利用亚胺为起始原料一步构建COX-2酶抑制剂的方法与流程

本发明涉及医药、化学、细胞生物学等技术领域，具体涉及到利用亚胺为起始原料一步构建cox-2酶抑制剂的方法。

背景技术：

环氧化酶(cyclooxygenase，cox)是一类重要的限速酶，由其转化而来的前列腺素参与了多种生理病理过程，如发热、炎症和出血凝过程。经证实，环氧化酶存在两种同工酶：cox-1和cox-2。cox-1为结构酶，是维持人体生理需要的要素酶，可以促进前列腺素的合成，调节血管阻力，维持肾血流量，对胃黏膜起到保护作用；cox-2为诱导酶，在炎症分子的诱导下可以大量表达。研究表明，cox-2在肿瘤的发生、增殖、分化、浸润、转移及预后也表现了明显的相关性。另外，随着人们对cox-2研究的不断深入，人们发现cox-2不仅仅参与炎症和肿瘤的发生，同时还与阿尔茨海默症(ad)和动脉粥样硬化(as)等疾病的发生关系密切，正是由于cox-2的这些特性，使得合成cox-2酶抑制剂成为新药研发领域的一个热点。我们利用亚胺为起始原料一步合成了一种cox-2酶抑制剂，其合成路线如下：

本发明合成的cox-2酶抑制剂，其结构式如下：

通过亚胺为起始原料一步构建了cox-2酶抑制剂，为该类化合物的合成提供了高效的合成路径，因其简单的合成线路、温和的反应条件，优良的产率使其具有巨大的应用价值。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种利用亚胺为起始原料一步构建cox-2酶抑制剂的方法。

具体步骤为：

(1)按照以下摩尔比称取原料，催化剂:氧化剂:(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺＝0.05～0.5:1～4:1。

(2)将步骤(1)称取的(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺、催化剂和氧化剂置于反应容器中，加入溶剂和一个当量的水，套上充有一氧化碳和氧气的气球，在40～150℃下进行羰基化反应1～72小时。

(3)将步骤(2)制得的产物采用柱层析法分离纯化，柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～40:1，分离纯化后，即制得cox-2酶抑制剂。

所述催化剂为二氯二乙腈钯。

所述氧化剂为氧气、对苯醌、二氧化锰、碳酸银、醋酸铜、氧化铜或过硫酸钾。

所述溶剂为甲苯和n,n-二甲基甲酰胺的混合溶剂，其中甲苯和n,n-二甲基甲酰胺的体积比为1:0.01～100。

所述气球中一氧化碳和氧气的体积比为1:0.1～10，气球的压力为1～100个大气压。

与现有技术相比，本发明的优势在于：提供了一种cox-2酶抑制剂的高效合成方法，该方法利用亚胺为起始原料一步构建目标产物，反应操作简易，条件温和，产率优良；同时反应具有较高的原子经济性和步骤经济性，符合绿色化学的发展要求。

附图说明

图1为本发明方法的合成路线图。

图2为实施例1中得到的cox-2酶抑制剂的核磁共振氢谱。

图3为实施例1中得到的cox-2酶抑制剂的核磁共振碳谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。

实施例1：

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯和n,n-二甲基甲酰胺作为混合溶剂，体积比为10:1，加入水0.2毫摩尔，然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物cox-2酶抑制剂，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率85％。

本实施例所得产品结构见图2与图3。

实施例2：

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯作为溶剂，加入水0.2毫摩尔，然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。

实施例3：

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入n,n-二甲基甲酰胺作为溶剂，加入水0.2毫摩尔，然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。

实施例4：

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入乙腈作为溶剂，加入水0.2毫摩尔，然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。

实施例5：

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入1,4-二氧六环作为溶剂，加入水0.2毫摩尔，然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。

实施例6：

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入二甲基亚砜作为溶剂，加入水0.2毫摩尔，然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。

实施例7：

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯和n,n-二甲基甲酰胺作为混合溶剂，体积比为5:1，加入水0.2毫摩尔，然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物cox-2酶抑制剂，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率降为45％。

实施例8：

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯和n,n-二甲基甲酰胺作为混合溶剂，体积比为1:1，加入水0.2毫摩尔，然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物cox-2酶抑制剂，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率只有33％。

实施例9：

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯和n,n-二甲基甲酰胺作为混合溶剂，体积比为10:1，加入水0.2毫摩尔，然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于常温下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。

实施例10：

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯和n,n-二甲基甲酰胺作为混合溶剂，体积比为10:1，加入水0.2毫摩尔，然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于80摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物cox-2酶抑制剂，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为7％。

实施例11：

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯和n,n-二甲基甲酰胺作为混合溶剂，体积比为10:1，加入水0.2毫摩尔，然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于90摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物cox-2酶抑制剂，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为60％。

实施例12：

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯和n,n-二甲基甲酰胺为混合溶剂，体积比为10:1，加入水0.2毫摩尔，然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于110摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物cox-2酶抑制剂，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为55％。

实施例13：

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯和n,n-二甲基甲酰胺作为混合溶剂，体积比为10:1，加入水0.2毫摩尔，然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于120摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物cox-2酶抑制剂，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为30％。

上述实施例中的测试结果见表1和表2。

表1

表2

本发明的溶剂和温度参数设定会使反应产率明显提高。目前关于该类化合物的合成多数使用单一溶剂作为反应溶剂，但是本发明使用单一溶剂作为反应溶剂时，都检测不到目标产物，只有换用甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为混合溶剂时，反应才能发生。并且溶剂的配比也对反应产率有很大影响，只有溶剂比例为phme/dmf(10:1)时，反应的效果才是最好的；除此之外，本发明的温度参数设定也会使反应产率明显提高。最重要的是该发明基于亚胺为起始原料，大大提高了反应产率，为cox-2酶抑制剂的合成提供了新的合成思路。