本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种7-氮杂吲哚的制备方法。
背景技术
7-氮杂吲哚系列化合物是一类重要的杂环中间体，具有良好的生物和药用价值，是许多药物的核心结构，如抗肿瘤药，多巴胺d4受体，p38激酶抑制剂，凝血酶抑制剂等，因而在医学研究中具备广泛的应用价值。
目前，国内外报道合成7-氮杂吲哚的方法比较少，一篇joc文献(r.r.lorenz,b.f.tullar,c.f.koelsch,s.archer,j.org.chem.1965,30,2531)报道了如下方法：
该路线步骤a中2-氨基-3-甲基吡啶与原甲酸三乙酯反应的产物不稳定，极易变质，导致反应b产品纯度不高；步骤c中，反应条件是在250℃下回流关环，反应温度过高，不易控制，耗能高。这些缺点都给其工业化生产带来不便。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一种合成7-氮杂吲哚的制备方法，该方法操作简单，适用于工业化生产。
本发明的目的是这样实现的：
一种7-氮杂吲哚的制备方法，包括下列步骤：
a、2-氨基-3-甲基吡啶即化合物i在溶剂和脱水剂的作用下，与n-甲基甲酰苯胺发生加成消除反应，得到n-甲基-n-苯基-n’-(2-(3-甲基吡啶)基)甲脒即化合物ⅱ；其中，所述脱水剂为p2o5或pcl5；化合物i与脱水剂的摩尔量之比为1.0:1.0～2.0；化合物i与n-甲基甲酰苯胺的摩尔量之比为1.0:1.0；反应温度为40℃；反应时间为4h；
b、化合物ⅱ在强碱和溶剂的作用下，发生分子内关环，得到7-氮杂吲哚即化合物ⅲ；所述强碱为正丁基锂、nahmds或lda；化合物ⅱ与强碱的摩尔量之比为1.0:1.0～1.5；反应温度为-20℃；反应时间为5h；反应过程如下式所示：
其中，步骤a中：
所述反应溶剂为二氯甲烷；
所述脱水剂优选地，为pcl5；所述化合物i与脱水剂的摩尔量之比优选地，为1.0:1.2；
优选地，步骤a中，所述反应完成后，还包括：反应体系降温；将反应体系倒入氨水中；抽滤；有机层水洗两次；干燥；蒸干。
其中，步骤b中：
所述反应溶剂为干燥四氢呋喃；
所述强碱为正丁基锂、nahmds或lda；优选地，为lda；化合物ⅱ与强碱的摩尔量之比为1.0:1.0～1.5；优选地，化合物ⅱ与强碱的摩尔量之比为1.0:1.5；
优选地，步骤b中，所述反应完成后，还包括：将反应体系倒入1m柠檬酸水溶液中淬灭反应；萃取；水层反萃；合并有机层水洗；干燥；蒸干。
本发明的有益效果在于，本发明利用化合物i为起始原料得到目标化合物。本发明方法较原方法合成路线缩短，反应条件温和可控，每步产品纯度较高，后处理简单，总收率较高，路线的可行性更强，易于工业化的生产。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
1.1在单口瓶中，将2.0g2-氨基-3-甲基吡啶和2.5gn-甲基甲酰苯胺加入40ml二氯甲烷中，冰水浴下搅拌加入3.15gp2o5。反应4小时后，将反应体系缓慢倒入40ml氨水中，抽滤除去不溶物。分出有机层，有机层水洗两次，无水硫酸钠干燥，蒸干得浅黄色固体2.91g，收率为70％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.91(s,1h),8.16(d,j＝3.9hz,1h),7.46(d,j＝7.2hz,1h),7.39(t,j＝7.9hz,2h),7.27(d,j＝7.9hz,2h),7.17(t,j＝7.4hz,1h),6.89-6.91(m,1h),3.59(s,3h),2.39(s,3h)。
1.2在单口瓶中，将2.0g2-氨基-3-甲基吡啶和2.5gn-甲基甲酰苯胺加入40ml二氯甲烷中，冰水浴下搅拌加入4.62gpcl5。反应4小时后，将反应体系缓慢倒入40ml氨水中，抽滤除去不溶物。分出有机层，有机层水洗两次，无水硫酸钠干燥，蒸干得浅黄色固体3.87g，收率为93％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.91(s,1h),8.16(d,j＝3.9hz,1h),7.46(d,j＝7.2hz,1h),7.39(t,j＝7.9hz,2h),7.27(d,j＝7.9hz,2h),7.17(t,j＝7.4hz,1h),6.89-6.91(m,1h),3.59(s,3h),2.39(s,3h)。
1.3在单口瓶中，将2.0g2-氨基-3-甲基吡啶和2.5gn-甲基甲酰苯胺加入40ml二氯甲烷中，冰水浴下搅拌加入3.85gpcl5。反应4小时后，将反应体系缓慢倒入40ml氨水中，抽滤除去不溶物。分出有机层，有机层水洗两次，无水硫酸钠干燥，蒸干得浅黄色固体3.37g，收率为81％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.91(s,1h),8.16(d,j＝3.9hz,1h),7.46(d,j＝7.2hz,1h),7.39(t,j＝7.9hz,2h),7.27(d,j＝7.9hz,2h),7.17(t,j＝7.4hz,1h),6.89-6.91(m,1h),3.59(s,3h),2.39(s,3h)。
1.4在单口瓶中，将2.0g2-氨基-3-甲基吡啶和2.5gn-甲基甲酰苯胺加入40ml二氯甲烷中，冰水浴下搅拌加入5.77gpcl5。反应4小时后，将反应体系缓慢倒入40ml氨水中，抽滤除去不溶物。分出有机层，有机层水洗两次，无水硫酸钠干燥，蒸干得浅黄色固体3.74g，收率为90％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.91(s,1h),8.16(d,j＝3.9hz,1h),7.46(d,j＝7.2hz,1h),7.39(t,j＝7.9hz,2h),7.27(d,j＝7.9hz,2h),7.17(t,j＝7.4hz,1h),6.89-6.91(m,1h),3.59(s,3h),2.39(s,3h)。
实施例2
2.1在三口瓶中，氮气保护下，将5gn-甲基-n-苯基-n’-(2-(3-甲基吡啶)基)甲脒溶于30ml干燥四氢呋喃中，降入-20℃。然后缓慢滴入13ml正丁基锂(2.5m)，反应5小时后，将反应体系倒入1m柠檬酸水溶液中淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，分出有机层，水层反萃一遍，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到7-氮杂吲哚1.04g，收率为40％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.13(s,1h),8.29(dd,j＝4.7,1.2hz,1h),7.94(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.34(d,j＝3.5hz,1h),7.07(dd,j＝4.8hz,1h),6.49(d,j＝3.5hz,1h)。
2.2在三口瓶中，氮气保护下，将5gn-甲基-n-苯基-n’-(2-(3-甲基吡啶)基)甲脒溶于30ml干燥四氢呋喃中，降入-20℃。然后缓慢滴入16mlnahmds(2m)，反应5小时后，将反应体系倒入1m柠檬酸水溶液中淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，分出有机层，水层反萃一遍，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到7-氮杂吲哚1.31g，收率为52％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.13(s,1h),8.29(dd,j＝4.7,1.2hz,1h),7.94(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.34(d,j＝3.5hz,1h),7.07(dd,j＝4.8hz,1h),6.49(d,j＝3.5hz,1h)。
2.3在三口瓶中，氮气保护下，将5gn-甲基-n-苯基-n’-(2-(3-甲基吡啶)基)甲脒溶于30ml干燥四氢呋喃中，降入-20℃。然后缓慢滴入16mllda(2.5m)，反应5小时后，将反应体系倒入1m柠檬酸水溶液中淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，分出有机层，水层反萃一遍，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到7-氮杂吲哚1.7g，收率为65％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.13(s,1h),8.29(dd,j＝4.7,1.2hz,1h),7.94(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.34(d,j＝3.5hz,1h),7.07(dd,j＝4.8hz,1h),6.49(d,j＝3.5hz,1h)。
2.4在三口瓶中，氮气保护下，将5gn-甲基-n-苯基-n’-(2-(3-甲基吡啶)基)甲脒溶于30ml干燥四氢呋喃中，降入-20℃。然后缓慢滴入11mllda(2.5m)，反应5小时后，将反应体系倒入1m柠檬酸水溶液中淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，分出有机层，水层反萃一遍，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到7-氮杂吲哚1.23g，收率为47％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.13(s,1h),8.29(dd,j＝4.7,1.2hz,1h),7.94(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.34(d,j＝3.5hz,1h),7.07(dd,j＝4.8hz,1h),6.49(d,j＝3.5hz,1h)。
综上所述，本发明7-氮杂吲哚的制备方法具有合成路线简短、操作简便、成本低、产率高的优点。