二氯二茂钛协同布朗斯特酸在乳液中催化合成3-吡咯啉-2-酮的方法与流程

本发明属于吡咯啉酮类化合物的合成技术领域，具体涉及一种二氯二茂钛协同布朗斯特酸在乳液中催化合成3-吡咯啉2-酮的方法。

背景技术：

3-吡咯啉-2-酮不仅是生物活性天然产物和药物的核心结构(包括寡聚吡咯植物色素和血红素代谢物、萜类化合物、肽类等物质)，而且是制备氮杂环和γ-氨基酸衍生物的构筑单元。

合成3-吡咯啉-2-酮化合物的方法有多种，特别是还原马来酰亚胺、吡咯或吡咯-2-甲醛的氧化、β-氰基酯的还原环化、酮酰胺的缩合。这些合成方法多会用到贵金属和有机溶剂，产物收率中等偏低，反应所需时间长。最近，有报道通过制备磁性cofe2o4纳米颗粒在微波条件下合成吡咯啉酮产物，产率较佳，但是催化剂制备复杂。

总之，以上方法有各自的局限性(区域选择性差，起始材料不易获得，步骤多，耗时长，条件恶劣等)。因此，寻找一种温和、高效、易操作的合成方法十分必要。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题在于克服现有3-吡咯啉-2-酮类化合物制备方法存在的缺点，提供一种催化剂廉价易得无毒、反应条件温和、反应时间短、反应产物单一、安全高效、产率高的3-吡咯啉-2-酮类化合物的制备方法。

解决上述技术问题所采用的方案是：以二氯二茂钛和布朗斯特酸为催化剂，取代苯和水为溶剂，将式i所示苯胺类化合物与式ii所示丙酮酸酯在40～60℃下反应6～10小时，得到式iii所示3-吡咯啉-2-酮类化合物；

式中r¹、r²、r³、r⁴、r⁵各自独立的代表h、卤素、c1～c4烷基、c1～c2烷氧基中的任意一种，优选r¹、r²、r³、r⁴、r⁵各自独立的代表h、och3、f、cl、br、ch3中任意一种，且其中至少有三个代表h；r⁶代表甲基或乙基。

上述的布朗斯特酸为苯甲酸、对硝基苯甲酸、3,5-二硝基苯甲酸、对氯苯甲酸、5-硝基水杨酸中任意一种，优选对硝基苯甲酸。

上述的取代苯为氯化苄、二甲苯、甲苯、氯代苯中任意一种，优选氯代苯。

上述制备方法中，优选苯胺类化合物与丙酮酸酯的摩尔比为2:2.5～3，优选二氯二茂钛和布朗斯特酸的加入量均为苯胺类化合物摩尔量的2.5％～5％，优选取代苯和水的体积比为1:1～1:2。

本发明的有益效果如下：

本发明以廉价易得的二氯二茂钛为lewis酸中心体，以取代芳香酸为酸，使用取代苯与水的复配体系，双酸协同构筑乳液体系，活化底物，选择性高效催化合成3-吡咯啉-2-酮产物。本发明采用乳液体系，每一个乳滴即为一个微化学反应器，在提供大的反应比表面积的同时，有效增加底物局部浓度，同时利用酸中孤立的-cooh在弱碱性环境中能与ti配位的特点，实现二氯二茂钛协同酸在乳液体系中高效合成3-吡咯啉2-酮类化合物。

本发明使用水油复配体系，极大的减少了有机溶剂的使用，同时，因为乳液体系独特的界面反应环境有效降低甚至避免了副产物的产生。所用催化剂对空气和水稳定，反应条件温和、反应时间短、原子经济性高、且目标产物产率高。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明所要保护的范围不仅限于这些实施例。

实施例1

合成结构式如下的2-甲基-5-氧代-1-苯基-4-(苯基氨基)-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸乙酯

将181μl(2mmol)苯胺、274μl(2.5mmol)丙酮酸乙酯、0.01245g(0.05mmol)二氯二茂钛、0.01671g(0.1mmol)对硝基苯甲酸、1333μl蒸馏水、667μl氯代苯加入样品瓶，在50℃下搅拌反应6小时，停止反应，自然降至室温，柱色谱分离，得到固体2-甲基-5-氧代-1-苯基-4-(苯基氨基)-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸乙酯，其收率为94％，结构表征数据为：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.41(dt,j＝8.7,7.8hz,4h),7.37-7.31(m,2h),7.29(t,j＝7.2hz,1h),7.08(d,j＝7.7hz,2h),7.00(t,j＝7.4hz,1h),6.68(s,1h),5.99(s,1h),4.20(dddd,j＝25.0,10.8,7.1,3.7hz,2h),1.66(s,3h),1.24(t,j＝7.1hz,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.59(s),167.64(s),141.18(s),135.98(s),133.86(s),129.23(d,j＝19.1hz),126.90(s),125.64(s),121.48(s),117.03(s),107.69(s),68.77(s),62.81(s),62.20(s),32.74(s),31.68(s),25.49(s),22.66(s),21.23(s),14.04(d,j＝4.7hz).

实施例2

合成结构式如下的1-(4-乙基苯基)-4-((4-乙基苯基)氨基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸乙酯

本实施例中，用等摩尔4-乙基苯胺替换实施例1中的苯胺，其他步骤与实施例1相同，得到固体1-(4-乙基苯基)-4-((4-乙基苯基)氨基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸乙酯，其收率为93％，结构表征数据为：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.20(d,j＝8.4hz,2h),7.16(d,j＝8.4hz,2h),7.07(d,j＝8.3hz,2h),6.93(d,j＝8.4hz,2h),5.85(s,1h),4.16-4.03(m,2h),2.56(dq,j＝31.7,7.6hz,4h),1.55(s,3h),1.16(ddd,j＝12.8,9.2,6.7hz,10h)；¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ171.72(s),167.58(s),143.04(s),138.79(s),137.57(s),133.97(s),133.45(s),128.72(s),128.57(s),125.75(s),117.11(s),106.86(s),68.74(s),62.09(s),28.44(s),28.17(s),21.31(s),15.78(s),15.41(s),14.06(s).

实施例3

合成结构式如下的1-(4-甲氧基苯基)-4-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸乙酯

本实施例中，用等摩尔对甲氧基苯胺替换实施例1中的苯胺，其他步骤与实施例1相同，得到固体1-(4-甲氧基苯基)-4-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸乙酯，其收率为96％，结构表征数据为：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.22-7.18(m,2h),6.96(d,j＝8.8hz,2h),6.87(d,j＝8.8hz,2h),6.82(d,j＝8.8hz,2h),6.40(s,1h),5.76(s,1h),4.17-4.05(m,2h),3.74(d,j＝14.5hz,6h),1.54(s,3h),1.18(t,j＝7.1hz,3h)；¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ170.59(s),166.71(s),157.63(s),153.69(s),133.47(s),127.51(s),127.12(s),117.70(s),113.72(s),113.43(s),104.79(s),67.86(s),60.99(s),54.59(s),54.43(s),20.44(s),13.06(s).

实施例4

合成结构式如下的1-(4-氯苯基)-4-(4-氯苯基)氨基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸乙酯

本实施例中，用等摩尔4-氯苯胺替换实施例1中的苯胺，其他步骤与实施例1相同，得到固体1-(4-氯苯基)-4-(4-氯苯基)氨基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸乙酯，其收率为66％，结构表征数据为：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.49(t,j＝1.8hz,1h),7.28(ddd,j＝35.0,16.0,8.0hz,4h),7.07(t,j＝1.9hz,1h),6.95(t,j＝6.8hz,2h),6.89(s,1h),6.02(s,1h),4.22(ddd,j＝37.6,10.8,7.1hz,2h),1.67(s,3h),1.25(t,j＝7.1hz,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ170.99(s),167.15(s),142.06(s),137.01(s),135.12(s),134.78(s),133.10(s),130.44(s),130.08(s),127.02(s),125.50(s),123.22(s),121.73(s),116.72(s),115.33(s),108.89(s),68.84(s),62.52(s),21.18(s),14.03(s).

实施例5

合成结构式如下的2-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲氧基)苯基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸乙酯

本实施例中，用等摩尔4-三氟甲氧基苯胺替换实施例1中的苯胺，其他步骤与实施例1相同，得到固体2-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲氧基)苯基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸乙酯，其收率为71％，结构表征数据为：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(d,j＝9.0hz,2h),7.27(d,j＝9.2hz,2h),7.17(d,j＝8.6hz,2h),7.08(d,j＝8.9hz,2h),6.90(s,1h),6.00(s,1h),4.21(tdd,j＝10.8,7.2,3.6hz,2h),1.67(s,3h),1.25(t,j＝7.1hz,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.03(s),167.30(s),147.57(s),143.37(s),139.64(s),134.33(s),133.43(s),126.95(s),122.39(s),121.63(s),117.84(s),108.12(s),68.85(s),62.46(s),21.22(s),14.02(s).

实施例6

合成结构式如下的1-(4-丁基苯基)-4-((4-丁基苯基)氨基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸乙酯

本实施例中，用等摩尔4-正丁基苯胺替换实施例1中的苯胺，其他步骤与实施例1相同，得到固体1-(4-丁基苯基)-4-((4-丁基苯基)氨基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸乙酯，其收率为63％，结构表征数据为：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.20(d,j＝7.7hz,2h),7.12(d,j＝7.6hz,2h),6.99(d,j＝7.9hz,2h),6.94-6.89(m,2h),6.87(s,1h),5.84(s,1h),4.14-4.00(m,2h),2.53(t,j＝7.2hz,2h),2.46(t,j＝7.5hz,2h),1.57-1.45(m,7h),1.27(dd,j＝15.1,7.5hz,4h),1.12(t,j＝7.1hz,3h),0.84(dd,j＝14.3,7.0hz,6h)；¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ171.77(s),167.64(s),141.64(s),138.95(d,j＝6.5hz),136.01(d,j＝5.8hz),134.11(d,j＝5.7hz),133.57(d,j＝3.6hz),129.14(d,j＝18.6hz),125.68(s),117.10(s),106.85(s),68.74(s),62.06(s),35.26(s),34.96(s),33.84(s),33.53(s),22.40(d,j＝13.6hz),21.34(s),14.14-13.91(m).

实施例7

合成结构式如下的1-(4-(叔丁基)苯基)-4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-2-乙基羧酸

本实施例中，用等摩尔4-叔丁基苯胺替换实施例1中的苯胺，其他步骤与实施例1相同，得到固体1-(4-(叔丁基)苯基)-4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-2-乙基羧酸，其收率为84％，结构表征数据为：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.34(d,j＝8.6hz,2h),7.27(d,j＝8.6hz,2h),7.21(d,j＝8.5hz,2h),6.95(d,j＝8.5hz,2h),6.61(s,1h),5.86(s,1h),4.16-4.04(m,2h),1.55(s,3h),1.24(d,j＝8.9hz,18h),1.15(t,j＝7.1hz,3h)；¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ171.76(s),167.53(s),149.69(s),144.47(s),138.55(s),133.96(s),133.23(s),126.20(s),126.06(s),125.06(s),116.75(s),106.98(s),68.68(s),62.08(s),34.57(s),34.24(s),31.40(d,j＝16.4hz),21.28(s),14.06(s).

实施例8

合成结构式如下的1-(3-氯苯基)-4-((3-氯苯基)氨基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸乙酯

本实施例中，用等摩尔3-氯苯胺替换实施例11中的苯胺，其他步骤与实施例1相同，得到固体1-(3-氯苯基)-4-((3-氯苯基)氨基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸乙酯，其收率为84％，结构表征数据为：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.49(s,1h),7.35(t,j＝8.0hz,1h),7.30-7.19(m,3h),7.07(s,1h),6.98-6.91(m,2h),6.89(s,1h),6.02(s,1h),4.22(ddq,j＝37.6,10.8,7.1hz,2h),1.67(s,3h),1.25(t,j＝7.1hz,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ170.99(s),167.15(s),142.06(s),137.01(s),135.12(s),134.78(s),133.10(s),130.44(s),130.08(s),127.02(s),125.51(s),123.22(s),121.72(s),116.72(s),115.33(s),108.89(s),68.85(s),62.52(s),21.18(s),14.03(s).

实施例9

合成结构式如下的1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-((2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸乙酯

本实施例中，用等摩尔2-甲氧基-5-甲基苯胺替换实施例1中的苯胺，其他步骤与实施例1相同，得到固体1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-((2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸乙酯，其收率为82％，结构表征数据为：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.25(dd,j＝10.7,5.8hz,2h),7.14(dd,j＝8.3,1.6hz,1h),7.01(d,j＝1.1hz,1h),6.89(d,j＝8.4hz,1h),6.78(d,j＝8.2hz,1h),6.71(d,j＝8.1hz,1h),6.05(s,1h),4.29-4.15(m,2h),3.86(s,3h),3.75(s,3h),2.35(s,3h),2.29(s,3h),1.55(s,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)；¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ170.85(s),166.92(s),152.96(s),145.08(s),132.10(s),129.77(d,j＝2.8hz),129.28-129.00(m),123.10(s),119.82(s),114.34(s),111.04(s),109.08(s),107.20(s),68.36(s),60.75(s),54.72(d,j＝3.2hz),20.12(s),19.42(s),19.21(s),13.10(s).

实施例10

合成结构式如下的2-甲基-5-氧代-1-苯基-4-(苯基氨基)-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸甲酯

本实施例中，用等摩尔丙酮酸甲酯替换实施例1中的丙酮酸乙酯，其他步骤与实施例1相同，得到2-甲基-5-氧代-1-苯基-4-(苯基氨基)-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸甲酯，其收率为93％，结构表征数据为：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.35(t,j＝7.9hz,2h),7.31-7.20(m,5h),7.01(d,j＝7.7hz,2h),6.92(t,j＝7.4hz,1h),6.66(s,1h),5.91(s,1h),3.66(s,3h),1.58(s,3h)；¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ171.03(s),166.28(s),139.83(s),134.78(s),132.63(s),128.32(s),128.12(s),125.76(s),124.21(s),120.58(s),115.88(s),106.27(s),67.50(s),51.89(s),20.07(s).

实施例11

本实施例中，用等摩尔的5-硝基水杨酸替换实施例1中的对硝基苯甲酸，反应时间延长至10h，其他步骤与实施例1相同，得到固体2-甲基-5-氧代-1-苯基-4-(苯基氨基)-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸乙酯，其收率为81％。

实施例12

本实施例中，用等摩尔的3,5-二硝基苯甲酸替换实施例1中的对硝基苯甲酸，反应时间延长至10h，其他步骤与实施例1相同，得到固体2-甲基-5-氧代-1-苯基-4-(苯基氨基)-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸乙酯，其收率为85％。

实施例13本实施例中，用等体积氯化苄替换实施例1中的氯代苯，反应时间延长至10h，其他步骤与实施例1相同，得到固体2-甲基-5-氧代-1-苯基-4-(苯基氨基)-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸乙酯，其收率为76％。