一种呋喃西林α晶型的制备方法与流程

本发明属于药物结晶技术领域，特别涉及一种呋喃西林α晶型的制备方法。

背景技术：

呋喃西林的中文化学名为5-硝基-2-呋喃甲醛缩氨基脲，英文化学名为5-nitro-2-furaldehydesemi-carbazone，cas号为59-87-0，分子式为c6h6n4o4，分子量为198.14。其结构式如式(i)所示，

呋喃西林(nitrofurazone)是一种对多种革兰阳性和阴性菌有抗菌作用的人工合成抗生素。通常由糠醛经硝化、酯化、水解，制得5-硝基糠醛，再与盐酸氨基缩合而得到呋喃西林。最初以其对组织刺激性小且不易产生耐药性被用于治疗烧伤、皮肤感染、化脓性皮炎、化脓性中耳炎等疾病，后因其较强的抗菌效果和价格优势广泛用于畜牧业和水产养殖业。主要通过干扰细菌糖代谢过程和氧化酶系统导致细菌代谢紊乱，从而达到抑菌或杀菌的目的。

依据专利文献的报道，呋喃西林晶体有α，β和γ三种晶型。olszak等人于1994年最早解出了呋喃西林α晶型的单晶数据，其ccdc号为werveu，从中得出其xrd粉末衍射在2θ为8.8±0.2，13.7±0.2，15.4±0.2，18.6±0.2，20.6±0.2，21.0±0.2，23.0±0.2，23.9±0.2，24.2±0.2，25.3±0.2，26.6±0.2，27.9±0.2，30.2±0.2，31.7±0.2，35.2±0.2°处有特征峰。为黄色块状晶体，具备堆密度大，稳定性好等特点，但至今尚未有专利文献提供该晶型的制备方法。dorotapogoda等人于2016年在有机溶剂中蒸发结晶得到了黄色针状的β晶型和橘色/棕色片状的γ晶型两种晶型，并解出单晶结构，β晶型ccdc号为werveu01，从中得出其xrd粉末衍射在2θ为6.1±0.2，14.0±0.2，17.6±0.2，18.4±0.2，21.2±0.2，22.1±0.2，22.4±0.2，24.7±0.2，25.4±0.2，25.6±0.2，26.1±0.2，27.5±0.2，27.8±0.2，28.4±0.2，31.2±0.2，33.3±0.2，33.8±0.2，35.7±0.2°处有特征峰。γ晶型ccdc号为werveu02，从中得出其xrd粉末衍射在2θ为6.7±0.2，13.1±0.2，13.3±0.2，16.4±0.2，17.5±0.2，19.3±0.2，20.1±0.2，22.4±0.2，22.8±0.2，23.1±0.2，23.9±0.2，25.1±0.2，25.5±0.2，27.0±0.2，27.7±0.2，28.9±0.2，30.5±0.2，35.5±0.2°处有特征峰。未有更多专利文献报道这两种晶型的其他制备方法。

经检测，市售呋喃西林为β晶型，该晶型存在粒度分布不集中，易聚结，堆密度小，存在安全隐患等问题，且相比于针状的β晶型和片状的γ晶体，块状晶体具有更大的堆密度和更好的稳定性，因此仍有必要研究方便易得、堆密度大、热力学稳定性好的呋喃西林α晶型和便于工业化生产的工艺，以保证原料药及其制剂在制备和存储中的稳定性，提高呋喃西林的药物质量和临床疗效。

技术实现要素：

本发明的目的提供了一种呋喃西林α晶型的制备方法；同时提出了呋喃西林α晶型的dsc，红外，拉曼光谱的表征数据。

本发明所述的一种呋喃西林α晶型的制备方法，具体包括如下步骤：

(1)将呋喃西林粗品加入到有机溶剂中，配置成0.12～0.40g溶质/g溶剂的悬浮液，

(2)5～30℃恒温悬浮搅拌15～24h；或5～30℃恒温悬浮搅拌条件下，超声处理10～60min后，继续在5～30℃恒温条件悬浮搅拌5～18h；

(3)抽滤悬浮液，干燥晶体产品至恒重。

在上述的制备方法中，所述的呋喃西林粗品为晶型β固体粉末，其纯度≥98％。

在上述的制备方法中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺、n,n-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或几种混合溶剂。

在上述的制备方法中，所述的超声频率为40khz。

在上述的制备方法中，所述的干燥条件是温度为50～80℃、常压。

本发明制备得到的呋喃西林的x-射线粉末衍射在衍射角2θ为8.8±0.2，13.7±0.2，15.4±0.2，17.6±0.2，18.6±0.2，20.6±0.2，21.0±0.2，23.0±0.2，23.9±0.2，24.2±0.2，25.3±0.2，26.6±0.2，27.9±0.2，30.2±0.2，31.7±0.2，33.2±0.2，34.0±0.2，35.2±0.2，36.9±0.2，37.3±0.2°处有特征峰，这些数据与文献中α晶型数据吻合，所以上述的制备方法制备的产品为α晶型。如附图1所示。

专利文献中尚未给出呋喃西林α晶型的dsc，红外，拉曼光谱的表征数据，在本发明中提出了呋喃西林α晶型的dsc，红外，拉曼光谱的表征数据如下：

本发明制备得到的呋喃西林α晶型的dsc分析结果显示，在519±2k处有一个放热分解峰，如附图2所示。

所述呋喃西林α晶型的红外光谱在3423±2cm^-1、3248±2cm^-1、3158±2cm^-1、3038±2cm^-1、1679±2cm^-1、1599±2cm^-1、1565±2cm^-1、1536±2cm^-1、1466±2cm^-1、1388±2cm^-1、1366±2cm^-1、1345±2cm^-1、1301±2cm^-1、1233±2cm^-1、1173±2cm^-1、1142±2cm^-1、1099±2cm^-1、1003±2cm^-1、958±2cm^-1、911±2cm^-1、879±2cm^-1、801±2cm^-1、788±2cm^-1、732±2cm^-1、701±2cm^-1、577±2cm^-1、529±2cm^-1、456±2cm^-1、430±2cm^-1处有吸收峰，具体如附图3所示。

所述呋喃西林α晶型的拉曼光谱在1712±2cm^-1、1659±2cm^-1、1612±2cm^-1、1565±2cm^-1、1527±2cm^-1、1503±2cm^-1、1479±2cm^-1、1473±2cm^-1、1441±2cm^-1、1405±2cm^-1、1389±2cm^-1、1350±2cm^-1、1314±2cm^-1、1243±2cm^-1、1205±2cm^-1、1145±2cm^-1、1092±2cm^-1、1065±2cm^-1、1023±2cm^-1、1005±2cm^-1、969±2cm^-1、913±2cm^-1、865±2cm^-1、813±2cm^-1、789±2cm^-1、784±2cm^-1、750±2cm^-1、738±2cm^-1、700±2cm^-1、658±2cm^-1、577±2cm^-1、546±2cm^-1、457±2cm^-1、417±2cm^-1、404±2cm^-1、376±2cm^-1、355±2cm^-1、318±2cm^-1、283±2cm^-1、265±2cm^-1、239±2cm^-1处有吸收峰，具体如附图4所示。

本申请公开的呋喃西林α晶型的制备方法步骤(2)中，采用溶剂介导转晶或超声辅助溶剂介导转晶，是晶体在溶剂作用下溶解析出过程使分子排列方式及构象产生变化的结果，并且引入外部超声场可有效加速新晶型的生成。实施例1和4，实施例2和5，实施例3和6为相同工艺条件下是否加超声所制备α晶型所需时间的对比，实施例4，5，6较实施例1，2，3分别缩短时间6h，4h，7h，采用外部超声场能够快速制备呋喃西林α晶型；当然，本发明的步骤(2)的方法无论怎样选择都能到达本发明的目的。

对本发明所述产品进行长期稳定性试验，其在常温常压避光条件下贮存5个月后颜色、形态未发生明显变化，产品稳定性良好，其x-射线粉末衍射考察结果如附图5所示。

本发明提供的呋喃西林α晶型的制备方法具有工艺简单、适于工业化生产等优点。依本发明提供方法所制备的呋喃西林α晶型的扫描电镜图分别如附图6、附图7、附图8所示，原料β晶型的扫描电镜图如附图9所示。在扫描电镜图片中可以看出呋喃西林β晶型粒度分布不均匀，产品聚结问题非常严重，多为针状或片状聚结物，过滤及产品后处理都很困难；而本发明制备的呋喃西林α晶型则为较为分散的块状或棒状晶体，大大提高了产品的堆密度及过滤性质。因此，本发明提供制备方法做制备出的呋喃西林α晶型具有容易过滤、稳定性好等优点，且其纯度≥98.5％，堆密度在0.35～0.38g/cm³之间，有利于后续的制剂、储存和运输，在药物制剂中占有很大的优势。

附图说明

图1：呋喃西林α晶型的x-射线粉末衍射图；

图2：呋喃西林α晶型的dsc分析图；

图3：呋喃西林α晶型的红外光谱图；

图4：呋喃西林α晶型的拉曼光谱图；

图5：呋喃西林α晶型的稳定性研究x-射线粉末衍射图；

图6：在甲酰胺及其混合溶剂中所制备的呋喃西林α晶型的扫描电镜图；

图7：在n,n-二甲基甲酰胺及其混合溶剂中所制备的呋喃西林α晶型的扫描电镜图；

图8：在二甲基亚砜及其混合溶剂中所制备的呋喃西林α晶型的扫描电镜图；

图9：呋喃西林β晶型的扫描电镜图。

具体实施方式

溶剂介导转晶：

实施例1：

将干燥的呋喃西林β晶型15g加入50gn,n—二甲基甲酰胺和50g甲醇的混合溶液中形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液恒温于5℃，悬浮搅拌24h，抽滤悬浮液，将产物在50℃、常压下干燥至恒重，得到α晶型呋喃西林。

本实施例所得晶体的x－射线粉末衍射如图1所示，其主要在衍射角2θ＝8.782，13.719，15.443，18.660，20.581，21.081，22.998，23.899，24.200，25.317，26.638，27.877，30.238，31.700，35.182°有特征峰，更全面的特征峰为衍射角2θ＝8.782，13.719，15.443，17.622，18.660，20.581，21.081，22.998，23.899，24.200，25.317，26.638，27.877，30.238，31.700，33.202，34.001，35.182，36.880，37.321°，所以所得产品为α晶型呋喃西林，

本实施例所得呋喃西林α晶型的dsc图特征峰温度为519.25k，如附图2所示。

本实施例所得呋喃西林α晶型的红外光谱在3423cm^-1、3248cm^-1、3158cm^-1、3038cm^-1、1679cm^-1、1599cm^-1、1565cm^-1、1536cm^-1、1466cm^-1、1388cm^-1、1366cm^-1、1345cm^-1、1301cm^-1、1233cm^-1、1173cm^-1、1142cm^-1、1099cm^-1、1003cm^-1、958cm^-1、911cm^-1、879cm^-1、801cm^-1、788cm^-1、732cm^-1、701cm^-1、577cm^-1、529cm^-1、456cm^-1、430cm^-1处有吸收峰，具体如附图3所示。

本实施例所得呋喃西林α晶型的拉曼光谱在1712cm^-1、1659cm^-1、1612cm^-1、1565cm^-1、1527cm^-1、1503cm^-1、1479cm^-1、1473cm^-1、1441cm^-1、1405cm^-1、1389cm^-1、1350cm^-1、1314cm^-1、1243cm^-1、1205cm^-1、1145cm^-1、1092cm^-1、1065cm^-1、1023cm^-1、1005cm^-1、969cm^-1、913cm^-1、865cm^-1、813cm^-1、789cm^-1、784cm^-1、750cm^-1、738cm^-1、700cm^-1、658cm^-1、577cm^-1、546cm^-1、457cm^-1、417cm^-1、404cm^-1、376cm^-1、355cm^-1、318cm^-1、283cm^-1、265cm^-1、239cm^-1处有吸收峰，具体如附图4所示。

本实施例所得呋喃西林α晶型的uv纯度为99.02％，堆密度为0.36g/cm³。

实施例2：

将干燥的呋喃西林β晶型16g加入到50g甲酰胺和50g乙腈的混合溶液中形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液恒温于20℃，悬浮搅拌11h，抽滤悬浮液，将产物在50℃、常压下干燥至恒重，得到α晶型呋喃西林。

本实施例所得晶体的x－射线粉末衍射，dsc，红外和拉曼光谱的表征数据与实施例1相同，其uv纯度为98.62％，堆密度为0.36g/cm³。

实施例3：

将干燥的呋喃西林β晶型2.8g加入10g二甲基亚砜中形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液恒温于25℃，悬浮搅拌15h，抽滤悬浮液，将产物在80℃、常压下干燥至恒重，得到α晶型呋喃西林。

本实施例所得晶体的x－射线粉末衍射，dsc，红外和拉曼光谱的表征数据与实施例1相同，其uv纯度为98.56％，堆密度为0.36g/cm³。

超声辅助溶剂介导转晶：

实施例4：

将干燥的呋喃西林β晶型15g加入50gn,n-二甲基甲酰胺和50g乙醇的混合溶液中形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液恒温于5℃，恒定温度，超声处理10min，频率为40khz，超声处理结束后继续悬浮搅拌18h，抽滤悬浮液，将产物在50℃、常压下干燥至恒重，得到α晶型呋喃西林。

本实施例所得晶体的x－射线粉末衍射，dsc，红外和拉曼光谱的表征数据与实施例1相同，其dsc特征峰温度为519.25k，uv纯度为99.02％，堆密度为0.37g/cm³。

实施例5：

将干燥的呋喃西林β晶型16g加入50g甲酰胺和50g乙腈中形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液恒温于20℃，恒定温度，超声处理30min，频率为40khz，超声处理结束后继续悬浮搅拌7h，抽滤悬浮液，将产物在50℃、常压下干燥至恒重，得到α晶型呋喃西林。

本实施例所得晶体的x－射线粉末衍射，dsc，红外和拉曼光谱的表征数据与实施例1相同，其uv纯度为98.53％，堆密度为0.35g/cm³。

实施例6：

将干燥的呋喃西林β晶型2.8g加入10g二甲基亚砜中形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液恒温于25℃，恒定温度，超声处理30min，频率为40khz，超声处理结束后继续悬浮搅拌8h，抽滤悬浮液，将产物在80℃、常压下干燥至恒重，得到α晶型呋喃西林。

本实施例所得晶体的x－射线粉末衍射，dsc，红外和拉曼光谱的表征数据与实施例1相同，其uv纯度为98.51％，堆密度为0.36g/cm³。

实施例7：

将干燥的呋喃西林β晶型1.2g加入10g甲酰胺中形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液恒温于30℃，恒定温度，超声处理60min，频率为40khz，超声处理结束后继续悬浮搅拌12h，抽滤悬浮液，将产物在70℃、常压下干燥至恒重，得到α晶型呋喃西林。

本实施例所得晶体的x－射线粉末衍射，dsc，红外和拉曼光谱的表征数据与实施例1相同，其uv纯度为98.77％，堆密度为0.36g/cm³。

实施例8：

将干燥的呋喃西林β晶型4g加入10gn,n—二甲基甲酰胺中形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液恒温于5℃，恒定温度，超声处理30min，频率为40khz，超声处理结束后继续悬浮搅拌11h，抽滤悬浮液，将产物在60℃、常压下干燥至恒重，得到α晶型呋喃西林。

本实施例所得晶体的x－射线粉末衍射，dsc，红外和拉曼光谱的表征数据与实施例1相同，其uv纯度为98.89％，堆密度为0.38g/cm³。

本发明公开和提出的一种呋喃西林α晶型的制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。