利用亚胺为起始原料一步构建COX-2酶抑制剂的方法与流程

文档序号:16791370发布日期:2019-02-01 19:38阅读:317来源:国知局
利用亚胺为起始原料一步构建COX-2酶抑制剂的方法与流程

本发明涉及医药、化学、细胞生物学等技术领域,具体涉及到利用亚胺为起始原料一步构建cox-2酶抑制剂的方法。



背景技术:

环氧化酶(cyclooxygenase,cox)是一类重要的限速酶,由其转化而来的前列腺素参与了多种生理病理过程,如发热、炎症和出血凝过程。经证实,环氧化酶存在两种同工酶:cox-1和cox-2。cox-1为结构酶,是维持人体生理需要的要素酶,可以促进前列腺素的合成,调节血管阻力,维持肾血流量,对胃黏膜起到保护作用;cox-2为诱导酶,在炎症分子的诱导下可以大量表达。研究表明,cox-2在肿瘤的发生、增殖、分化、浸润、转移及预后也表现了明显的相关性。另外,随着人们对cox-2研究的不断深入,人们发现cox-2不仅仅参与炎症和肿瘤的发生,同时还与阿尔茨海默症(ad)和动脉粥样硬化(as)等疾病的发生关系密切,正是由于cox-2的这些特性,使得合成cox-2酶抑制剂成为新药研发领域的一个热点。我们利用亚胺为起始原料一步合成了一种cox-2酶抑制剂,其合成路线如下:

本发明合成的cox-2酶抑制剂,其结构式如下:

通过亚胺为起始原料一步构建了cox-2酶抑制剂,为该类化合物的合成提供了高效的合成路径,因其简单的合成线路、温和的反应条件,优良的产率使其具有巨大的应用价值。



技术实现要素:

本发明的目的是提供一种利用亚胺为起始原料一步构建cox-2酶抑制剂的方法。

具体步骤为:

(1)按照以下摩尔比称取原料,催化剂:氧化剂:(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺=0.05~0.5:1~4:1。

(2)将步骤(1)称取的(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺、催化剂和氧化剂置于反应容器中,加入溶剂和一个当量的水,套上充有一氧化碳和氧气的气球,在40~150℃下进行羰基化反应1~72小时。

(3)将步骤(2)制得的产物采用柱层析法分离纯化,柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂,其中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1~40:1,分离纯化后,即制得cox-2酶抑制剂。

所述催化剂为二氯二乙腈钯。

所述氧化剂为氧气、对苯醌、二氧化锰、碳酸银、醋酸铜、氧化铜或过硫酸钾。

所述溶剂为甲苯和n,n-二甲基甲酰胺的混合溶剂,其中甲苯和n,n-二甲基甲酰胺的体积比为1:0.01~100。

所述气球中一氧化碳和氧气的体积比为1:0.1~10,气球的压力为1~100个大气压。

与现有技术相比,本发明的优势在于:提供了一种cox-2酶抑制剂的高效合成方法,该方法利用亚胺为起始原料一步构建目标产物,反应操作简易,条件温和,产率优良;同时反应具有较高的原子经济性和步骤经济性,符合绿色化学的发展要求。

附图说明

图1为本发明方法的合成路线图。

图2为实施例1中得到的cox-2酶抑制剂的核磁共振氢谱。

图3为实施例1中得到的cox-2酶抑制剂的核磁共振碳谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。

实施例1:

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔,二氯二乙腈钯0.01毫摩尔,氧化铜0.2毫摩尔,加入甲苯和n,n-二甲基甲酰胺作为混合溶剂,体积比为10:1,加入水0.2毫摩尔,然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源,于100摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温,取下气球,缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤,滤液减压旋蒸去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物cox-2酶抑制剂,所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂,产率85%。

本实施例所得产品结构见图2与图3。

实施例2:

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔,二氯二乙腈钯0.01毫摩尔,氧化铜0.2毫摩尔,加入甲苯作为溶剂,加入水0.2毫摩尔,然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源,于100摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测,没有检测到目标产物。

实施例3:

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔,二氯二乙腈钯0.01毫摩尔,氧化铜0.2毫摩尔,加入n,n-二甲基甲酰胺作为溶剂,加入水0.2毫摩尔,然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源,于100摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测,没有检测到目标产物。

实施例4:

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔,二氯二乙腈钯0.01毫摩尔,氧化铜0.2毫摩尔,加入乙腈作为溶剂,加入水0.2毫摩尔,然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源,于100摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测,没有检测到目标产物。

实施例5:

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔,二氯二乙腈钯0.01毫摩尔,氧化铜0.2毫摩尔,加入1,4-二氧六环作为溶剂,加入水0.2毫摩尔,然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源,于100摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测,没有检测到目标产物。

实施例6:

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔,二氯二乙腈钯0.01毫摩尔,氧化铜0.2毫摩尔,加入二甲基亚砜作为溶剂,加入水0.2毫摩尔,然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源,于100摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测,没有检测到目标产物。

实施例7:

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔,二氯二乙腈钯0.01毫摩尔,氧化铜0.2毫摩尔,加入甲苯和n,n-二甲基甲酰胺作为混合溶剂,体积比为5:1,加入水0.2毫摩尔,然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源,于100摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温,取下气球,缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤,滤液减压旋蒸去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物cox-2酶抑制剂,所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂,产率降为45%。

实施例8:

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔,二氯二乙腈钯0.01毫摩尔,氧化铜0.2毫摩尔,加入甲苯和n,n-二甲基甲酰胺作为混合溶剂,体积比为1:1,加入水0.2毫摩尔,然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源,于100摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温,取下气球,缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤,滤液减压旋蒸去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物cox-2酶抑制剂,所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂,产率只有33%。

实施例9:

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔,二氯二乙腈钯0.01毫摩尔,氧化铜0.2毫摩尔,加入甲苯和n,n-二甲基甲酰胺作为混合溶剂,体积比为10:1,加入水0.2毫摩尔,然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源,于常温下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测,没有检测到目标产物。

实施例10:

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔,二氯二乙腈钯0.01毫摩尔,氧化铜0.2毫摩尔,加入甲苯和n,n-二甲基甲酰胺作为混合溶剂,体积比为10:1,加入水0.2毫摩尔,然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源,于80摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温,取下气球,缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤,滤液减压旋蒸去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物cox-2酶抑制剂,所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂,产率为7%。

实施例11:

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔,二氯二乙腈钯0.01毫摩尔,氧化铜0.2毫摩尔,加入甲苯和n,n-二甲基甲酰胺作为混合溶剂,体积比为10:1,加入水0.2毫摩尔,然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源,于90摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温,取下气球,缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤,滤液减压旋蒸去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物cox-2酶抑制剂,所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂,产率为60%。

实施例12:

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔,二氯二乙腈钯0.01毫摩尔,氧化铜0.2毫摩尔,加入甲苯和n,n-二甲基甲酰胺为混合溶剂,体积比为10:1,加入水0.2毫摩尔,然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源,于110摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温,取下气球,缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤,滤液减压旋蒸去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物cox-2酶抑制剂,所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂,产率为55%。

实施例13:

在25ml的试管中加入(e)-1-对甲苯基-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔,二氯二乙腈钯0.01毫摩尔,氧化铜0.2毫摩尔,加入甲苯和n,n-二甲基甲酰胺作为混合溶剂,体积比为10:1,加入水0.2毫摩尔,然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源,于120摄氏度下搅拌24小时。tlc(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温,取下气球,缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤,滤液减压旋蒸去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物cox-2酶抑制剂,所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂,产率为30%。

上述实施例中的测试结果见表1和表2。

表1

表2

本发明的溶剂和温度参数设定会使反应产率明显提高。目前关于该类化合物的合成多数使用单一溶剂作为反应溶剂,但是本发明使用单一溶剂作为反应溶剂时,都检测不到目标产物,只有换用甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为混合溶剂时,反应才能发生。并且溶剂的配比也对反应产率有很大影响,只有溶剂比例为phme/dmf(10:1)时,反应的效果才是最好的;除此之外,本发明的温度参数设定也会使反应产率明显提高。最重要的是该发明基于亚胺为起始原料,大大提高了反应产率,为cox-2酶抑制剂的合成提供了新的合成思路。

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