本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法。
背景技术
2015年艾伯维宣布，其开发的治疗慢性淋巴细胞白血病的新药venetoclax(abt-199)获得fda的突破性药物认证。该药物是一种实验性b细胞淋巴瘤因子-2(bcl-2)抑制剂。abt-199/venetoclax作为单药在难治性/复发性cll显示高反应率。特别是在难治性/复发性cll中显示高cr率(作为单药29％，与利妥昔单抗联用39％)。所以abt-199可以作为有效单药或与其他药物联用倾向于血液学恶性病宽广谱型新药。5-溴-7-氮杂吲哚是合成新药venetoclax(abt-199)的关键中间体。
现有技术中，如wo2004/78757,2004,a2；cn106045995,2016,a；us2011/28511,2011,a1中就介绍了venetoclax(abt-199)关于及其中间体的制备方法。但是5-溴-7-氮杂吲哚制备方法主要通常有3种：1.是氧化反应，将5-溴-2,3-二氢-1h-吡咯基[2,3-b]吡啶氧化成5-溴-7-氮杂吲哚，这种方法氧化反应周期长，通常需要5-7天，且容易反应不彻底，导致收率低，而且氧化过程产生大量废水，给环保带来很大压力；2.是用5-溴-7-氮杂氧化吲哚还原合成，还原反应需要用到硼烷、或者金属氢化物等还原剂，反应不容易控制，不适宜在工业化生产中使用；3.是吡啶炔基化合物进行分子内关环，首先，吡啶炔基化合物的合成采用是金属催化反应，有重金属污染，其次，关环通常采用高压釜加压来促进产物生产，高压反应以及相关操作风险性高，不利于工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种合成5-溴-7-氮杂吲哚的简单、安全、易于放大生产的制合成方法。
本发明提供的5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：
(1)(e)-3-((3,5-二溴吡啶-2-基)亚氨基)丙酸甲脂的合成，反应式如下：
(2)5-溴-1h-吡咯[2,3-b]嘧啶-3-羧酸甲脂的合成，反应式如下：
(3)5-溴-7-氮杂吲哚的合成，反应式如下：
可选地，5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法包括以下步骤：
(1)将2,5-二溴-2-氨基吡啶、3,3-二乙氧基丙酸甲脂和第一催化剂加入反应釜中，搅拌2小时，升温至95摄氏度，搅拌3小时，原料反应完毕，加入水和萃取用有机溶剂，分液，有机相干燥过滤，蒸干溶剂得产品(e)-3-((3,5-二溴吡啶-2-基)亚氨基)丙酸甲脂。
(2)将(e)-3-((3,5-二溴吡啶-2-基)亚氨基)丙酸甲酯和第一溶剂加入反应釜中，缓慢加入强碱搅拌2小时，加入第二催化剂和缚酸剂升温至80摄氏度，搅拌14小时，原料反应完毕，过滤，加入水和萃取用有机溶剂，分液，有机相干燥过滤，蒸干溶剂得产品，5-溴-1h-吡咯[2,3-b]嘧啶-3-羧酸甲脂。
(3)将5-溴-1h-吡咯[2,3-b]嘧啶-3-羧酸甲脂、第二溶剂和碱加入反应釜中，升温至140摄氏度，搅拌16小时，原料反应完毕，加水搅拌，分液，有机相干燥，蒸除有机溶剂，重结晶得5-溴-7-氮杂吲哚。
其中，步骤(1)中，所述第一催化剂为对甲苯磺酸、醋酸、三氟乙酸、硫酸或磷酸；所述萃取用有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；步骤(2)中，所述第一溶剂为1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚或四氢呋喃；所述强碱为氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或二异丙基氨基锂；所述第二催化剂为溴化亚铜或碘化亚铜；所述缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺或dmap；步骤(3)中，所述第二溶剂为乙二醇二甲醚、四氢呋喃或二氧六环等；所述碱为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸铯或碳酸钠。
可选地，步骤(1)中，所述2,5-二溴-2-氨基吡啶与3,3-二乙氧基丙酸甲脂的摩尔比为1：(1-1.1)。
可选地，步骤(2)中，所述(e)-3-((3,5-二溴吡啶-2-基)亚氨基)丙酸甲酯、强碱、第二催化剂和缚酸剂的摩尔比为1：(1-1.2)：(0.05-0.15)：(0.5-1.5)。
可选地，步骤(3)中，5-溴-1h-吡咯[2,3-b]嘧啶-3-羧酸甲脂与碱的摩尔比为1：(8-12)。
可选地，5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法包括以下步骤：
(1)将1000mol2,5-二溴-2-氨基吡啶、1050mol3,3-二乙氧基丙酸甲脂和催化量的对甲苯磺酸加入反应釜中，搅拌2小时，升温至95摄氏度，搅拌3小时，原料反应完毕，加入500l水和1000l二氯甲烷，分液，有机相干燥过滤，蒸干溶剂得产品(e)-3-((3,5-二溴吡啶-2-基)亚氨基)丙酸甲脂；
(2)将500mol(e)-3-((3,5-二溴吡啶-2-基)亚氨基)丙酸甲酯和700l1,4-二氧六环加入反应釜中，缓慢加入550mol氢化钠，搅拌2小时，加入50mol溴化亚铜、500mol三乙胺升温至80摄氏度，搅拌14小时，原料反应完毕，过滤，加入500l水和1000l二氯甲烷，分液，有机相干燥过滤，蒸干溶剂得产品，5-溴-1h-吡咯[2,3-b]嘧啶-3-羧酸甲脂；
(3)将419mol5-溴-1h-吡咯[2,3-b]嘧啶-3-羧酸甲脂和500l乙二醇二甲醚，氢氧化钾加入反应釜中，升温至140摄氏度，搅拌16小时，原料反应完毕，加水搅拌，分液，有机相干燥，蒸除有机溶剂，重结晶得5-溴-7-氮杂吲哚。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明反应条件温和，易于操作，不需要无水无氧操作，也无需高温高压，安全性高；
(2)本发明的反应步骤的收率高；
(3)本发明反应原料易得，成本低；
(4)本发明反应无需采用重金属进行催化反应；
(5)本发明生产工艺可以实现工业化，可以进行百公斤级生产。
应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本发明。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供的5-溴-7-氮杂吲哚的合成路线如下：
实施例1
(1)(e)-3-((3,5-二溴吡啶-2-基)亚氨基)丙酸甲脂的合成
将2,5-二溴-2-氨基吡啶(252kg，1000mol)，3,3-二乙氧基丙酸甲脂(185kg，1050mol)，催化量的对甲苯磺酸加入反应釜中，搅拌2小时，升温至95摄氏度，搅拌3小时，原料反应完毕，加水500l和二氯甲烷1000l，分液，有机相干燥过滤，蒸干溶剂得产品(e)-3-((3,5-二溴吡啶-2-基)亚氨基)丙酸甲脂，(299.1kg，844mol)，收率89.1％。
(2)5-溴-1h-吡咯[2,3-b]嘧啶-3-羧酸甲脂的合成
将(e)-3-((3,5-二溴吡啶-2-基)亚氨基)丙酸甲酯(168kg，500mol)，1,4-二氧六环700l加入反应釜中，缓慢加入氢化钠(13.2kg，550mol)，搅拌2小时，加入溴化亚铜(7.15kg，50mol)，三乙胺(50.5kg，500mol)升温至80摄氏度，搅拌14小时，原料反应完毕，过滤，加入水500l和二氯甲烷1000l，分液，有机相干燥过滤，蒸干溶剂得产品，5-溴-1h-吡咯[2,3-b]嘧啶-3-羧酸甲脂(107.9kg，423mol)，收率84.6％。
(3)5-溴-7-氮杂吲哚的合成
将5-溴-1h-吡咯[2,3-b]嘧啶-3-羧酸甲脂(107kg，419mol)，乙二醇二甲醚(500l)，氢氧化钾(235kg，4190mol)加入反应釜中，升温至140摄氏度，搅拌16小时，原料反应完毕，加水搅拌，分液，有机相干燥，蒸除有机溶剂，重结晶得5-溴-7-氮杂吲哚(97.9kg，384mol)，收率91.5％。
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ6.46(d,j＝3.2hz,1h),7.37(d,j＝3.2hz,1h),8.09(s,1h),8.34(s,1h),10.85(bs,1h).
13cnmr(cdcl3,100mhz)δ100.5,111.4,122.3,126.8,131.4,142.3,146.3.ir(kbr,cm-1)3132,2862,1558,1282,884,740.
除上述实施例外，步骤(1)中，第一催化剂除了对甲苯磺酸外，还可以是醋酸、三氟乙酸、硫酸或磷酸；萃取用有机溶剂除了二氯甲烷外，还可以是乙酸乙酯；步骤(2)中，第一溶剂除了1,4-二氧六环外，还可以是乙二醇二甲醚或四氢呋喃；强碱用于拔氢，除了氢化钠，还可以是叔丁醇钾、叔丁醇钠或二异丙基氨基锂；第二催化剂除了溴化亚铜外，还可以是碘化亚铜；缚酸剂除了三乙胺外，还可以是二异丙基乙胺或dmap；步骤(3)中，第二溶剂除了乙二醇二甲醚外，还可以是四氢呋喃或二氧六环；碱除了氢氧化钾外，还可以是碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸铯或碳酸钠。
另外，步骤(1)中，2,5-二溴-2-氨基吡啶与3,3-二乙氧基丙酸甲脂的摩尔比为1：(1-1.1)，优选为1:1.05。步骤(2)中，(e)-3-((3,5-二溴吡啶-2-基)亚氨基)丙酸甲酯、强碱、第二催化剂和缚酸剂的摩尔比为1：(1-1.2)：(0.05-0.15)：(0.5-1.5)，优选为1：1.1：0.1:1。步骤(3)中，5-溴-1h-吡咯[2,3-b]嘧啶-3-羧酸甲脂与碱的摩尔比为1：10。
上述条件下，均可制备得到5-溴-7-氮杂吲哚，且收率高于80％。
由于上述制备方法反应步骤少，易于操作，反应步骤的收率高；反应条件温和，不需要无水无氧操作，也无需高温高压，安全性高，本发明生产工艺可以实现工业化，可以进行百公斤级生产，并保证较高的产品收率。
以上所述的本发明实施方式并不构成对本发明保护范围的限定。
本领域技术人员在考虑说明书及实践这里发明的公开后，将容易想到本发明的其它实施方案。本发明旨在涵盖本发明的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本发明的一般性原理并包括本发明未公开的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。说明书和实施例仅被视为示例性的，本发明的真正范围和精神由下面的权利要求指出。