本发明涉及化学物质制备技术领域，尤其涉及一种贝利司他的制备方法。
背景技术：
贝利司他(belinostat)，是由spectrum生物医药公司开发的一种治疗t细胞淋巴瘤(ptcl)的新药，化学名：n-羟基-3-(3-苯基氨基磺酰基苯基)丙烯酰胺，于2014年7月获得fda批准上市，近年来，belinostat作为未来极具发展前景的抗癌药物靶标，不仅成为目前国际市场公认治疗t细胞淋巴瘤的重要药物，并且对于间皮瘤、b-cell淋巴瘤、软组织肉瘤、结肠直肠癌、肝癌等也有着单独或结合治疗作用，有着巨大的市场潜力，因此开发贝利司他的新工艺具有重要意义。
目前关于贝利司他的合成主要有以下几条路线。
合成路线一：世界专利wo2002030879报道了一条以苯甲醛为原料的路线，苯甲醛与发烟硫酸磺化反应得到3-甲酰基苯磺酸钠，而后在弱碱碳酸钾的作用下与三甲基膦酰基乙酸酯经homer-wadsworth-emmons生成烯烃，再与氯化亚砜加热回流酰化反应将磺酰基酰氯化，后在吡啶碱性条件下与苯胺通过磺酰化反应生成磺酰胺化合物，再依次发生水解、酸化、羟胺化反应生成目标化合物贝利司他。
该路线路线长，步骤多，总收率仅仅1.3％，同时大量使用了强腐蚀性的发烟硫酸，氯化亚砜等给生产操作和设备维护带来了巨大的挑战，因此该路线难以实现工业化生产。
合成路线二：文献syntheticcommunication，2009，40(17)：2520-2524报道的一条的合成路线，该路线以间硝基苯甲醛为起始原料，先发生烯烃化反应，再在氯化亚锡的作用下还原硝基到氨基，再依次经重氮化、磺化、酰胺化、羟胺化得到贝利司他。
相比较合成路线一，该路线不使用发烟硫酸和二氯亚砜等高腐蚀性的原料试剂。但是该路线使用了存在巨大爆炸性危险的重氮化反应，使用了非环境友好型的气体(二氧化硫)，因此该路线存在较大的生产安全隐患和污染来源而难以实现大规模工业化生产。
合成路线三是中国专利cn102786448报道的一条路线，该路线是以间羧基苯磺酸钠为起始原料，依次经甲醇盐酸酯化、三氯氧磷磺酰化、苯胺酰胺化、硼氢化钾还原酯，pcc氧化得到醛，再发生缩合烯烃化、水解、酰氯化和羟胺化得到贝利司他。
该路线反应条件温和，纯化大都使用重结晶，同样避免使用磺酰氯和发烟硫酸，但是该路线路线长，用了重金属盐污染大，总成本高。因此难以实现大规模工业生产。
综上所述，目前关于贝利司他的合成路线或因为使用了腐蚀性大，污染性大的试剂、或因为工艺路线中有危险性大，难以控制的重氮化反应，或因为路线长，收率低、成本高而难以实现大规模工业化生产。因此，发展绿色、环保、成本低、可操作性强的贝利司他的合成路线具有广阔的前景。
技术实现要素：
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种贝利司他的制备方法，其原料廉价易得，操作方便简单，路线新颖、绿色环保，收率高，制备得到的贝利司他纯度好。
本发明提出的一种贝利司他的制备方法，包括以下步骤：
s1、以间氯苯磺酸与苯胺为原料进行酰胺化反应得到3-氯-n-苯基苯磺酰胺；
s2、以3-氯-n-苯基苯磺酰胺与丙烯酸乙酯为原料进行heck反应得到3-烯丙酸乙酯-n-苯基苯磺酰胺；
s3、以3-烯丙酸乙酯-n-苯基苯磺酰胺与盐酸羟胺为原料发生羟胺化反应得到所述贝利司他；
其中，所述贝利司他、间氯苯磺酸、3-氯-n-苯基苯磺酰胺、3-烯丙酸乙酯-n-苯基苯磺酰胺的结构式分别如下1、2、3、4所示：
优选地，在s1中，间氯苯磺酸、苯胺的摩尔比为1-2：1。
优选地，间氯苯磺酸、苯胺的摩尔比为1.2：1。
优选地，在s1中，酰胺化反应的温度为80-110℃，时间为6-10h。
优选地，酰胺化反应的温度为100℃，时间为8h。
优选地，在s1中，酰胺化反应的催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二乙胺、4-n，n-二甲基吡啶中的一种或多种的混合物。
优选地，酰胺化反应的催化剂为三乙胺。
优选地，在s2中，3-氯-n-苯基苯磺酰胺、丙烯酸乙酯的摩尔比为1：1-2。
优选地，3-氯-n-苯基苯磺酰胺、丙烯酸乙酯的摩尔比为1：1.2。
优选地，在s2中，heck反应的温度为50-110℃，时间为6-12h。
优选地，heck反应的温度为100℃，时间为10h。
优选地，在s2中，heck反应的催化剂包括碱性催化剂；所述碱性催化剂包括碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、三乙胺中的一种或者多种的混合物。
优选地，所述碱性催化剂包括碳酸钾。
优选地，在s3中，羟胺化反应的温度为-10℃至50℃。
优选地，羟胺化反应的温度为0℃。
优选地，在s3中，羟胺化反应的催化剂为碱性催化剂；所述碱性催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化铯中的一种或者多种的混合物。
优选地，所述碱性催化剂为氢氧化钾。
优选地，在s3中，羟胺化反应的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或者多种的混合物。
优选地，羟胺化反应的溶剂包括乙醇。
本发明所述贝利司他的制备方法，其合成路线如下所示：
本发明所述贝利司他的制备方法中，以间氯苯磺酸与苯胺为起始原料，经酰胺化、heck反应、羟胺化反应三步即得所述贝利司他；与现有技术中的合成方法相比，路线短且新颖，操作方便简单，所用起始原料廉价易得，且稳定性更好，且同时避免了强腐蚀物质、具有巨大爆炸性危险的重氮化反应的使用，降低了安全隐患，减少了环境污染，绿色环保，收率能达到90％，且制备得到的贝利司他纯度好，能达到99.4％。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本发明提出的一种贝利司他的制备方法，包括以下步骤：
s1、3-氯-n-苯基苯磺酰胺的合成：氮气保护下，在装有分水器和机械搅拌的3000ml的圆底烧瓶中加入甲苯2000ml，苯胺183g(1.97mol，1.0eq)，三乙胺300g(2.96mol，1.5eq)，间氯苯磺酸456g(2.37mol，1.2eq)，控制反应体系的温度为100℃反应8小时，tlc监控原料转化完全，反应液经饱和碳酸钠洗涤、干燥、浓缩得黄色油状物3-氯-n-苯基苯磺酰胺492g，纯度97％，收率93％；
s2、3-烯丙酸乙酯-n-苯基苯磺酰胺的合成：氮气保护下，在装有机械搅拌的圆底烧瓶中依次加入3-氯-n-苯基苯磺酰胺400g(1.5mol，1.0eq)，丙烯酸乙酯178g(1.8mol，1.2eq)，碳酸钾247g(1.8mol，1.2eq)，醋酸钯3.4g(0.015mol，0.01eq)，1.4-二氧六环2000ml，升温至100℃保温反应10小时，tlc监控反应的原料转化完全，冷却至室温，将反应体系过滤，滤液浓缩干燥，加入2000ml的乙酸乙酯，然后用去离子水洗涤两次，每次洗涤去离子水的用量为1500ml，有机相再用质量分数为5％的稀盐酸洗涤两次，干燥、浓缩得到黄色油状物，加入1000ml的正己烷，0℃下打浆6小时，有白色固体析出，经过滤、干燥得白色固体3-烯丙酸乙酯-n-苯基苯磺酰胺408g，收率98％，纯度98.6％；
s3、贝利司他的合成：冰盐浴下，在装有机械搅拌的3000ml的圆底烧瓶中依次加入盐酸羟胺500g(7.2mol，1.0eq)，氢氧化钾484g(8.6mol，1.2eq)，乙醇2000ml，在0℃下搅拌1小时，过滤得到滤液；将上述滤液，3-烯丙酸乙酯-n-苯基苯磺酰胺400g(1.2mol，1.0eq)，氢氧化钾81g(1.45mol，1.2eq)，去离子水1200ml混合，于0℃下搅拌2小时，白色浑浊液变成无色澄清液，减压浓缩除去乙醇，用质量分数为5％的稀盐酸调节ph至6，析出固体，经过滤，干燥，再经乙酸乙酯重结晶得产品贝利司他348g，收率90％，纯度99.4％。
实施例2
本发明提出的一种贝利司他的制备方法，包括以下步骤：
s1、3-氯-n-苯基苯磺酰胺的合成：氮气保护下，在装有分水器和机械搅拌的3000ml的圆底烧瓶中加入甲苯2000ml，苯胺186.3g(2mol)，二乙胺216.5g(2.96mol)，间氯苯磺酸384.8g(2mol)，控制反应体系的温度为80℃反应10小时，tlc监控原料转化完全，反应液经饱和碳酸钠洗涤、干燥、浓缩得黄色油状物3-氯-n-苯基苯磺酰胺；
s2、3-烯丙酸乙酯-n-苯基苯磺酰胺的合成：氮气保护下，在装有机械搅拌的圆底烧瓶中依次加入3-氯-n-苯基苯磺酰胺267g(1mol)，丙烯酸乙酯100g(1mol)，三乙胺101.2g(1mol)，醋酸钯2.24g(0.01mol)，1.4-二氧六环1500ml，升温至110℃保温反应6小时，tlc监控反应的原料转化完全，冷却至室温，将反应体系过滤，滤液浓缩干燥，加入2000ml的乙酸乙酯，用去离子水洗涤两次，有机相再用质量分数为5％的稀盐酸洗涤两次，干燥、浓缩得到黄色油状物，加入1000ml的正己烷，0℃下打浆6小时，有白色固体析出，经过滤、干燥得白色固体3-烯丙酸乙酯-n-苯基苯磺酰胺；
s3、贝利司他的合成：冰盐浴下，在装有机械搅拌的3000ml的圆底烧瓶中依次加入盐酸羟胺500g(7.2mol)，氢氧化钠344.2g(8.6mol)，乙醇2000ml，在-10℃下搅拌1小时，过滤得到滤液；将上述滤液，3-烯丙酸乙酯-n-苯基苯磺酰胺400g(1.2mol)，氢氧化钠58g(1.45mol)，去离子水1200ml混合，于-10℃下搅拌2小时，白色浑浊液变成无色澄清液，减压浓缩除去乙醇，用质量分数为5％的稀盐酸调节ph至6，析出固体，经过滤，干燥，再经乙酸乙酯重结晶得产品贝利司他。
实施例3
本发明提出的一种贝利司他的制备方法，包括以下步骤：
s1、3-氯-n-苯基苯磺酰胺的合成：氮气保护下，在装有分水器和机械搅拌的3000ml的圆底烧瓶中加入甲苯2000ml，苯胺186.3g(2mol)，三乙胺151.8g(1.5mol)，碳酸钾138.2g(1mol)，间氯苯磺酸769.6g(4mol)，控制反应体系的温度为110℃反应6小时，tlc监控原料转化完全，反应液经饱和碳酸钠洗涤、干燥、浓缩得黄色油状物3-氯-n-苯基苯磺酰胺；
s2、3-烯丙酸乙酯-n-苯基苯磺酰胺的合成：氮气保护下，在装有机械搅拌的圆底烧瓶中依次加入3-氯-n-苯基苯磺酰胺267g(1mol)，丙烯酸乙酯200g(2mol)，碳酸钾69g(0.5mol)，氟化铯76g(0.5mol)，醋酸钯2.24g(0.01mol)，1.4-二氧六环2500ml，升温至50℃保温反应12小时，tlc监控反应的原料转化完全，冷却至室温，将反应体系过滤，滤液浓缩干燥，加入2000ml的乙酸乙酯，用去离子水洗涤两次，有机相再用质量分数为5％的稀盐酸洗涤两次，干燥、浓缩得到黄色油状物，加入1000ml的正己烷，0℃下打浆6小时，有白色固体析出，经过滤、干燥得白色固体3-烯丙酸乙酯-n-苯基苯磺酰胺；
s3、贝利司他的合成：冰盐浴下，在装有机械搅拌的3000ml的圆底烧瓶中依次加入盐酸羟胺500g(7.2mol)，氢氧化钾168.3g(3mol)，氢氧化锂119.8g(5mol)，乙醇2000ml，在-10℃下搅拌1小时，过滤得到滤液；将上述滤液，3-烯丙酸乙酯-n-苯基苯磺酰胺400g(1.2mol)，氢氧化钾56.1g(1mol)，氢氧化锂7.2g(0.3mol)，去离子水1200ml混合，于50℃下搅拌2小时使白色浑浊液变成无色澄清液，减压浓缩除去乙醇，用质量分数为5％的稀盐酸调节ph至6，析出固体，经过滤，干燥，再经乙酸乙酯重结晶得产品贝利司他。
实施例4
本发明提出的一种贝利司他的制备方法，包括以下步骤：
s1、以间氯苯磺酸与苯胺为原料进行酰胺化反应得到3-氯-n-苯基苯磺酰胺；
s2、以3-氯-n-苯基苯磺酰胺与丙烯酸乙酯为原料进行heck反应得到3-烯丙酸乙酯-n-苯基苯磺酰胺；
s3、以3-烯丙酸乙酯-n-苯基苯磺酰胺与盐酸羟胺为原料发生羟胺化反应得到所述贝利司他。
实施例5
本发明提出的一种贝利司他的制备方法，包括以下步骤：
s1、以间氯苯磺酸与苯胺为原料进行酰胺化反应得到3-氯-n-苯基苯磺酰胺；
s2、以3-氯-n-苯基苯磺酰胺与丙烯酸乙酯为原料进行heck反应得到3-烯丙酸乙酯-n-苯基苯磺酰胺；
s3、以3-烯丙酸乙酯-n-苯基苯磺酰胺与盐酸羟胺为原料发生羟胺化反应得到所述贝利司他；
其中，在s1中，间氯苯磺酸、苯胺的摩尔比为1：1；
在s1中，酰胺化反应的温度为110℃，时间为6h；
在s1中，酰胺化反应的催化剂为吡啶、二乙胺、4-n，n-二甲基吡啶的混合物；
在s2中，3-氯-n-苯基苯磺酰胺、丙烯酸乙酯的摩尔比为1：1；
在s2中，heck反应的温度为50℃，时间为12h；
在s2中，heck反应的催化剂包括碱性催化剂；所述碱性催化剂为碳酸铯；
在s3中，羟胺化反应的温度为-10℃；
在s3中，羟胺化反应的催化剂为碱性催化剂；所述碱性催化剂为氢氧化钠；
在s3中，羟胺化反应的溶剂为甲醇。
实施例6
本发明提出的一种贝利司他的制备方法，包括以下步骤：
s1、以间氯苯磺酸与苯胺为原料进行酰胺化反应得到3-氯-n-苯基苯磺酰胺；
s2、以3-氯-n-苯基苯磺酰胺与丙烯酸乙酯为原料进行heck反应得到3-烯丙酸乙酯-n-苯基苯磺酰胺；
s3、以3-烯丙酸乙酯-n-苯基苯磺酰胺与盐酸羟胺为原料发生羟胺化反应得到所述贝利司他；
其中，在s1中，间氯苯磺酸、苯胺的摩尔比为2：1；
在s1中，酰胺化反应的温度为80℃，时间为10h；
在s1中，酰胺化反应的催化剂为二异丙基乙胺；
在s2中，3-氯-n-苯基苯磺酰胺、丙烯酸乙酯的摩尔比为1：2；
在s2中，heck反应的温度为110℃，时间为6h；
在s2中，heck反应的催化剂包括碱性催化剂；所述碱性催化剂为氟化铯、三乙胺的混合物；
在s3中，羟胺化反应的温度为50℃；
在s3中，羟胺化反应的催化剂为碱性催化剂；所述碱性催化剂为氢氧化锂、氢氧化铯的混合物；
在s3中，羟胺化反应的溶剂为异丙醇、叔丁醇的混合物。
实施例7
本发明提出的一种贝利司他的制备方法，包括以下步骤：
s1、以间氯苯磺酸与苯胺为原料进行酰胺化反应得到3-氯-n-苯基苯磺酰胺；
s2、以3-氯-n-苯基苯磺酰胺与丙烯酸乙酯为原料进行heck反应得到3-烯丙酸乙酯-n-苯基苯磺酰胺；
s3、以3-烯丙酸乙酯-n-苯基苯磺酰胺与盐酸羟胺为原料发生羟胺化反应得到所述贝利司他；
其中，在s1中，间氯苯磺酸、苯胺的摩尔比为1.2：1；
在s1中，酰胺化反应的温度为100℃，时间为8h；
在s1中，酰胺化反应的催化剂为三乙胺；
在s2中，3-氯-n-苯基苯磺酰胺、丙烯酸乙酯的摩尔比为1：1.2；
在s2中，heck反应的温度为100℃，时间为10h；
在s2中，heck反应的催化剂包括碱性催化剂；所述碱性催化剂为碳酸钾；
在s3中，羟胺化反应的温度为0℃；
在s3中，羟胺化反应的催化剂为碱性催化剂；所述碱性催化剂为氢氧化钾；
在s3中，羟胺化反应的溶剂为乙醇。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。