本发明属于抗生素中间体合成技术领域，具体涉及（z）-2-（5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基）-2-三苯甲氧亚胺基乙酸的合成方法。
背景技术
头孢吡普是第五代头孢菌素类抗生素，为广谱头孢菌素类药物，它对革兰阳性菌、革兰阴性菌以及厌氧菌都有抗菌活性，是第一个对mrsa和vrsa有效的头孢菌素药物，而且很少会引起耐药性，因此其侧链酸合成工业化具有重要意义。
技术实现要素：
本发明提供了一种合成步骤少、成本低，且所用各个物料廉价易得，有利于工业化生产、污染小的头孢吡普侧链酸的合成方法。
本发明采用以下技术方案：
一种头孢吡普侧链酸的合成方法，所述头孢吡普侧链酸即（z）-2-（5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基）-2-三苯甲氧亚胺基乙酸的化学式如下，
（ⅰ）
该方法包括以下步骤：
a）以化合物丙二腈为原料，与亚硝酸钠反应得到化合物（ⅱa），然后与化学式为（ⅱb）的化合物进行威廉姆逊（williamson）合成得到化学式为（ⅲ）的化合物:
（ⅱa）（ⅱb）（ⅲ）
b）a步所得的化学式为（ⅲ）的化合物与氨水进行脒化反应，得到化学式为（ⅳ）的化合物：
（ⅳ）
c)b步中所得的化学式为（ⅳ）的化合物与硫氰酸钾环化，得到化学式为（ⅴ）的化合物：
（ⅴ）
d）c步所得的化学式为（ⅴ）的化合物，在强碱的作用下水解，得到化学式为（ⅰ）的目标化合物。
上述合成方法中，所述步骤a中的威廉姆逊合成所用的碱为三乙胺，反应温度在5℃；b中反应所述的氨水必须为浓氨水，反应温度为-5℃；c中反应所述反应体系必须为无水条件，反应温度不能超过0℃，d中反应所述反应体系温度必须控制在50∽55℃。
上述合成步骤中的化学式为:
a）
（ⅱa）（ⅱb）（ⅲ）
b）
（ⅳ）
c）
（ⅰ）
相对于现有技术，本发明提供的5（z）-2-（5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基）-2-三苯甲氧亚胺基乙酸的合成方法，具有路线短，合成操作简单，易于工业化等优点。另外，本发明的产品纯度（lc)可以达到99%，因此该方法提供的产品在纯度方面有很大优势，同时也为后续的高纯度头孢吡普的合成提供了保证。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本发明的（z）-2-（5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基）-2-三苯甲氧亚胺基乙酸的合成方法具体包括以下步骤：
在三口瓶中加入丙二睛1mol，水1.5mol及冰醋酸2.6mol，降温至0~5℃，分批加入亚硝酸钠1.5mol，0~5℃反应1h，用浓盐酸调ph=2，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得红棕色液体，得到（ⅱa）化合物，收率:85%∽90%，lc:95%∽97%。
氮气保护下，三口瓶中加入（ⅱa）化合物1mol，降温到0~5℃加入三乙胺2.5mol搅拌1h，0~5℃加入化学式为（ⅱb）化合物1.3mol，加完后升至室温25℃，然后5±2℃下反应5h。水洗、乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得红棕色油状液体。得到通式为（ⅲ）的化合物，收率:80%∽85%，lc:85%∽90%。
三口瓶中加入化学式为（ⅲ）的化合物1mol，加入氨水3mol，乙醇4mol，降温到-5~0℃反应4h停止。水洗，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得红棕色颗粒狀固体，得到通式为（ⅳ）的化合物，收率:50%，lc:80%。
三口瓶中加入化学式为（ⅳ）的化合物1mol，甲醇20g，降温到-5~0℃加入三乙胺2mol，搅拌1h，-15~-10℃缓慢加入溴素1mol，搅拌1h，-15~-10度加入硫氰化钾，-5~0℃反应3h。过滤，甲醇淋洗真空干燥后为浅黄色粉末，得到通式为（ⅴ）的化合物，收率:60%，lc:98%。
三口瓶中加入化学式为（ⅴ）的化合物mol，氢氧化钠1.1mol，水16.87g，50~55℃反应6h停止。降温至30℃，浓盐酸调ph=1，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。乙酸乙酯石油醚1:3重结晶，得到淡黄色固体即通式为（ⅰ）的化合物，收率为72%，lc:99%。
h-nmr(dmso-d6,）：δ7.19-7.21（6h,m，arh），7.25-7.33（9h,m，arh），8.17（2h，s，nh2）
lc-ms
反应总收率为20%，lc:99%。
上述合成方法中使用的鉴定方法：布鲁克avanceiii400mhz超导核磁共振谱仪分析方法:lc（液相色谱纯度);岛津lc-10atvp，岛津c-18色谱柱，流动相：乙腈：水=55:45,流速2ml/min。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。