咯烷的合成方法还很有限。
如式(1)所示，sasmal等人(wo2013/88256)采用(s)-叔丁基亚磺酰胺来诱导手性中间体的合成，然而第三步使用了价格昂贵且需求量大的三乙基硼氢化锂，而且该步收率只有36％。这点导致生产成本较高。因此，需要开发成本更低的合成工艺路线。
如式(2)所示，zhangyichao等人(cn108101820)以对二氟苯和1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷酮为原料，经开环反应、r-cbs还原、mitsunobu关环反应、脱保护等步骤合成了(r)-2-(2,5-二氟苯)吡咯烷。该路线所用的r-cbs比较昂贵，而且第三步mitsunobu关环后得到的产品的对映体过量值只有90％左右，这两点限制了其在工业化上的应用。
总体来说，目前制备(r)-2-(2-取代-5-氟苯)吡咯烷的工艺存在着成本较高，立体选择性不够好，不适合大规模生产等问题。
技术实现要素：
针对现有技术中上述的不足，本发明的目的在于提供了一种(r)-2-(2-取代-5-氟苯)吡咯烷的制备方法；该制备方法具有成本较低、立体选择性高、适合工业化等优点。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种(r)-2-(2-取代-5-氟苯)吡咯烷的制备方法：包括以下步骤：(1)将2-取代-5-氟苯甲醛与s-叔丁基亚磺酰胺发生缩合反应得到化合物ⅰ；(2)将化合物ⅰ与格氏试剂发生格氏加成反应得到化合物ⅱ；(3)将化合物ⅱ与有机碱发生关环反应得到化合物ⅲ；(4)将化合物ⅲ与氯化氢乙醇发生脱保护反应得到(r)-2-(2-取代-5-氟苯)吡咯烷；
其中，2-取代-5-氟苯甲醛的结构式为
本发明采用的反应路线如下所示：
其中，步骤(1)包括：将2-取代-5-氟苯甲醛、s-叔丁基亚磺酰胺和钛酸四乙酯加入反应瓶，升温反应至原料消失；接着依次经加水、过滤、萃取、浓缩，得到化合物ⅰ；2-取代-5-氟苯甲醛与s-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1:1.1-1.3。
步骤(2)包括：将(3-溴丙氧基)叔丁基二甲基硅烷与镁屑形成格氏试剂；将格氏试剂滴入化合物ⅰ的四氢呋喃溶液的温度为-80℃-70℃；接着升温并加入四丁基氟化铵反应过夜；接着依次经加水、萃取、浓缩，得到化合物ⅱ。
步骤(3)包括：将化合物ⅱ、有机碱和有机溶剂混合；其中，有机溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙二醇二甲醚、二氧六环和甲苯中的一种；有机碱包括三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺和氮甲基吗啡啉中的一种；接着滴加甲磺酰氯，再加入叔丁醇钾反应过夜；接着依次经加水、萃取、浓缩、打浆，得到化合物ⅲ。
步骤(4)包括：将化合物ⅲ和浓度为5-6mol/l的氯化氢乙醇加热反应至原料消失；接着依次经过滤、洗涤、调碱、过滤、干燥、得到(r)-2-(2-取代-5-氟苯)吡咯烷。
本发明提供的一种(r)-2-(2-取代-5-氟苯)吡咯烷的制备方法的有益效果是：
本发明提供的该种(r)-2-(2-取代-5-氟苯)吡咯烷的制备方法，通过引入s-亚磺酰胺辅助试剂，控制格氏试剂对芳基亚胺的立体选择性加成，高度立体选择性地合成了(r)-2-(2-取代-5-氟苯)吡咯烷。与现有制备方法相比，具有反应简短，立体选择性高，易于规模化生产等优点，具有较好的应用前景。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。
实施例1：(r)-2-(2,5-二氟苯)吡咯烷的制备
步骤一：化合物ⅰa的合成
将2,5-二氟苯甲醛50.0g(0.352mol,1.0eq)、s-叔丁基亚磺酰胺51.2g(0.422mol,1.2eq)和钛酸四乙酯100ml加入反应瓶中，升温至60-65℃反应8h至原料消失。降到室温，倒入水500ml中，过滤。滤液用甲苯150ml萃取一次。固体用甲苯100mlx3搅洗，过滤。合并甲苯相，用水100mlx3洗涤，浓缩至干得70.8g，收率82％。
步骤二：化合物ⅱa的合成
氮气保护下，在三口瓶中加入干燥的镁屑8.4g(0.352mol,1.25eq)。将(3-溴丙氧基)叔丁基二甲基硅烷89.1g(0.352mol,1.25eq)溶于四氢呋喃345ml中滴入，先滴加50ml等引发后继续滴加剩余的溶液，控制体系微沸。滴毕，于60℃继续反应3h，降到室温。将化合物ⅰa69.0g(0.282mol,1.0eq)的四氢呋喃溶液345ml，降至-78℃，缓慢滴加前面制好的格氏试剂控制内温-80℃-70℃。滴毕，于-80℃-70℃反应1h，然后缓慢升至-10-0℃。滴加tbaf92.0g(0.352mol,1.25eq)，滴毕缓慢升至室温反应过夜。加水690ml和甲基叔丁基醚345ml，分液，水相再用甲基叔丁基醚345ml萃取。合并有机相，用水300ml洗，饱和食盐水300ml洗。有机相减压浓缩至干，得到50.2g，收率58％。
步骤三：化合物ⅲa的合成
将化合物ⅱa50.0g(0.167mol,1.0eq)和三乙胺25.4g(0.251mol,1.5eq)溶于四氢呋喃300ml中，降温至0-10℃。滴加甲磺酰氯22.9g(0.200mol,1.2eq)，控温0-10℃。滴毕，于该温度下反应2h。分批加入叔丁醇钾41.2g(0.367mol,2.2eq)，控温0-10℃。加毕，升至室温反应过夜。加入水300ml和甲基叔丁基醚300ml，分液。水相用甲基叔丁基醚150ml萃取。合并有机相，用水300ml洗涤，饱和食盐水300ml洗涤。有机相减压浓缩至干，用石油醚300ml搅拌3h，过滤，干燥得到34.5g，收率72％。
步骤四：(r)-2-(2,5-二氟苯)吡咯烷的合成
将化合物ⅲa30.0g(0.104mol,1.0eq)和浓度为6mol/l的氯化氢乙醇240ml放入反应瓶，在60-70℃反应12h。降至0-10℃，保持1h。过滤，甲基叔丁基醚洗涤。将固体加入水60ml中，用氢氧化钠调节ph＝9，过滤，干燥得到(r)-2-(2,5-二氟苯)吡咯烷19.2g，收率84％。
1h-nmr(cdcl3):7.22-7.26(1h,m),6.91-6.97(1h,m),6.82-6.88(1h,m),4.39(1h,t,j＝7.6hz),3.13-3.18(1h,m),3.01-3.08(1h,m),2.21-2.30(1h,m),1.78-1.93(3h,m),1.56-1.65(1h,m).
实施例2：(r)-2-(3-氟苯)吡咯烷的制备
步骤一：化合物ⅰb的合成
将3-氟苯甲醛20.0g(0.161mol,1.0eq)，s-叔丁基亚磺酰胺23.4g(0.193mol,1.2eq)，钛酸四乙酯40ml加入反应瓶中，升温至60-65℃反应8h至原料消失。降到室温，倒入水200ml中，过滤。滤液用甲苯60ml萃取一次。固体用甲苯40mlx3搅洗，过滤。合并甲苯相，用水40mlx3洗涤，浓缩至干得28.9g，收率79％。
步骤二：化合物ⅱb的合成
氮气保护下，在三口瓶中加入干燥的镁屑3.3g(0.137mol,1.25eq)。将(3-溴丙氧基)叔丁基二甲基硅烷34.7g(0.137mol,1.25eq)溶于四氢呋喃125ml中滴入，先滴加30ml等引发后继续滴加剩余的溶液，控制体系微沸。滴毕，于60℃继续反应3h，降到室温。将化合物ⅰb25.0g(0.110mol,1.0eq)的四氢呋喃溶液125ml，降至-78℃，缓慢滴加前面制好的格氏试剂控制内温-80℃--70℃。滴毕，于-80℃-70℃反应1h，然后缓慢升至-10-0℃。滴加tbaf35.8g(0.137mol,1.25eq)，滴毕缓慢升至室温反应过夜。加水250ml和甲基叔丁基醚125ml，分液，水相再用甲基叔丁基醚125ml萃取。合并有机相，用水100ml洗，饱和食盐水100ml洗。有机相减压浓缩至干，得到17.1g，收率54％。
步骤三：化合物ⅲb的的合成
将化合物ⅱb15.0g(0.052mol,1.0eq)和三乙胺7.9g(0.078mol,1.5eq)溶于四氢呋喃90ml中，降温至0-10℃。滴加甲磺酰氯7.1g(0.062mol,1.2eq)，控温0-10℃。滴毕，于该温度下反应2h。分批加入叔丁醇钾12.8g(0.114mol,2.2eq)，控温0-10℃。加毕，升至室温反应过夜。加入水90ml和甲基叔丁基醚90ml，分液。水相用甲基叔丁基醚45ml萃取。合并有机相，用水60ml洗涤，饱和食盐水60ml洗涤。有机相减压浓缩至干，用石油醚100ml搅拌3h，过滤，干燥得到9.8g，收率70％。
步骤四：(r)-2-(3-氟苯)吡咯烷的合成
将化合物ⅲb6.0g(0.022mol,1.0eq)和浓度为6mol/l的氯化氢乙醇48ml放入反应瓶，在60-70℃反应12h。降至0-10℃，保持1h。过滤，甲基叔丁基醚洗涤。将固体加入水12ml中，用氢氧化钠调节ph＝9，过滤，干燥得到(r)-2-(3-氟苯)吡咯烷3.1g，收率85％。
1hnmr(cdcl3):7.25-7.20(m,1h),7.11-7.05(m,2h),6.91-6.86(m,1h),4.12-4.07(m,1h),3.15-3.11(m,1h),3.01-2.96(m,1h),2.15-2.11(m,1h),1.91-1.57(m,3h).
实施例3：(r)-2-(2-氯-5-氟苯)吡咯烷的制备
步骤一：化合物ⅰc的合成
将2-氯-5-氟苯甲醛25.0g(0.158mol,1.0eq)，s-叔丁基亚磺酰胺22.9g(0.189mol,1.2eq)，钛酸四乙酯50ml加入反应瓶中，升温至60-65℃反应8h至原料消失。降到室温，倒入水250ml中，过滤。滤液用甲苯75ml萃取一次。固体用甲苯50mlx3搅洗，过滤。合并甲苯相，用水50mlx3洗涤，浓缩至干得33.5g，收率81％。
步骤二：化合物ⅱc的合成
氮气保护下，在三口瓶中加入干燥的镁屑2.9g(0.119mol,1.25eq)。将(3-溴丙氧基)叔丁基二甲基硅烷30.1g(0.119mol,1.25eq)溶于四氢呋喃125ml中滴入，先滴加30ml等引发后继续滴加剩余的溶液，控制体系微沸。滴毕，于60℃继续反应3h，降到室温。将化合物ⅰc25.0g(0.096mol,1.0eq)的四氢呋喃溶液125ml，降至-78℃，缓慢滴加前面制备的格氏试剂控制内温-80℃--70℃。滴毕，于-80℃--70℃反应1h，之后缓慢升至-10-0℃。滴加tbaf31.0g(0.119mol,1.25eq)，滴毕缓慢升至室温反应过夜。加水250ml和甲基叔丁基醚125ml，分液，水相再用甲基叔丁基醚125ml萃取。合并有机相，用水100ml洗，饱和食盐水100ml洗。有机相减压浓缩至干，得到20.3g，收率53％。
步骤三：化合物ⅲc的合成
将化合物ⅱc16g(0.050mol,1.0eq)和三乙胺7.5g(0.075mol,1.5eq)溶于四氢呋喃96ml中，降温至0-10℃。滴加甲磺酰氯6.9g(0.060mol,1.2eq)，控温0-10℃。滴毕，于该温度下反应2h。分批加入叔丁醇钾14.8g(0.132mol,2.2eq)，控温0-10℃。加毕，升至室温反应过夜。加入水96ml和甲基叔丁基醚96ml，分液。水相用甲基叔丁基醚48ml萃取。合并有机相，用水64ml洗涤，饱和食盐水64ml洗涤。有机相减压浓缩至干，用石油醚100ml搅拌3h，过滤，干燥得到10.9g，收率72％。
步骤四：(r)-2-(2-氯-5-氟苯)吡咯烷的合成
将化合物ⅲc8.0g(0.026mol,1.0eq)和浓度为6mol/l氯化氢乙醇64ml放入反应瓶，在60-70℃反应12h。降至0-10℃，保持1h。过滤，甲基叔丁基醚洗涤。将固体加入水16ml中，用氢氧化钠调节ph＝9，过滤，干燥得到(r)-2-(2-氯-5-氟苯)吡咯烷4.2g，收率80％。
1hnmr(cdcl3):7.12-7.20(m,1h),6.78-6.87(m,1h),6.68-6.75(m,1h),4.29-4.33(m,1h),2.94-3.10(m,2h),2.13-2.17(m,1h),1.71-1.80(m,2h),1.43-1.55(m,1h)。