5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮及其制备方法和用途与流程

本发明属于生物材料领域，具体涉及一种5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮及其制备方法和用途。

背景技术：

脂肪族聚酯、聚碳酸酯及聚(酯-碳酸酯)共聚物广泛用作生物医用材料，其具有良好的生物相容性、可降解性，在组织工程、药物控释、外科缝线等领域广泛应用。其中聚碳酸酯由于降解产物酸性低、降解遵从表面溶蚀机理等优势而受到日益重视。合成脂肪族聚碳酸酯的方法较多，其中环状碳酸酯单体开环聚合是合成高分子量聚碳酸酯的重要方法。特别是通过改变环状碳酸酯单体的前体二醇分子结构，可以向环状碳酸酯中引入潜功能基团，如烯丙基、羧基、氨基等。通过简单的脱保护反应，可以暴露功能基团，便于进一步的化学修饰。利用功能化环状碳酸酯单体与碳酸酯单体、内酯单体共聚，可以制备不同结构的脂肪族聚碳酸酯、聚(酯-碳酸酯)共聚物。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种新型环状碳酸酯单体5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮及其制备方法和用途。该环状碳酸酯单体5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮可用于合成脂肪族聚碳酸酯、聚(酯-碳酸酯)共聚物。

为实现本发明上述目的所采用的技术方案为：

本发明的5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮，其结构式如式(i)所示：

本发明的第二个目的是提供所述的5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮的制备方法，包括以下步骤：以丝氨醇为起始物，经eschweiler–clarke反应获得中间体2-二甲氨基-1,3-丙二醇，再经过关环反应获得5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮。

具体步骤如下：将丝氨醇溶于甲酸后与甲醛在80℃-120℃下反应8-10小时，经旋蒸除杂除水后，用干燥剂干燥旋蒸产物，过滤收集滤液并进行减压蒸馏，在真空度2mbar下收集108-109℃馏分，冷却结晶获得中间体2-二甲氨基-1,3-丙二醇，将中间体2-二甲氨基-1,3-丙二醇和缚酸剂溶于有机溶剂后冷却至-78℃或0℃，所述的中间体2-二甲氨基-1,3-丙二醇和缚酸剂的物质的量之比为1:3.5，逐滴加入关环试剂的有机溶剂溶液，所述的中间体2-二甲氨基-1,3-丙二醇和关环试剂等效光气的物质的量之比为1:1.5，滴加结束后升温至室温反应8-10小时，过滤收集滤液，经干法减压柱色谱，以甲醇/乙酸乙酯为洗脱剂，依次从体积比2:8，4:6，5:5，6:4，8:2梯度洗脱，收集甲醇/乙酸乙酯体积比8:2洗脱的馏分，经旋蒸浓缩、冷却结晶后获得5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮。

所述的干燥剂优选为无水硫酸镁、无水硫酸钙或无水硫酸钠；

所述的缚酸剂优选为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、或吡啶。

所述的关环试剂优选为双光气或三光气；

所述的有机溶剂优选为四氢呋喃、乙腈或2-吡咯烷酮。

本发明的第三个目的是提供一种聚碳酸酯的制备方法，包括以下步骤：1)单体合成：以丝氨醇为起始物，经eschweiler–clarke反应获得中间体2-二甲氨基-1,3-丙二醇，再经过关环反应获得5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮；2)聚合反应：以5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮为单体，以苯甲醇为引发剂，以1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯为催化剂，经聚合反应获得聚碳酸酯。

具体步骤如下：1)单体合成：将丝氨醇溶于甲酸后与甲醛在80℃-120℃下反应8-10小时，经旋蒸除杂除水后，用干燥剂干燥旋蒸产物，过滤收集滤液并进行减压蒸馏，在2mbar下收集108-109℃馏分，冷却结晶获得中间体2-二甲氨基-1,3-丙二醇，将中间体2-二甲氨基-1,3-丙二醇和缚酸剂溶于有机溶剂后冷却至-78℃，所述的中间体2-二甲氨基-1,3-丙二醇和缚酸剂的物质的量之比为1:3.5，逐滴加入关环试剂的有机溶剂溶液，所述的中间体2-二甲氨基-1,3-丙二醇和关环试剂等效光气的物质的量之比为1:1.5，滴加结束后升温至室温反应8-10小时，过滤收集滤液，经干法减压柱色谱，以甲醇/乙酸乙酯为洗脱剂，依次从体积比2:8，4:6，5:5，6:4，8:2梯度洗脱，收集甲醇/乙酸乙酯体积比8:2洗脱的馏分，经旋蒸浓缩、冷却结晶后获得5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮；2)聚合反应：将5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮和苯甲醇溶于四氢呋喃，所述的5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮、苯甲醇和四氢呋喃的添加比为1g:7μl:10ml，经三次冻融循环，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述的5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的添加比为1g:10.2μl，于室温下反应8h，加入石油醚沉淀聚合物，过滤收集聚合物，将收集的聚合物真空干燥后获得聚碳酸酯。

本发明的第四个目的是提供一种聚(酯-碳酸酯)共聚物的制备方法，包括以下步骤：1)单体合成：以丝氨醇为起始物，经eschweiler–clarke反应获得中间体2-二甲氨基-1,3-丙二醇，再经过关环反应获得5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮；2)聚合反应：以5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮和己内酯为单体，以苯甲醇为引发剂，以1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯为催化剂，经聚合反应获得聚(酯-碳酸酯)共聚物。

具体步骤如下：1)单体合成：将丝氨醇溶于甲酸后与甲醛在80℃-120℃下反应8-10小时，经旋蒸除杂除水后，用干燥剂干燥旋蒸产物，过滤收集滤液并进行减压蒸馏，在真空度2mbar下收集108-109℃馏分，冷却结晶获得中间体2-二甲氨基-1,3-丙二醇，将中间体2-二甲氨基-1,3-丙二醇和缚酸剂溶于有机溶剂后冷却至-78℃，所述的中间体2-二甲氨基-1,3-丙二醇和缚酸剂的物质的量之比为1:3.5，逐滴加入关环试剂的有机溶剂溶液，所述的中间体2-二甲氨基-1,3-丙二醇和关环试剂等效光气的物质的量之比1:1.5，滴加结束后升温至室温反应8-10小时，过滤收集滤液，经干法减压柱色谱，以甲醇/乙酸乙酯为洗脱剂，依次从体积比2:8，4:6，5:5，6:4，8:2梯度洗脱，收集甲醇/乙酸乙酯体积比8:2洗脱的馏分，经旋蒸浓缩、冷却结晶后获得5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮；2)聚合反应：将5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮和苯甲醇溶于己内酯，所述的5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮、苯甲醇和己内酯的添加比为1g:71.48μl:7.07g，经三次冻融循环，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述的5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的添加比为1g:102.96μl，于室温下反应8h，加入n,n-二甲基甲酰胺溶解聚合物后，加入乙醚沉淀聚合物，过滤收集聚合物，将收集的聚合物真空干燥后获得聚(酯-碳酸酯)共聚物。

本发明所提供的5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮可以进一步与环状碳酸酯单体、内酯单体共聚，制备具有良好生物相容性的功能化脂肪族聚碳酸酯、聚(酯-碳酸酯)共聚物，该聚合物的侧链上的叔氨基在生理条件下携带正电荷，可以杀灭带有负电荷的致病菌，因此是良好的抗菌生物材料。本发明制备工艺简单，具有较高应用价值。

具体实施方式：

以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。

本发明实施例中所提供的5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮，其结构式如式(i)所示，该化合物的合成路线如下所示：从丝氨醇出发，经eschweiler–clarke反应获得中间体2-二甲氨基-1,3-丙二醇，再经过关环反应制备了六元环碳酸酯单体即5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮。下面结合具体实施例就上述合成方法作详细说明。

5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮的合成路线：

实施例1

本实施例中所采取的合成步骤如下：

5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮的制备：将19.97g丝氨醇溶于50ml甲酸后，加入40ml37％(w/v)的甲醛溶液，升温至120℃反应8h后冷却至室温。用旋转蒸发仪除去产物中多余的甲酸、甲醛和水后，用无水硫酸镁干燥旋蒸产物。过滤收集滤液并进行减压蒸馏，在真空度2mbar下收集108-109℃馏分，置于-20℃冰箱结晶获得苍白色中间体，产率为63.6％。通过红外光谱(ft-ir)和核磁共振谱(¹hnmr)表征，证实该苍白色中间体为2-二甲氨基-1,3-丙二醇。ft-ir：v＝3388cm^-1(o-h)，v＝1468cm^-1(c-oh)，v＝1039cm^-1(c-n)。¹hnmr(cdcl3，ppm)：3.68(d，4h，ch2)，2.63(t，1h，ch)，2.40(s，6h，ch3)。

将10g中间体(即2-二甲氨基-1,3-丙二醇，83.9mmol)和40.7ml三乙胺(292.8mmol)溶于200ml四氢呋喃，得到中间体混合溶液，然后降温至-78℃。将12.45g三光气(41.9mmol，等效光气125.8mmol)溶于100ml四氢呋喃，得到三光气的四氢呋喃溶液，然后于1h内将三光气的四氢呋喃溶液逐滴加入中间体混合溶液中，滴加结束后反应体系升温至室温(25℃)反应8h。过滤反应物后收集滤液，使用干法减压柱色谱法，以200目硅胶为填料、甲醇/乙酸乙酯为洗脱剂，依次从体积比2:8，4:6，5:5，6:4，8:2梯度洗脱，收集甲醇/乙酸乙酯体积比8:2洗脱的馏分，获得终产物溶液，经旋蒸浓缩后，于-20℃结晶后获得白色针状晶体终产物，产率为33.2％。通过红外光谱(ft-ir)、核磁共振谱(¹hnmr和¹³cnmr)和质谱(ms)表征，证实该白色针状晶体为5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮。ft-ir：v＝1747cm^-1(c＝o)，v＝1241cm^-1(c-o-c)，v＝1050cm^-1(c-n)。¹hnmr(cdcl3，ppm)：4.43(m，4h，ch2)，2.72(m，1h，ch)，2.37(s，6h，ch3)。¹³cnmr(cdcl3，ppm)：66.1，60.0，41.5。ms：168.06(m+na⁺)。

实施例2

本实施例中所采取的合成步骤如下：

5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮的制备：将19.97g丝氨醇溶于50ml甲酸后，加入40ml37％(w/v)的甲醛溶液，升温至100℃反应9h后冷却至室温。用旋转蒸发仪除去产物中多余的甲酸、甲醛和水后，用无水硫酸钙干燥旋蒸产物。过滤收集滤液并进行减压蒸馏，在真空度2mbar下收集108-109℃馏分，置于-20℃冰箱结晶获得苍白色中间体，产率为62.3％。通过红外光谱(ft-ir)和核磁共振谱(¹hnmr)表征，证实该苍白色中间体为2-二甲氨基-1,3-丙二醇。ft-ir：v＝3388cm^-1(o-h)，v＝1468cm^-1(c-oh)，v＝1039cm^-1(c-n)。¹hnmr(cdcl3，ppm)：3.68(d，4h，ch2)，2.63(t，1h，ch)，2.40(s，6h，ch3)。

将10g中间体(即2-二甲氨基-1,3-丙二醇，83.9mmol)和48.5mln,n-二异丙基乙胺(293.6mmol)溶于200ml乙腈，得到中间体混合溶液，然后降温至0℃。将12.4g双光气(62.9mmol，等效光气125.8mmol)溶于100ml乙腈，得到双光气的乙腈溶液，然后于1h内将双光气的乙腈溶液逐滴加入中间体混合溶液。滴加结束后反应体系升温至室温(25℃)反应10h。过滤反应物后收集滤液，使用干法减压柱色谱法，以200目硅胶为填料、甲醇/乙酸乙酯为洗脱剂，依次从体积比2:8，4:6，5:5，6:4，8:2梯度洗脱，收集甲醇/乙酸乙酯体积比8:2洗脱的馏分，获得终产物溶液，经旋蒸浓缩后，于-20℃结晶后获得白色针状晶体终产物，产率为23.1％。通过红外光谱(ft-ir)、核磁共振谱(¹hnmr和¹³cnmr)和质谱(ms)表征，证实该白色针状晶体为5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮。ft-ir：v＝1747cm^-1(c＝o)，v＝1241cm^-1(c-o-c)，v＝1050cm^-1(c-n)。¹hnmr(cdcl3，ppm)：4.43(m，4h，ch2)，2.72(m，1h，ch)，2.37(s，6h，ch3)。¹³cnmr(cdcl3，ppm)：66.1，60.0，41.5。ms：168.06(m+na⁺)。

实施例3

本实施例中所采取的合成步骤如下：

5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮的制备：将19.97g丝氨醇溶于50ml甲酸后，加入40ml37％(w/v)的甲醛溶液，升温至80℃反应10h后冷却至室温。用旋转蒸发仪除去产物中多余的甲酸、甲醛和水后，用无水硫酸钠干燥旋蒸产物。过滤收集滤液并进行减压蒸馏，在真空度2mbar下收集108-109℃馏分，置于-20℃冰箱结晶获得苍白色中间体，产率为63.0％。通过红外光谱(ft-ir)和核磁共振谱(¹hnmr)表征，证实该苍白色中间体为2-二甲氨基-1,3-丙二醇。ft-ir：v＝3388cm^-1(o-h)，v＝1468cm^-1(c-oh)，v＝1039cm^-1(c-n)。¹hnmr(cdcl3，ppm)：3.68(d，4h，ch2)，2.63(t，1h，ch)，2.40(s，6h，ch3)。

将10g中间体(即2-二甲氨基-1,3-丙二醇，83.9mmol)、23.6ml吡啶(293.3mmol)溶于200ml2-吡咯烷酮，得到中间体混合溶液，然后降温至0℃，将12.45g三光气(41.9mmol，等效光气125.8mmol)溶于100ml的2-吡咯烷酮，得到三光气的2-吡咯烷酮溶液，然后于1h内将三光气的2-吡咯烷酮溶液逐滴加入中间体混合溶液中，滴加结束后反应体系升温至室温(25℃)反应8h。过滤反应物后收集滤液，使用干法减压柱色谱法，以200目硅胶为填料、甲醇/乙酸乙酯为洗脱剂，依次从体积比2:8，4:6，5:5，6:4，8:2梯度洗脱，收集甲醇/乙酸乙酯体积比8:2洗脱的馏分，获得终产物溶液，经旋蒸浓缩后，于-20℃结晶后获得白色针状晶体终产物，产率为21.7％。通过红外光谱(ft-ir)、核磁共振谱(¹hnmr和¹³cnmr)和质谱(ms)表征，证实该白色针状晶体为5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮。ft-ir：v＝1747cm^-1(c＝o)，v＝1241cm^-1(c-o-c)，v＝1050cm^-1(c-n)。¹hnmr(cdcl3，ppm)：4.43(m，4h，ch2)，2.72(m，1h，ch)，2.37(s，6h，ch3)。¹³cnmr(cdcl3，ppm)：66.1，60.0，41.5。ms：168.06(m+na⁺)。

实施例4

本实施例中将实施例1所制备的5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮进行聚合反应，合成具有良好生物相容性的功能化聚碳酸酯。具体步骤如下：

将0.5g5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮、3.5μl苯甲醇溶于5ml四氢呋喃后经三次冻融循环，加入5.1μl1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于室温(25℃)下反应8h。加入50ml石油醚沉淀聚合物，过滤收集聚合物，将收集的聚合物在35℃下真空干燥48h，产率为90.1％。数均分子量为7100，多分散系数为1.19。¹hnmr(cdcl3，d2o)：4.03-3.90(m，4h，ch2)，3.62-3.43(m，1h，ch)，3.03-2.94(s，6h，ch3)。

实施例5

本实施例中将实施例1所制备的5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮进行共聚合反应，合成具有良好生物相容性的功能化聚(酯-碳酸酯)共聚物。具体步骤如下：

将0.54g5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮、38.6μl苯甲醇溶于3.82g己内酯后经三次冻融循环，加入55.6μl1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于室温(25℃)下反应8h。加入5mln,n-二甲基甲酰胺溶解聚合物后，加入50ml乙醚沉淀聚合物，过滤收集聚合物(即聚(5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮-co-己内酯)共聚物)，将收集的聚合物在35℃下真空干燥48h，产率为85.4％。数均分子量为11000，多分散系数为1.28。¹hnmr(cdcl3，d2o)：4.09-4.01(t，2h，ch2)，4.01-3.88(m，4h，ch2)，3.65-3.45(m，1h，ch)，3.00-2.95(s，6h，ch3)，2.42-2.23(m，2h，ch2)，1.41-1.34(m，2h，ch2)。

利用大肠杆菌(escherichiacoliatcc25922,e.coli)、金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureusatcc29213,s.aureus)为研究模型考察聚(5-二甲氨基-1,3-二噁烷-2-酮-co-己内酯)共聚物的最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration,mic)。结果表明单独利用上述共聚物时e.coli的mic为3000mg/l，s.aureus的mic为3000mg/l。

所述功能化聚碳酸酯和聚(酯-碳酸酯)共聚物的侧链上的叔氨基在生理条件下带有正电荷，而常见致病菌由于细胞壁带负电荷，通过静电相互作用聚合物可以与致病菌结合并导致致病菌死亡。并且由于聚合物良好的生物相容性和降解性，因此该聚合物可用于抗菌生物材料。